張一帆，葉江成，龔明秀，李定國，趙 進(jìn),3*

1. 中國計量大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院，浙江 杭州 310018；2. 浙江三農(nóng)茶業(yè)有限公司，浙江 永嘉 325101；3. 中國計量大學(xué) 食品加工與質(zhì)量控制研究所，浙江 杭州 310018

高血壓是一種主要由機(jī)體內(nèi)皮功能障礙和血管張力改變引發(fā)的疾病，并且伴有很高的致死率[1]。目前，對于高血壓的治療主要以服用抗高血壓藥物為主，但事實上藥物治療的效果不明顯，只有約十分之一的高血壓患者通過藥物完全實現(xiàn)對血壓的控制[2]；同時，抗高血壓的藥物可能對患者產(chǎn)生較強(qiáng)的副作用，如長期服用抗高血壓藥物可能會增加患者患癌和意外摔倒的風(fēng)險[3-4]。

茶是我們?nèi)粘Ｉ钪凶畛Ｒ姷墓δ苄燥嬃现?，富含茶多酚等多種生物活性物質(zhì)。茶多酚主要為兒茶素，其中表沒食子兒茶素沒食子酸酯（Epigallocatechin gallate，EGCG）是兒茶素中最具生物活性的化合物。EGCG主要具有抗氧化[5]、抗癌[6]、抗糖尿病[7]、抗應(yīng)激[8]和抗炎癥[9]等多種有益功能。目前，盡管不斷有研究顯示EGCG有助于預(yù)防高血壓和減輕與其相關(guān)的慢性心血管疾病[10]。然而，EGCG對高血壓的作用機(jī)制仍不清晰，有待進(jìn)一步闡明其調(diào)控機(jī)理。

1 EGCG的結(jié)構(gòu)

EGCG是一種多酚類的結(jié)構(gòu)（如圖1），包括兩個芳香結(jié)構(gòu)和三個碳橋結(jié)構(gòu)。EGCG可以利用氫鍵調(diào)節(jié)與其它物質(zhì)的相互作用，還能依賴特有的鄰苯二酚結(jié)構(gòu)進(jìn)行自氧化作用，這使EGCG具有較強(qiáng)的抗氧化活性和清除自由基的能力[11]。并且，EGCG的自氧化作用還能產(chǎn)生大量活性氧（ROS），ROS主要由單態(tài)氧、羥基自由基、超氧化物和過氧化物等物質(zhì)組成[12]。

圖1 EGCG的結(jié)構(gòu)式Figure 1 The structural formula of EGCG

EGCG是茶葉中主要的生物活性成分，對人體健康有許多益處[13]。但研究發(fā)現(xiàn)EGCG在水溶液中不穩(wěn)定，在油脂中也不容易溶解[14]，這種較差的穩(wěn)定性和溶解度直接導(dǎo)致其生物利用度很低[15]。此外，EGCG還易受多種生物轉(zhuǎn)化的影響，如甲基化主要發(fā)生在肝臟和小腸中，由特定的酶介導(dǎo)EGCG在腸道上皮細(xì)胞中的吸收率也不高[16]，并且還易在堿性pH環(huán)境中降解[17]。

2 EGCG對高血壓的調(diào)控作用

2.1 體外細(xì)胞干預(yù)試驗

肥胖是高血壓最重要的誘因之一，約70%的高血壓患者屬于超重或肥胖[18-19]。小鼠前脂肪細(xì)胞（3T3-L1）是研究肥胖及其相關(guān)疾病常用的細(xì)胞，Kim等[20]研究發(fā)現(xiàn)EGCG對3T3-L1有明顯的抗氧化和抗成脂作用，能顯著抑制3T3-L1脂質(zhì)積累和成脂特異性蛋白的表達(dá)，并且降低3T3-L1內(nèi)ROS的生成，表明EGCG通過提高3T3-L1抗氧化酶的活性和表達(dá)抑制脂質(zhì)的積累。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)EGCG能抑制3T3-L1自由基的產(chǎn)生，這可能與EGCG通過抗氧化作用抑制脂肪細(xì)胞分化有關(guān)。Lu等[21]研究表明EGCG對脂肪細(xì)胞分化和成熟的抑制效果與影響3T3-L1脂肪酸合成酶活性有關(guān)。Wu等[22]試驗發(fā)現(xiàn)EGCG通過調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞中有絲分裂的進(jìn)程，顯著降低3T3-L1中脂肪的生成。Guan等[23]試驗發(fā)現(xiàn)，EGCG對3T3-L1脂滴積累和脂質(zhì)代謝的抑制作用是通過激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）進(jìn)而抑制PPAR-γ（過氧化物酶體增殖物激活受體的一種亞型）表達(dá)實現(xiàn)的。Oruganti等[24]以3T3-L1為研究對象，發(fā)現(xiàn)胡椒堿（PIP）和EGCG的協(xié)同作用對3T3-L1的細(xì)胞分化、脂滴沉積和甘油釋放效果明顯更好，該作用是通過調(diào)節(jié)參與脂肪形成和脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵脂肪因子實現(xiàn)的。Ahmed等[25]發(fā)現(xiàn)大豆中染料木素（G）、綠茶中EGCG（E）和葡萄中白藜蘆醇（R）組合使用能明顯抑制3T3-L1的分化，該研究認(rèn)為G、E和R對3T3-L1的作用與PPAR-γ有關(guān)。上述研究表明EGCG對高血壓的預(yù)防和治療作用是通過抑制機(jī)體內(nèi)脂肪生成實現(xiàn)的。

