高源，劉青，李燕

611130 成都，成都市溫江區(qū)人民醫(yī)院 腫瘤科(高源)；610041 成都，四川大學(xué)華西醫(yī)院 腫瘤中心放療科(劉青、李燕)；611130 成都，四川大學(xué)華西醫(yī)院 肺癌中心(李燕)

放射性肺炎(radiation pneumonitis,RP)是胸部腫瘤在放療中出現(xiàn)的一類并發(fā)癥，疾病早期以肺部急性炎癥為主，隨疾病進(jìn)展晚期可出現(xiàn)肺組織纖維化表現(xiàn)[1-2]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)性肺炎(checkpoint inhibitor pneumonitis,CIP)是由免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的免疫相關(guān)肺損傷，早期同樣以肺部炎癥為主，而隨著T淋巴細(xì)胞的過度活化以及纖維化因子的增生，最終導(dǎo)致肺纖維化的形成[3-5]。根據(jù)多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合放療能改善晚期非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后，但有部分患者治療過程中肺炎的發(fā)生率增加[6-9]。目前RP與CIP的治療原則相似，在炎癥期以糖皮質(zhì)激素和吸氧治療為主，必要時給予抗感染治療，而肺纖維化期尚無有效的治療方案。尼達(dá)尼布是一類靶點(diǎn)明確的酪氨酸激酶抑制劑，通過抑制炎癥因子的釋放、纖維細(xì)胞的遷移、細(xì)胞外基質(zhì)的沉積等方式發(fā)揮抗肺纖維化作用，目前常用于特發(fā)性肺纖維化等肺間質(zhì)性疾病的治療?，F(xiàn)將四川大學(xué)華西醫(yī)院收治的1例尼達(dá)尼布治療RP合并CIP的病例情況報(bào)告如下。

1 病例資料

1.1 一般資料

患者男性，69歲，因“咳嗽、咳痰，痰中帶血5月余，確診肺癌20余天”于2020年10月18日入院。病理報(bào)告：“右肺下葉鱗癌”?；驁?bào)告：“EGFR(-)、ALK(-)、ROS1(-)、BRAF(-)”。PD-L1(22C3)檢測： “TPS 30%，CPS 30”。2020年9月30日外院PET-CT報(bào)告(圖1A)：“右肺下葉背段肺門區(qū)軟組織腫塊4.9 cm×2.3 cm×5.6 cm，符合中央型肺癌，雙側(cè)肺門及縱膈多發(fā)淋巴結(jié)顯示，最大直徑1.5 cm，不排除轉(zhuǎn)移”。患者既往吸煙50余年，平均20支/天。功能狀態(tài)評分(performance status,PS)1分。診斷：“右肺下葉鱗癌伴縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移T3N2M0 ⅢB期，EGFR(-)、ALK(-)、ROS1(-)、BRAF(-)，PD-L1(22C3)TPS 30% CPS 30”。

1.2 抗腫瘤治療過程

考慮患者高齡，同期放化療無法耐受，自2020年10月22日至12月25日接受TC方案化療聯(lián)合免疫治療(白蛋白紫杉醇400 mg靜脈滴注d1+卡鉑450 mg靜脈滴注d1+卡瑞利珠單抗200 mg靜脈滴注d1)4周期，治療后2021年1月10日復(fù)查胸部CT(圖1B)：“右肺下葉背段肺門區(qū)軟組織腫塊2.7 cm×2.3 cm×1.8 cm，符合中央型肺癌，雙側(cè)肺門及縱膈多發(fā)淋巴結(jié)顯示”。效果評價為部分緩解(partial response,PR)。2021年2月4日至4月12日行肺部殘留病灶放療(PTV，60 Gy/30f，圖2)，2021年5月21日復(fù)查胸部CT(圖1C)：“右肺下葉背段肺門區(qū)軟組織腫塊2.7 cm×2.4 cm×1.8 cm，符合中央型肺癌，雙側(cè)肺門及縱膈多發(fā)淋巴結(jié)顯示。對比2021年1月10日舊片未見明顯變化”。

圖1 抗腫瘤治療前后胸部CT

圖2 放療靶區(qū)

1.3 RP合并CIP治療過程

2021年6月15日患者門診復(fù)診時訴咳嗽、咳痰加重，伴呼吸困難。2021年6月16日胸部CT(圖3A)：“雙側(cè)肺部內(nèi)側(cè)帶炎性滲出及纖維化改變”。肺功能檢查：第1秒用力呼氣容積(comparison of forced expiratory volume in the first second,FEV1)2.04 L，用力肺活量(forced vital capacity,FVC)2.65 L，一氧化碳彌散量占預(yù)計(jì)值的百分比(DLCO)57%。因患者既往行化療聯(lián)合免疫治療及胸部放療，診斷為RPⅡ級、CIPⅡ級。明確診斷后予以標(biāo)準(zhǔn)化激素治療(第1～2周：強(qiáng)的松30 mg 1天1次，治療2周后開始減量，直至6周后停藥)，同時予以尼達(dá)尼布抗纖維化治療(尼達(dá)尼布150 mg口服1天2次)。2021年9月6日復(fù)查胸部CT(圖3B)：“對比2021年6月16日舊片，雙側(cè)肺部炎性滲出及雙側(cè)肺門區(qū)纖維化改變減少”，復(fù)查肺功能檢查： FEV1 2.21 L，F(xiàn)VC 2.67 L，DLCO 62%。患者咳嗽、氣緊癥狀緩解，PS評分1分?；颊逺P合并CIP發(fā)生的肺纖維化較前好轉(zhuǎn)，尼達(dá)尼布治療有效。

