葉 婷，杜俊龍，陳 丹，喬 逸，王婧雯，劉 鑫（.漢中市第二人民醫(yī)院藥劑科，陜西 漢中 7000；.空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 700；.四川綿陽四〇四醫(yī)院藥劑科，四川 綿陽 6000；.寶雞市人民醫(yī)院，陜西 寶雞 7000）

美羅培南是第二代碳青霉烯類抗菌藥物，能夠穿透大多數(shù)革蘭陽性菌與革蘭陰性菌的細胞壁，與細菌的青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合，抑制肽聚糖的合成，達到殺菌效應。對各種革蘭陽性球菌、革蘭陰性桿菌和多數(shù)厭氧菌具有強大抗菌活性，對多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，被廣泛用于呼吸系統(tǒng)、腹腔、尿路和腦部等感染的治療。隨著其在臨床廣泛應用，不良反應（adverse drug reaction，ADR）報道也日趨增多[1-65]。本文對文獻中報道的美羅培南引起的70例藥品不良反應個例進行系統(tǒng)分析，旨為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以“美羅培南”、“不良反應”、“meropenem”、“adverse reaction”、“drug side effects”、“adverse drug reactions”、“adverse drug events”等為關(guān)鍵詞，檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、Embase、PubMed數(shù)據(jù)庫，時間為自建庫至2022年5月。收集美羅培南致ADR的個案報道，剔除同一文獻的重復報道、綜述性文獻、患者信息不清或不完整的病例報道。檢索并剔除不符合標準的文獻后，共納入65篇文獻，涉及70例患者。

1.2 統(tǒng)計方法

采用回顧性研究方法，提取文中相關(guān)信息，對患者的年齡、性別、原患疾病、過敏史、美羅培南用法用量、ADR發(fā)生時間、累及系統(tǒng)/器官、臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸等信息進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 患者性別與年齡

70例患者中，男性37例，女性33例，男女比例1.12∶1；69例記錄了年齡信息，其中年齡最小者為出生19 d的嬰兒，最大為100歲，1例患者年齡不詳?；颊咝詣e與年齡分布見表1。

表1 患者性別與年齡分布Tab 1 Gender and age distribution of patients

2.2 原患疾病

70例患者的原患疾病共83例次，主要為呼吸系統(tǒng)疾病（37例次，44.58%），其中以肺部感染為主；其次為消化系統(tǒng)疾?。?6例次，19.28%）。除此之外，原患疾病還涉及了泌尿生殖系統(tǒng)、血液循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚及其附件等。詳見表2。

表2 患者原患疾病分布Tab 2 Distribution of primary diseases of patients

2.3 過敏史

70例患者中有10例（14.29%）有過敏史，過敏藥物主要包括青霉素類9例次，頭孢類5例次，喹諾酮類2例次，激素類、氨曲南各1例次。

2.4 聯(lián)合用藥

70例患者中有44例（62.86%）存在聯(lián)合用藥，聯(lián)合呼吸系統(tǒng)用藥21例次、抗菌藥物21例次，詳見表3。

表3 患者聯(lián)合用藥分布情況Tab 3 Distribution of combination medication of patients

2.5 藥品用法用量

70例患者美羅培南的日劑量范圍為0.03 ～ 6.00 g，30例（42.68%）患者日劑量為3 g，其次為1 ～ 2 g（18例，25.71%）。給藥劑量分布見表4。

表4 美羅培南給藥日劑量分布Tab 4 Distribution of daily dosage of meropenem

按照美羅培南藥品說明書規(guī)定，該藥靜脈注射時，應使用無菌注射用水配置，濃度約50 mg·mL-1，注射時間大于5 min。靜脈滴注時可使用0.9%氯化鈉注射液、5%或10%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液溶解，滴注時間大于15 ～ 30 min。本研究所收集的報道中給出溶媒量的共18例，17例患者采用0.9%氯化鈉注射液為溶媒，1例患者采用5%葡萄糖注射液為溶媒。70例患者給藥途徑為靜脈滴注。

2.6 ADR發(fā)生時間

70例患者使用美羅培南后，ADR發(fā)生時間最快的為給藥后10 s，表現(xiàn)為過敏反應；ADR發(fā)生時間最晚的為給藥后第25天，表現(xiàn)為中性粒細胞減少。發(fā)生ADR最多的時間段是給藥后2 ～ 10 d（47例，67.15%）。詳見表5。

表5 ADR發(fā)生時間分布Tab 5 Occurrence time distribution of ADR

2.7 累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

美羅培南所致ADR累及系統(tǒng)/器官主要包括皮膚及其附件（38.03%）、全身性損害（18.41%）、消化系統(tǒng)（13.50%）等，70例患者共發(fā)生163例次ADR。詳見表6。