內(nèi)皮細(xì)胞主要分布于血管周圍，是氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)輸送的重要通道，能有效調(diào)控血壓的變化以及維持血管正常舒張與收縮。Meng等[26]用不同濃度的EGCG預(yù)處理人血管內(nèi)皮細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)EGCG預(yù)處理后過氧化氫誘導(dǎo)的人血管內(nèi)皮細(xì)胞存活率明顯改善。Zhong等[27]以缺氧條件下培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞為研究對象，發(fā)現(xiàn)EGCG通過抑制高遷移率族蛋白B1（HMGB1）表達(dá)，保障內(nèi)皮功能正常。C反應(yīng)蛋白（CRP）與高血壓等心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)，Li等[28]發(fā)現(xiàn)，EGCG可以抑制由血管緊張素 II（Ang II）和白細(xì)胞介素 6（IL-6）誘導(dǎo)的U937巨噬細(xì)胞中CRP的表達(dá)。

2.2 體內(nèi)動物干預(yù)實驗

因與人類基因組具有高度的同源性，小鼠和大鼠作為模式動物被廣泛應(yīng)用于高血壓等心血管疾病的研究中。Nomura等[29]發(fā)現(xiàn)EGCG通過影響大鼠體內(nèi)NO信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，顯著降低了高鹽飲食喂養(yǎng)的自發(fā)性高血壓大鼠的血壓。通過肝臟轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組聯(lián)合研究[30]，發(fā)現(xiàn)EGCG通過抑制機(jī)體內(nèi)氧化應(yīng)激、脂肪酸轉(zhuǎn)運和膽固醇代謝的激活，顯著改善了高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖大鼠血壓水平和血脂含量，降低了總游離脂肪酸含量。Lee等[31]研究表明，EGCG可減輕高脂高糖飲食大鼠體內(nèi)的氧化應(yīng)激，降低線粒體和內(nèi)皮細(xì)胞中凋亡信號的過度高表達(dá)。Hsieh等[32]以自發(fā)性高血壓大鼠為研究對象，發(fā)現(xiàn)EGCG治療的自發(fā)性高血壓大鼠收縮壓、舒張壓和平均血壓顯著降低。Luo等[33]研究表明，EGCG通過保護(hù)大鼠腎臟免受損害，緩解大鼠體內(nèi)收縮壓的升高。Sabri等[34]試驗表明，EGCG對注入血管緊張素II的高血壓小鼠有降壓作用。Yi等[35]試驗發(fā)現(xiàn)EGCG能降低自發(fā)性高血壓大鼠體內(nèi)的血壓，并且緩解機(jī)體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)。Lamothe等[36]發(fā)現(xiàn)，向懷孕母鼠體內(nèi)注射地塞米松（一種人工合成的皮質(zhì)類固醇）后會增加后代子鼠患高血壓的風(fēng)險，但懷孕母鼠經(jīng)EGCG治療干預(yù)后能夠降低這種患高血壓疾病風(fēng)險。