圖3 RP合并CIP治療前后肺部CT

患者后續(xù)未行抗腫瘤維持治療，激素停藥后未再口服激素治療，繼續(xù)口服尼達(dá)尼布維持治療。末次隨訪至2022年2月15日，胸部CT(圖4)提示雙側(cè)肺門區(qū)纖維化較前未見明顯增加，患者不良反應(yīng)可耐受，腫瘤療效評估為穩(wěn)定。

圖4 尼達(dá)尼布維持治療后肺部CT表現(xiàn)

2 討 論

本例患者為ⅢB期局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者，予以化療聯(lián)合免疫治療后療效評價PR，并針對肺部殘留病灶行局部放療，在抗腫瘤治療后出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀，肺功能檢查提示肺功能下降，影像學(xué)表現(xiàn)為肺部滲出性病灶及纖維化改變。根據(jù)美國臨床腫瘤協(xié)會CIP診療指南[10]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，有免疫點(diǎn)抑制劑治療史，且伴有新出現(xiàn)的呼吸系統(tǒng)癥狀和胸部CT新發(fā)病灶的患者可診斷為Ⅱ級CIP。同時患者在2個月前完成局部放射治療，根據(jù)《放射性肺損傷的診斷及治療》[11]的診斷依據(jù)，在6個月內(nèi)有肺照射病史，且伴有影像學(xué)改變及呼吸系統(tǒng)癥狀的患者可診斷為Ⅱ級RP。因此在患者因呼吸困難就診時診斷為Ⅱ級CIP合并Ⅱ級RP，在給予激素抗炎治療及尼達(dá)尼布抗纖維化治療后患者影像學(xué)表現(xiàn)及呼吸系統(tǒng)癥狀明顯緩解。

RP及CIP的發(fā)生機(jī)制與肺泡上皮細(xì)胞的損傷、成纖維細(xì)胞增殖有關(guān)的轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor β，TGF-β)/血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor，PDGF)信號通路的激活有關(guān)[1-5,12-13]。在肺組織不斷損傷-修復(fù)的過程中，各類炎癥細(xì)胞聚集在肺組織中，促使上皮應(yīng)激反應(yīng)和纖維化增生，最終導(dǎo)致肺組織的纖維化。進(jìn)展性纖維化性間質(zhì)性肺疾病(progressive fibrosing interstitial lung disease,PF-ILD)是一類以FVC下降伴呼吸癥狀進(jìn)行性惡化以及肺組織纖維化進(jìn)行性增加為表現(xiàn)的肺部疾病[14]，其發(fā)生機(jī)制與RP及CIP高度相似。3種疾病發(fā)展過程中均會導(dǎo)致肺纖維化的發(fā)生，而RP及CIP導(dǎo)致的肺纖維化目前尚無明確的治療方案推薦。

在關(guān)于PF-ILD的研究中，相關(guān)結(jié)果顯示通過阻斷TGF-β/PDGF信號通路可抑制成纖維細(xì)胞灶的形成，有助于減緩肺組織纖維化的進(jìn)展[15]。尼達(dá)尼布是一種多靶點(diǎn)的抗纖維化藥物，TGF-β/PDGF信號通路是其主要作用的信號通路[16]。一項(xiàng)關(guān)于PF-ILD的研究結(jié)果顯示，經(jīng)尼達(dá)尼布治療的患者FVC年下降率明顯改善(P<0.001)[17]。目前尼達(dá)尼布已獲批用于PF-ILD的治療，而在RP及CIP所致肺纖維化尚無明確治療推薦的情況下，考慮RP及CIP與PF-ILD有相似的機(jī)制，故采用尼達(dá)尼布治療RP合并CIP所致的肺纖維化。在本病例中，患者經(jīng)過激素聯(lián)合尼達(dá)尼布的方案治療后，呼吸困難等癥狀緩解，影像學(xué)提示肺纖維化減輕，肺功能有所改善，不良反應(yīng)可耐受。

隨著腫瘤免疫治療的不斷發(fā)展，越來越多的腫瘤患者采用免疫治療聯(lián)合傳統(tǒng)治療的聯(lián)合治療方案，隨之而來的便是不良反應(yīng)的合并發(fā)生。RP及CIP 所致的肺纖維化是影響腫瘤患者日常生活質(zhì)量的重要因素，但目前仍未有指南推薦相關(guān)治療藥物。

本病例報(bào)道的意義在于，RP合并CIP所致的肺纖維化患者在口服尼達(dá)尼布治療后取得了較好的療效，且耐受性和安全性好，為RP及CIP所致的肺纖維化提出了新的治療思路。但本病例僅為個案，且目前有關(guān)抗纖維藥物治療RP及CIP的文獻(xiàn)也都為個案報(bào)道[18-19]，研究樣本不足，還需更多的臨床研究證實(shí)。此外，在RP及CIP的初始階段，成纖維細(xì)胞尚未形成病灶，在此階段提前予以尼達(dá)尼布治療能否預(yù)防纖維化的形成，目前尚未有文獻(xiàn)報(bào)道。而當(dāng)患者因Ⅱ級以上CIP停止免疫治療時，同步給予抗纖維化藥物能否增加腫瘤患者免疫治療再挑戰(zhàn)的機(jī)會，也還需進(jìn)一步的臨床研究探索。

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