表6 美羅培南所致ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)Tab 6 Systems/organs involed in ADR induced by meropenem and main clinical manifestations

2.8 轉(zhuǎn)歸情況

68例（97.14%）患者經(jīng)對癥處理后均在11 min ～ 4個月內(nèi)痊愈或好轉(zhuǎn)。2例死亡患者的年齡> 75歲，發(fā)生的ADR為中毒性表皮壞死松解癥、全身剝脫性皮炎。

3 討論

3.1 患者基本情況

70例患者中，男女性別比例接近，年齡跨度較大，以65歲以上患者為主。衰老過程伴隨的腎功能降低可能是影響美羅培南清除的主要原因，因此老年患者在使用美羅培南時，應根據(jù)腎功能或血藥濃度監(jiān)測結(jié)果調(diào)整給藥劑量或間隔。肝功能損傷對美羅培南的代謝、排泄等無影響[66]，但有時會出現(xiàn)肝功能指標升高，吳珊珊等[67]認為，美羅培南致肝功能異常的原因可能與免疫反應有關(guān)。因此，有肝臟疾病的患者應監(jiān)測肝功能。

3.2 ADR發(fā)生時間

美羅培南所致ADR發(fā)生在給藥后30 min內(nèi)占比5.71%，主要為嚴重心衰樣反應和過敏反應；發(fā)生在給藥后10 d內(nèi)占比為78.57%，主要為肝功能損害和血小板減少。由此可見，在使用美羅培南的全過程當中，都有可能發(fā)生ADR，故應在患者的整個治療周期內(nèi)進行密切監(jiān)測，尤其是血常規(guī)、肝功能以及聯(lián)合用藥的監(jiān)測，以便及時停藥或采取相應的治療措施。

3.3 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

美羅培南所致ADR中，全身性和局部損害比例相當，臨床上可累及多個系統(tǒng)/器官，其中累及皮膚及其附件最多，主要表現(xiàn)為瘙癢和皮疹。全身性損害主要為過敏性休克，以瘙癢、全身紅斑、低血壓、意識喪失和心肺驟停等臨床表現(xiàn)為主，在臨床上應注意觀察、快速識別，如出現(xiàn)相應癥狀，立即停藥，按照過敏性休克的處理原則進行治療。肝損害同樣是美羅培南引起的主要ADR之一，主要以肝細胞損傷型為主，建議對于具有危險因素的患者（肝炎、肝總管結(jié)石、休克、高齡等）在使用美羅培南治療后2 ～ 3 d復查肝功能[67]。

3.4 轉(zhuǎn)歸

本研究收集的個案報道中有2例患者死亡，其余患者在停藥、積極對癥處理后好轉(zhuǎn)或痊愈。2例死亡的患者年齡偏大，基礎疾病較重。其中1例既往有青霉素皮試陽性史，美羅培南皮試陰性。盡管目前有多項研究報道青霉素或頭孢菌素類與碳青霉烯間的交叉過敏反應，但報道的發(fā)生率各異，樣本量較低，真實的發(fā)生情況需要進一步探討[68]。相關(guān)前瞻性研究顯示，其交叉過敏反應發(fā)生率為0.9% ～ 1.0%，不同β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物α環(huán)的多樣性造成了在體循環(huán)中與蛋白結(jié)合形成半抗原時會產(chǎn)生不同的抗原決定簇，碳青霉烯類藥物將四氫噻唑環(huán)中的硫替換成碳，單環(huán)類藥物并無α環(huán)[69]。相關(guān)指導原則[70]指出，碳青霉烯類抗菌藥物無循證醫(yī)學證據(jù)支持皮試預測作用，給藥前無需常規(guī)進行皮試。與文獻報道結(jié)果一致，文獻中的患者即使美羅培南皮試陰性，依然發(fā)生剝脫性皮炎。

3.5 臨床藥師在ADR防范中的作用

筆者通過對美羅培南所致ADR進行分析，概括了其發(fā)生的一般規(guī)律和特點，臨床藥師在實際工作中可以采取必要的措施，以提高美羅培南使用的合理性與安全性。建議臨床明確用藥指征，了解患者既往史、過敏史，并根據(jù)患者的個人情況，結(jié)合抗菌藥物PK/PD原理，制定個體化的用藥方案；對于特殊人群、合并用藥者、重癥患者等加強用藥監(jiān)護，防止ADR的發(fā)生[71]。臨床藥師應加強藥學監(jiān)護，發(fā)揮藥學專長，積極參與臨床治療過程，以減少ADR的發(fā)生，確?；颊哂盟幇踩?/p>