2.3 EGCG與其它物質(zhì)的協(xié)同調(diào)控功效

許多研究證實EGCG對高血壓的治療有顯著作用，為提高EGCG在體內(nèi)的生物利用率，研究人員開始將其他物質(zhì)與EGCG協(xié)同使用，以增強(qiáng)EGCG在體內(nèi)的活性和作用效果。Xie等[37]研究顯示，EGCG與維生素C（Vc）及甘油聯(lián)合使用可提升EGCG在高溫、堿性環(huán)境和人體胃腸液中的穩(wěn)定性和生物活性。Kim等[38]發(fā)現(xiàn)EGCG和咖啡因具有與去甲腎上腺素發(fā)生協(xié)同作用，能夠調(diào)節(jié)與脂質(zhì)合成和分解代謝有關(guān)的各種酶活性（如脂肪酸合成酶、胰脂肪酶和胃脂肪酶），刺激棕色脂肪組織的產(chǎn)熱。Liu等[39]用15種不同濃度的EGCG和咖啡因同時飼喂小鼠8周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)EGCG和咖啡因的聯(lián)合治療能強(qiáng)烈抑制小鼠體重增加和脂肪積累，其中 0.1% EGCG + 0.1%咖啡因處理組對體重和脂肪積累的抑制效果最為明顯。Xin等[40]試驗發(fā)現(xiàn)，咖啡因和EGCG聯(lián)合使用可顯著改善高碳水化合物飲食誘導(dǎo)的小鼠體重增加、肝臟脂質(zhì)沉積和糖代謝水平。Pathak等[41]研究發(fā)現(xiàn)EGCG與胰高糖素樣肽-1激動劑（exendin-4）聯(lián)合使用可降低高脂糖尿病小鼠的體重和脂肪含量，改善總膽固醇水平和甘油三酯含量。Most等[42]發(fā)現(xiàn)EGCG和白藜蘆醇協(xié)同使用可促進(jìn)肥胖人群的脂肪氧化和分解水平。Sharma等[43]研究顯示，EGCG與益生菌的聯(lián)合作用可顯著改善小鼠體內(nèi)的氧化應(yīng)激。Shi等[44]發(fā)現(xiàn)硝苯地平（NIF）+EGCG組控制血壓所需時間顯著縮短，并且有效控制血壓所需的治療劑量也較低。Zhu等[45]發(fā)現(xiàn)低劑量的EGCG和咖啡因聯(lián)合使用可以產(chǎn)生協(xié)同抗肥胖效果，該機(jī)制可能是通過改善生物體內(nèi)腸道微生物群落多樣性來實現(xiàn)的，如增加β多樣性。Yang等[46]研究表明，EGCG和檸檬酸聯(lián)合可顯著增加細(xì)胞內(nèi)ROS和過氧化氫生成。Yoo等[47]發(fā)現(xiàn)，富含EGCG的綠茶提取物與綠茶加工過程中獲得的黃酮醇和多糖等副產(chǎn)物的聯(lián)合使用可降低脂肪細(xì)胞中脂質(zhì)在腸道的吸收率，減少脂質(zhì)積累。

3 EGCG對高血壓的調(diào)控作用機(jī)理

3.1 EGCG調(diào)節(jié)生物體內(nèi)NO信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

血管內(nèi)皮細(xì)胞是一層扁平的鱗狀細(xì)胞，能連續(xù)覆蓋在血管腔表面。它不僅是血液和血管壁之間的重要屏障，還能分泌多種血管活性物質(zhì)，在調(diào)節(jié)血管張力和維持血管功能方面發(fā)揮重要作用[48]。在內(nèi)皮細(xì)胞中，一氧化氮（NO）是維持血管穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵分子，當(dāng)機(jī)體中NO濃度因某些異常生理條件而失衡時就可能誘發(fā)內(nèi)皮功能障礙[49]。血管內(nèi)皮功能障礙與高血壓的發(fā)生密切相關(guān)，血管內(nèi)皮功能障礙引起的NO失衡在高血壓的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，而高血壓本身又能加重血管內(nèi)皮功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致惡性循環(huán)[50]。

健康的血管內(nèi)皮細(xì)胞能調(diào)節(jié)血管張力和通透性，保證血管正常的舒張和收縮，并且產(chǎn)生血管活性物質(zhì)如NO[51]，而血管損傷后血管內(nèi)皮NO合酶（eNOS）產(chǎn)生的NO會顯著減少[52]。NO由一氧化氮合酶（NOS）以L-精氨酸為底物產(chǎn)生，NOS有3種不同類型的亞型，包括誘導(dǎo)型NOS（iNOS）、神經(jīng)元型NOS（nNOS）以及內(nèi)皮型NOS（eNOS）。研究發(fā)現(xiàn)，作為血管舒張物質(zhì)，NO在心血管系統(tǒng)中能發(fā)揮巨大作用[53-55]。血管內(nèi)皮中NO含量的穩(wěn)定主要靠eNOS維系，但當(dāng)機(jī)體因外界環(huán)境改變而發(fā)生應(yīng)激后會激發(fā)iNOS活性，導(dǎo)致NO過量產(chǎn)生，從而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，并在后期誘發(fā)高血壓等心血管疾病[56]。Jamwal等[57]發(fā)現(xiàn)高血壓會導(dǎo)致血管內(nèi)皮中L-精氨酸和eNOS的失調(diào)，從而降低NO的生物利用度，誘發(fā)血管內(nèi)皮功能障礙。

