趙迎汐，佟杰，李達翃，王立輝*（.沈陽藥科大學生命科學與制藥學院，沈陽 0000；.沈陽市紅十字會醫(yī)院，沈陽 0000）

硫化氫（H2S）作為內(nèi)源性氣體遞質(zhì)家族成員，是重要的信號分子。體內(nèi)H2S 水平的變化已被證實能介導包括動脈粥樣硬化、帕金森綜合征（PD）、阿爾茨海默病（AD）、癌癥在內(nèi)的多種疾病。其調(diào)控機制復雜，影響因素多樣。近年來，H2S 的供體化合物已成為多種疾病治療靶點的備選藥物。此外，在腫瘤中H2S 低促高抑的“鐘形調(diào)控”使抑制H2S 生物合成和補充外源性H2S 成為癌癥治療的兩種不同方式。然而，已經(jīng)問世的胱硫醚γ-裂解酶（CSE）抑制劑活性低、選擇性差，使得H2S 供體藥物異軍突起。目前文獻報道的不同方法檢測內(nèi)源性H2S 的釋放量及濃度有較大差異，各有利弊，尚無統(tǒng)一標準。本文概述了H2S 在疾病中的調(diào)控機制，歸納檢測H2S 釋放方法的優(yōu)勢及局限性，同時總結(jié)能夠模擬內(nèi)源性H2S 釋放并進入臨床研究的化合物，以期為H2S供體藥物的臨床前研究提供參考。

1 H2S 在疾病中的調(diào)控作用

H2S 是繼一氧化碳（CO）與一氧化氮（NO）之后的第三種氣體信號遞質(zhì)[1]，自1996年Ade和Kimura 對內(nèi)源性H2S 進行研究以來[2]，越來越多的研究闡明了內(nèi)源性H2S 的調(diào)控作用以及治療前景。內(nèi)源性H2S 的釋放主要歸因于體內(nèi)的CSE、胱硫醚-β-合成酶（CBS）與3-巰基丙酮酸硫轉(zhuǎn)移酶（3-MST）的作用[3]。據(jù)報道，CBS主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)與肝臟中[4]，CSE 則更多地出現(xiàn)在心血管系統(tǒng)中[5]，而3-MST 位于肝、腎、心、肺、胸腺、睪丸和腦中[6]，因此H2S 在人體不同組織中廣泛表達，主要存在于血液、血漿、腸道和大腦中。H2S 在哺乳動物血液中的濃度為30～100 mmol·L－1，在大腦中為50～160 mmol·L－1[7]。H2S 作為經(jīng)典氣體遞質(zhì)之一，參與調(diào)節(jié)包括腸道疾病[8]、心血管疾病[9]、神經(jīng)退行性疾病[10]、炎癥[11]、腫瘤[12]等在內(nèi)的多種病理過程，如表1所示。H2S 在體內(nèi)的持續(xù)、可控釋放的研究對臨床具有重要的價值。

表1 H2S 在生理病理中的調(diào)控作用Tab 1 Regulatory role of H2S in physiological pathology

1.1 H2S 與神經(jīng)退行性疾病

H2S 作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中調(diào)節(jié)功能的關(guān)鍵因子，通過提高環(huán)磷酸腺苷（cAMP）生成，增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元中N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA 受體）對谷氨酸（Thr）的敏感性[13]，誘導海馬體的長時程增強[14]，從而實現(xiàn)學習以及記憶突觸的可塑性過程。內(nèi)源性H2S 在PD、AD 等中樞神經(jīng)退行性疾病中的生成通常被嚴重抑制。Xie 等[15]在6-羥基多巴胺誘導的PD 大鼠模型中發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性H2S 的產(chǎn)生隨PD 的發(fā)展減少，給予硫氫化鈉（NaHS）可以減少該模型大鼠的行為癥狀和多巴胺能神經(jīng)元的變性，在AD 患者中也觀察到了類似的現(xiàn)象。受其啟發(fā)，Giuliani 等[16]在腦內(nèi)注射β-淀粉樣蛋白1-40（Aβ）或鏈脲佐菌素誘導的AD 大鼠與含有人類轉(zhuǎn)基因PS1M146V、tauP301L的AD 小鼠模型中使用硫化鈉（Na2S）進行短期或長期治療后，均發(fā)現(xiàn)AD 模型鼠的學習能力增強，記憶障礙降低，這也表明促進H2S釋放能夠減緩AD 的進展。

1.2 H2S 與炎癥

在炎癥的調(diào)節(jié)中，H2S 的促炎和抗炎活性都有相關(guān)報道[17-19]。首先以急性肺損傷（ALI）為例，有研究表明，靜脈注射NaHS 可顯著降低血漿以及肺組織中的促炎性細胞因子（IL-6、IL-8），同時增加抗炎趨化因子（IL-10），由此減輕ALI 程度（如圖1A 所示）[17]。而在呼吸道炎癥中，Esechie 團隊[18]在感染呼吸道合胞病毒的小鼠鼻內(nèi)注射H2S 供體藥物GYY4137（見圖2），其持續(xù)釋放的H2S 通過促進NF-κB 以及激活I(lǐng)RF-3 的方式，抑制病毒復制，減少促炎介質(zhì)，發(fā)揮抗炎作用。還有研究表明，H2S 可通過減少黏附分子抑制白細胞浸潤，抑制粒細胞髓過氧化物酶活性以及誘導巨噬細胞對促炎刺激（如細菌內(nèi)毒素的低反應性）影響炎癥細胞的一系列功能[19]。以上結(jié)果均表明H2S 供體可成為有效的抗炎劑。H2S 還表現(xiàn)出一定的促炎作用。如高濃度的H2S[20]可以通過擴血管、促進水腫以及觸發(fā)痛覺的方式在內(nèi)毒素休克動物模型中產(chǎn)生促炎作用。此外，在類似的幾種炎癥動物模型中，血漿中H2S濃度、組織中H2S 合成能力以及CSE 表達均增強，表明內(nèi)源性H2S 可能具有促炎作用[21]。這些矛盾的結(jié)論意味著除了已被證實的機制外，還存在一些未知的機制。觀察到的結(jié)果可能來自多種機制平衡的結(jié)果，且H2S 的作用受濃度、反應時間以及疾病類型的影響。因此，H2S 是在炎癥中調(diào)控的確切機制還需要進一步研究。

圖2 H2S 供體藥物結(jié)構(gòu)式Fig 2 Structural formula of H2S donor drugs

1.3 H2S 與心血管疾病

H2S 在控制心血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)方面具有生物學意義。H2S 主要通過激活血管KV7 電壓門控鉀通道，抗纖維化和抗凋亡作用，減少氧化應激和炎癥反應，調(diào)控microRNA 表達以及促進血管生成，從而實現(xiàn)對心臟的保護作用[9]。一方面，H2S 通過VEGFR2-mTOR 途徑[22]，誘導人微血管內(nèi)皮細胞HMEC-1 與人臍靜脈內(nèi)皮細胞HUVECs 中調(diào)節(jié)血管生成的關(guān)鍵因子miR-640 的表達降低，進而導致缺氧誘導因子（HIF1α）表達增加，最終促進血管生成；另一方面，H2S 通過抑制腎上腺素（ADR）、二磷酸腺苷（ADP）、花生四烯酸（ARA）、血栓素模擬物（U46619）以及凝血酶誘導的血小板聚集或黏附從而引起血管平滑肌的松弛效應（如圖1B 所示）[23]。CSE 是心血管系統(tǒng)中產(chǎn)生H2S 進而舒張平滑肌最主要的胞質(zhì)酶[24]，其mRNA 在血管平滑肌中高表達[25]。經(jīng)證實，小鼠敲除CSE基因后，其血清、心臟以及主動脈中的H2S 水平均顯著降低，且表現(xiàn)出內(nèi)皮功能受損，進一步發(fā)展為高血壓和動脈粥樣硬化[26]。H2S 具有松弛大鼠胸主動脈、門靜脈和腸系膜動脈的能力，其擴張血管作用可能與高血壓治療的潛力密切相關(guān)[27]。因此，H2S 經(jīng)常被描述為“有效的血管舒張劑”[28]，為治療動脈粥樣硬化、心肌缺血等心血管疾病藥物的研發(fā)提供了新的選擇。