通常而言，與健康人群相比高血壓患者體內(nèi)NO水平明顯失衡[58]。研究發(fā)現(xiàn)，EGCG能改善機(jī)體內(nèi)NO的失調(diào)[59]。作為一種抗氧化劑，EGCG能在內(nèi)皮細(xì)胞中誘導(dǎo)NO釋放并減少內(nèi)皮素的生成，并且EGCG通過降低內(nèi)源性NO抑制劑的水平來提高正常NO的生物利用度[60]。Palai等[61]發(fā)現(xiàn)，EGCG可能通過調(diào)控eNOS的表達(dá)，促進(jìn)血管平滑肌舒張。Huei 等[62]發(fā)現(xiàn)EGCG在骨骼肌中的血管舒張作用依賴于NOS，并且這種作用不會劇烈影響健康大鼠體內(nèi)其他正常代謝活動，這表明EGCG可以作為血管舒張劑。Nomura等[63]發(fā)現(xiàn)，EGCG可通過抑制高鹽飲食喂養(yǎng)的自發(fā)性高血壓大鼠體內(nèi)尿NO代謝物（NOx）的水平影響大鼠體內(nèi)NO的含量。Xie等[64]研究表明，EGCG能緩解尿酸誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙并且抑制iNOS的表達(dá)。Potenza等[65]認(rèn)為，EGCG對自發(fā)性高血壓大鼠內(nèi)皮功能障礙的調(diào)節(jié)是通過激活磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3-K）通路刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生NO實現(xiàn)的。Chen等[66]發(fā)現(xiàn)EGCG可以顯著抑制由利血平（RES）引起的大鼠NO水平的升高，但加入NO前體（L-精氨酸）后EGCG對大鼠體內(nèi)NO的調(diào)控作用明顯減弱，再加入NOS抑制劑（硝基精氨酸甲酯）后ECCG又恢復(fù)對NO的調(diào)控作用，該結(jié)果表明ECCG對NO通路的調(diào)節(jié)作用可能與NO前體和NOS抑制劑有關(guān)。

3.2 抑制血管緊張素 II活性

研究表明腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）通過調(diào)節(jié)血壓和電解質(zhì)平衡，在高血壓等心血管疾病發(fā)生中起著重要作用[67-68]。一般認(rèn)為，RAS誘發(fā)的高血壓與血管緊張素II的血管收縮作用有關(guān)[69]。血管緊張素II是一種腎血管收縮劑，血管緊張素II在RAS中由血管緊張素I產(chǎn)生，是導(dǎo)致高血壓等心血管疾病的重要誘因[70]。Mondaca 等[71]和 Klatt等[72]發(fā)現(xiàn) Ang II可促進(jìn)機(jī)體內(nèi)血管平滑肌細(xì)胞肥大，誘導(dǎo)高血壓的發(fā)生。Cai等[73]和Yang[74]試驗結(jié)果表明，EGCG能干擾Ang II在小鼠體內(nèi)的表達(dá)，當(dāng)注入血管緊張素II的小鼠經(jīng)EGCG處理后小鼠體內(nèi)血壓迅速下降。

Ma等[75]研究表明，EGCG通過調(diào)節(jié)Hippo信號通路抑制血管緊張素II的表達(dá)。Zhan[76]和Zhao[77]等研究發(fā)現(xiàn)，EGCG對血管緊張素II的抑制作用可能是通過可以抑制AT-1受體（血管緊張素II1型受體）的表達(dá)來實現(xiàn)的。Masi等[78]研究顯示，Ang II對機(jī)體的調(diào)控作用主要與Ang II 1型（AT1）和2型（AT2）受體有關(guān)，AT1受體能在心血管系統(tǒng)中普遍表達(dá)，而AT2受體在成人體內(nèi)的活性很低。Liu[79]發(fā)現(xiàn)EGCG對血管緊張素II的抑制作用可能與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）有關(guān)，ACE能促進(jìn)血管緊張素I（Ang I）轉(zhuǎn)化為Ang II[80]，EGCG可能通過自身氧化轉(zhuǎn)化為親電的醌后再與ACE結(jié)合從而對ACE活性產(chǎn)生變構(gòu)抑制作用。Korystova等[81]證實EGCG可以抑制ACE活性，并且EGCG的濃度越高，對ACE的抑制效果更顯著[82]。Yang等[83]證實EGCG可以改善由Ang II引起的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，發(fā)現(xiàn)EGCG能抑制p38蛋白通路的表達(dá)，而p38蛋白通路可能是治療高血壓等心血管疾病的重要靶點。