圖1 H2S 在疾病中的調(diào)控作用Fig 1 Regulation of H2S in diseases

1.4 H2S 與腫瘤

H2S 在腫瘤領(lǐng)域中扮演著復雜且重要的角色，其在腫瘤治療中呈現(xiàn)鐘形模式。低水平的H2S 通過誘導血管生成、加速細胞周期和抑制細胞凋亡，從而促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展。以在結(jié)直腸癌（colorectalcancer，CRC）中的調(diào)控為例，目前研究主要集中于合成H2S 的三種關(guān)鍵酶對結(jié)直腸癌的影響。Szabo 團隊研究顯示，CRC 腫瘤組織中CBS 選擇性表達升高，CSE 和3-MST 的表達水平保持不變[29]。用shRNA 敲除CBS基因后，PI3K 激活以及結(jié)腸癌細胞HCT116 中的氧化磷酸化、糖酵解被抑制從而顯著降低結(jié)腸癌細胞HCT116 的增殖侵襲能力。也有研究顯示，過表達CSE、3-MST 也能促進結(jié)腸癌細胞的增殖、侵襲以及遷移[30]。上述研究顯示通過靶向抑制H2S合成酶進而抑制H2S 的內(nèi)源性合成對抗腫瘤有著巨大潛力。

從供體中釋放的高濃度外源性H2S 可通過誘導多種通路磷酸化選擇性地抑制腫瘤的進展[31]，例如在三陰性乳腺癌（TNBC）中，一方面，H2S供體及其衍生物通過抑制NF-κB、PI3K/AKT/mTOR 和Ras/Raf/MEK/ERK 信號通路相關(guān)蛋白的磷酸化表達以及上調(diào)caspase-3/9、PARP 等凋亡標志物水平，有效抑制三陰性乳腺癌細胞的侵襲轉(zhuǎn)移[32]；另一方面，H2S 供體及其衍生物通過抑制β-catenin 通路的異常激活，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶MMP2/9 的表達，從而產(chǎn)生較強的抗腫瘤作用（如圖1C 所示）。Chattopadhyay 團隊[33]在體內(nèi)外實驗均驗證了阿司匹林H2S 供體衍生物HSASA 可通過抑制NF-κB 通路以及硫氧還蛋白還原酶-1（TrxR）活性，上調(diào)活性氧（ROS）水平進而有效抑制TNBC 的進展，且無明顯不良影響。在胰腺癌中也是如此，Citi 團隊[34]報道高濃度的H2S 供體Erucin（30～100 μmol·L－1）可在胞內(nèi)釋放H2S，通過降低ERK1/2 的磷酸化，上調(diào)caspase-3 和caspase-7 的表達進而誘導細胞凋亡。目前市場上有200 余種FDA 批準的含硫小分子藥物，廣泛用于治療各種疾病。Devimistat（見圖2）是H2S 供體lipoate 的類似物，已被歐洲藥品管理局（EMA）批準為孤兒藥物，通過激活AMPK 信號通路[35]、觸發(fā)ROS 相關(guān)的細胞凋亡、增加自噬、抑制脂質(zhì)代謝進而治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌。此外Venetoclax、Trabadectin、博來霉素等也已應用于腫瘤治療[36]。

正是受這種鐘形模式調(diào)控的啟發(fā)，內(nèi)源性H2S 合成酶抑制劑（CBS、CBE 和3-MST 抑制劑）以及H2S 供體為腫瘤治療開辟了兩種截然不同的抗腫瘤策略。但內(nèi)源性H2S 合成酶抑制劑選擇性較差，活性低，而開發(fā)H2S 供體在體內(nèi)選擇性釋放一定濃度的H2S 更容易實現(xiàn)，在腫瘤治療領(lǐng)域具有更加廣闊的前景。H2S 供體可以作為候選藥物與市場上銷售的抗腫瘤藥物相結(jié)合，以達到提高療效，增加選擇性并降低不良反應的功效。但目前缺少對H2S 供體藥物的給藥劑量、與化療藥物的聯(lián)合治療方案以及療程長短方面的研究。

2 H2S 的檢測方法

目前篩選H2S 供體藥物主要通過檢測其在體內(nèi)釋放H2S 的能力。但文獻報道的不同方法檢測內(nèi)源性H2S 的釋放量及濃度有較大差異。迅速、實時及準確監(jiān)測體內(nèi)及外源性供體釋放的H2S 水平仍是富有挑戰(zhàn)性的課題。目前，檢測H2S 的常規(guī)方法包括亞甲藍法、H2S 離子選擇性電極法、色譜法[高效液相色譜法（HPLC）和氣相色譜法（GC）]和H2S 熒光探針法[37]，其優(yōu)勢以及局限性見圖3。

圖3 H2S 檢測方法的優(yōu)勢及局限性Fig 3 Advantages and limitations of H2S determination method

2.1 亞甲藍法

亞甲藍法是最為簡便的檢測H2S 釋放的方法，其原理是H2S 在pH＜7 及三氯化鐵（FeCl3）共同存在的條件下與N，N-二甲基對苯二胺溶液反應生成亞甲基藍，通過檢測亞甲基藍在670 nm附近的吸光度對H2S 進行定量[38]。但由于亞甲藍法的檢測靈敏度低（僅限μmol·L－1范圍），并且生理性H2S 是在酸性條件下釋放的，儲存不穩(wěn)定，因此H2S 的濃度可能會被錯誤估計。

2.2 敏感硫電極法

敏感硫電極法具有測量范圍廣，穩(wěn)定性與重復性良好等特點。近年來已應用于大鼠心臟、腦、腎臟、肝臟、骨骼肌等組織中H2S 的測定[39]，通常用來測定大鼠及人血漿中內(nèi)源性H2S 的濃度。其原理是將以化學形式存在的H2S 與抗氧化液反應生成硫離子（S2－），取抗氧化液與血漿（1∶1）組成的混合溶液，將敏感的銀/硫電極（pAg/S-1）與參比電極共同浸入樣品中，用無機固體電解質(zhì)（ISE）分析儀檢測微量S2－，然后根據(jù)S2－溶液標準曲線計算測試樣品中的H2S 水平。但其檢測H2S 含量精確度不夠高。

2.3 氣相色譜-硫化學發(fā)光聯(lián)用氣相法

氣相色譜-硫化學發(fā)光聯(lián)用法檢測是利用氣相色譜結(jié)合硫化學發(fā)光檢測法分析生物樣品中的H2S 水平。該方法測定生物樣品中的H2S 含量依賴于密封樣品室中液體樣品和氣相之間的H2S 平衡。樣品中的H2S 經(jīng)氣相色譜與其他硫化合物分離后在檢測器中燃燒，產(chǎn)生一氧化硫（SO），再與反應池中臭氧（O3）反應后生成能發(fā)光的二氧化硫（SO2），使用光電倍增管測量光強，其信號與SO2的濃度成線性[40]。該方法具有檢測限低、靈敏度高（在nmol·L－1范圍內(nèi)）等優(yōu)勢，但要確保設(shè)備的氣密性，且需要較長的平衡時間。因此在內(nèi)源性H2S 的含量測定中并沒有得到廣泛應用。

2.4 溴甲烷高效液相色譜分析法

溴甲烷是巰基特異性熒光標記試劑，一分子H2S 同兩分子的溴甲烷發(fā)生反應生成特異性的標記產(chǎn)物硫化乙硼烷，能與谷胱甘肽（GSH）、半胱氨酸（Cys）等其他具有疏基結(jié)構(gòu)的物質(zhì)進行分離，可以采用熒光和質(zhì)譜聯(lián)用的方法進行分析定量，該方法靈敏度、選擇性更高[41]。但由于需要破碎細胞或組織，所以檢測結(jié)果并不一定能真實反映實際H2S 水平。

2.5 熒光探針法

近幾年相繼報道了百余種靈敏的、可實時監(jiān)測的、結(jié)構(gòu)新穎的熒光探針用于H2S 檢測。良好的H2S 熒光探針要求其在高濃度的硫醇或還原劑的存在下僅與H2S 反應，在生理H2S 濃度范圍內(nèi)呈現(xiàn)線性響應，有良好的通透性和細胞內(nèi)穩(wěn)定性，便于儲存或可商業(yè)化等。這些優(yōu)勢使熒光探針法成為檢測H2S 含量方法的“后起之秀”。目前已研發(fā)的H2S 熒光探針分為三類：① 通過親核反應與H2S 反應的探針；② 被H2S 選擇性還原的探針；③ 使用配位金屬捕獲H2S 的探針[42]。例如SPF1～5，WSP1～5，DSP，MBB，CAY，P3 等，其中WSP1、WSP5、CAY 和P3 是近年來已經(jīng)實現(xiàn)商業(yè)化的探針，均屬于基于親核進攻機制的探針。有團隊對它們進行系統(tǒng)的評估，發(fā)現(xiàn)CAY 僅在高濃度H2S 下產(chǎn)生熒光信號，P3和WSP1 顯示出0～50 μmol·L－1的窄線性范圍，相比而言WSP5 的線性范圍較寬（0～100 μmol·L－1）。且當存在少量表面活性劑CTAB 時，可增強WSP5 探針溶解度，熒光強度達到峰值的時間從30 min 降為5 min。WSP5 對H2S 具有更寬的靈敏度線性范圍，受硫醇和其他活性硫物質(zhì)的干擾最小，在不同pH 環(huán)境中最穩(wěn)定并且能夠在活細胞中對H2S 進行熒光成像。目前WSP5 在國內(nèi)外已廣泛用于測試內(nèi)源性或外源性H2S 的釋放。

3 H2S 供體藥物研究進展

隨著對H2S 調(diào)控作用的深入了解，釋放H2S的供體化合物已成為將H2S 用于疾病的治療的備選藥物。增加H2S 生物利用度的策略是可行的治療方法，但是目前文獻中描述的符合該要求的H2S 供體非常少。研究普遍選擇用硫化物鹽（NaHS、Na2S）充當實驗中內(nèi)源性釋放H2S 的工具，盡管這些鹽價格便宜、容易獲得且使用方便，但NaSH 和Na2S 是簡單的鹽，H2S 生成依賴于pH 的解離，且產(chǎn)生的H2S 是瞬時短暫的，無法進行持續(xù)性研究。其次由于硫化物鹽缺乏靶向能力，只能用于全身給藥，且由于這些硫酸鹽產(chǎn)生的H2S 在幾秒鐘內(nèi)就會消散，因此H2S 生物學研究經(jīng)常需要使用高劑量（＞100 μmol·L－1）才能在細胞或組織中引發(fā)生物反應，這會導致血液和組織中H2S 濃度飆升，遠超生理水平，然后迅速下降。由于硫化物無機鹽H2S 釋放的即時性和易氧化性，其使用受到嚴重限制。這些局限性促使研究工作者不斷尋找可控、緩釋、靶向釋放的H2S 供體。目前具有一定研究基礎(chǔ)的模擬內(nèi)源性H2S 釋放的化合物主要包括H2S 供體中的先驅(qū)化合物GYY4137，表現(xiàn)出抗炎作用的萘普生H2S供體衍生物ATB-346，可用作結(jié)腸鏡檢查中鎮(zhèn)靜劑的馬來酸曲美布汀鹽H2S 供體衍生物GIC-1001以及有心臟保護作用的SG1002（見圖2）。

3.1 GYY4137

二硫代磷酸酯GYY4137 是第一個水溶性緩釋型H2S 供體[43]，是緩釋H2S 供體中的先驅(qū)化合物。其H2S 的生成速度更容易模擬從CSE、CBS和3-MST 等酶中內(nèi)源性合成的H2S，更加準確地模擬內(nèi)源生成的H2S，而不是將H2S 作為單一的濃縮劑輸送。且GYY4137 的高水溶解性使其用于細胞、組織和動物實驗更加方便。但由于其與水接觸時就會開始產(chǎn)生H2S，且產(chǎn)生效率較低，因此應避免凍融和重復使用儲存液，并且應在高濃度或高劑量下使用[44]。

從目前研究情況來看，GYY4137 在高血壓、動脈粥樣硬化[45]、腦缺血再灌注（I/R）損傷[46]、肺損傷及多種癌癥的細胞和動物疾病模型中顯示出良好的治療效果。GYY4137在不同濃度（100～1000 μmol·L－1）可誘導結(jié)直腸癌（HCT-116）、肝細胞癌（HepG2）、乳腺癌（MCF-7）、骨肉瘤（U2OS）、急性早幼粒細胞白血?。℉L-60）的人癌細胞系發(fā)生顯著的G2/M 期細胞周期阻滯以及依賴于PARP/Caspase-9 的凋亡細胞死亡，在體內(nèi)外均顯示出顯著的抗腫瘤活性。

3.2 SG1002

SG1002 是一種可以緩慢產(chǎn)生H2S 而不產(chǎn)生副產(chǎn)物的H2S 供體藥物。SG1002 在心臟病、心力衰竭、動脈粥樣硬化等小鼠模型中顯示出對心臟、血管的保護作用[47]。SG1002 在健康志愿者以及心力衰竭患者身上已完成了為期21 d 的Ⅰ期臨床試驗，該結(jié)果揭示了SG1002 的心臟保護作用，包括減少心肌纖維化、增加心肌血管供應以及NO 生物利用度等[48]。目前Ⅱ期臨床試驗正在計劃中。

3.3 ATB-346

ATB-346是一種基于萘普生的H2S 供體非甾體抗炎藥（H2S-NSAID）[49]。ATB-346 避免了NSAID由于對環(huán)氧合酶（COX）-1 或COX-2 的單一抑制，在不同組織器官中表達失衡而產(chǎn)生的不良反應。其在被酶分解時通過釋放H2S 達到對胃和心臟等器官的保護作用，在炎癥途徑的多個潛在方面發(fā)揮作用。一項244 名健康志愿者參與的Ⅱ期臨床試驗中提供了明確證據(jù)，ATB-346（250 mg·d－1）對COX-2 的抑制作用與萘普生（550 mg·d－1）的抑制程度相同[50]。與萘普生相比，ATB-346 顯示出了更高的鎮(zhèn)痛與抗炎作用，而且不影響受試者血細胞比容參數(shù)，無嚴重的不良反應[51]。還有研究顯示ATB-346 具有誘導人黑色素瘤細胞凋亡和預防結(jié)直腸癌的功效。ATB-346 對骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)疼痛的Ⅱ期臨床研究已于2016年完成。

3.4 GIC-1001

GIC-1001[49]是一種新的曲美布汀H2S 供體衍生物。馬來酸曲美布汀是FDA 批準的一種用于治療接受非鎮(zhèn)靜結(jié)腸鏡檢查患者的解痙劑。在一項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的Ⅱa 期臨床試驗中顯示出明顯優(yōu)于母體化合物的鎮(zhèn)痛效果，能有效減輕內(nèi)臟疼痛與腔擴張引起的不適，且引起的傷害性刺激反應與母體化合物相比顯著減少[52]。因此GIC-1001 有望成為一種新型的全套結(jié)腸鏡檢查期間靜脈鎮(zhèn)靜的替代藥物。

4 總結(jié)與展望

H2S 作為內(nèi)源性遞質(zhì)家族成員，參與心血管疾病、胃腸道疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)退行性疾病以及多種腫瘤的調(diào)控。H2S 在體內(nèi)的調(diào)節(jié)較為復雜，在多個病理過程中具有雙向調(diào)控作用，這可能受其濃度、反應時間、疾病類型以及多種信號轉(zhuǎn)導機制的影響。H2S 在多種疾病的調(diào)控中均顯示出巨大潛力，特別是在腫瘤中與致癌通路NF-κB、PI3K/AKT/mTOR 和Ras/Raf/MEK/ERK的激活息息相關(guān)，且H2S 供體藥物在動物模型內(nèi)無明顯不良反應發(fā)生。隨著分子靶向藥物和免疫治療的深入應用，其與化療的聯(lián)合方案在臨床上展現(xiàn)出巨大的治療潛力，但各類藥物的耐藥現(xiàn)象頻發(fā)且逆轉(zhuǎn)手段有限，因此將H2S 供體藥物作為現(xiàn)有的治療策略的輔助藥物以提高藥物敏感性，降低不良反應，為克服腫瘤耐藥提供一個新思路。

近年來發(fā)展起來的H2S 熒光探針檢測法，表現(xiàn)出更高的靈敏度、選擇性、光穩(wěn)定性以及更低的細胞毒性，便于儲存，可商業(yè)化。基于此，越來越多的研究人員將視線轉(zhuǎn)向?qū)2S 供體藥物的篩選及開發(fā)并取得了階段性的成果。目前ATB-346、GIC-1001、SG1002 已進入臨床試驗，治療效果顯著且不良反應小。能夠模擬內(nèi)源性H2S 在體內(nèi)持續(xù)緩慢釋放的供體藥物，未來可能廣泛應用于多種疾病的治療，但針對H2S 供體藥物的給藥策略及藥物聯(lián)合治療方案還有待研究。