3.3 調(diào)控脂質(zhì)代謝通路

肥胖是由于機(jī)體攝入和消耗的熱量不平衡，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞的過度生長和沉積[84]。肥胖與遺傳、日常習(xí)慣等諸多因素有關(guān)，是高血壓的重要誘因之一[85-86]。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖兒童患高血壓的概率與體內(nèi)脂質(zhì)的堆積程度呈線性關(guān)系[87]。Kapoor等[88]實驗顯示EGCG可加速機(jī)體內(nèi)能量消耗，加快代謝率，從而促進(jìn)脂肪氧化。Santamarina等[89]發(fā)現(xiàn)，EGCG通過刺激線粒體呼吸鏈增加能量消耗，特別是加快脂肪氧化，從而抑制高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠肥胖。Zhou[90]發(fā)現(xiàn)EGCG通過促進(jìn)小鼠體內(nèi)棕色脂肪組織產(chǎn)熱從而抑制高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠肥胖。Bae[91]和Suzuki[92]研究發(fā)現(xiàn)，EGCG能有效緩解由高脂飲食誘導(dǎo)的機(jī)體內(nèi)脂肪堆積作用。表明EGCG對高血壓的治療作用可能與調(diào)控脂質(zhì)代謝通路有關(guān)。

Ushiroda[93]和Ning[94]研究發(fā)現(xiàn)，EGCG對小鼠體內(nèi)脂質(zhì)的抑制作用可能與改善小鼠體內(nèi)腸道微生物群落失調(diào)有關(guān)，這與Adnan等[95]發(fā)現(xiàn)自發(fā)性高血壓大鼠血壓變化與體內(nèi)腸道菌群的調(diào)節(jié)作用有關(guān)的結(jié)論一致。Tecce等[96]和Yuan等[30]的試驗發(fā)現(xiàn)，EGCG通過降低乙酰輔酶A羧化酶的活性抑制脂質(zhì)在體內(nèi)的分化以及膽固醇的積累。Javaid[97]、Zhang[98]和Yamashita等[99]研究發(fā)現(xiàn)EGCG對脂肪的抑制作用可能與PPAR-γ蛋白有關(guān)，EGCG可以與PPAR-γ蛋白在活性位點特異性結(jié)合并阻斷其活性，EGCG可以作為PPAR-γ蛋白在人體中潛在的靶點抑制人體內(nèi)脂肪積累和脂肪細(xì)胞分化進(jìn)而抑制肥胖。Liu[100]、Muhammed[101]、Park[102]和 Huang[103]試驗均發(fā)現(xiàn)，EGCG能夠顯著降低小鼠體重和脂肪重量，并且還改善了小鼠體內(nèi)的血清脂質(zhì)代謝，降低甘油三酯、總膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇的表達(dá)，減少肝臟和脂肪細(xì)胞中脂肪的積累。Liu[104]發(fā)現(xiàn)EGCG通過抑制線蟲體內(nèi)ATGL-1（編碼脂肪甘油三酯脂肪酶的同源物）和ACS-2（編碼?；o酶A合成酶的同源物）基因的表達(dá)，有效緩解線蟲體內(nèi)脂肪的堆積。Li[105]實驗發(fā)現(xiàn)，EGCG可通過調(diào)控SREBP-2蛋白（調(diào)節(jié)膽固醇合成的重要因子）的表達(dá)，抑制體內(nèi)肝臟膽固醇的合成。Yen等[106]發(fā)現(xiàn)EGCG能抑制高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖大鼠體內(nèi)脂質(zhì)積累，減輕腹部脂肪的堆積，該機(jī)制可能與EGCG增加前脂肪細(xì)胞因子1（Pref-1）活性有關(guān)。Li[107]研究表明，EGCG能通過激活A(yù)MPK活性來降低小鼠肥胖和體內(nèi)白色脂肪組織的增加。

3.4 調(diào)控 ROS 表達(dá)

活性氧是細(xì)胞正常代謝的中間產(chǎn)物，在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起著至關(guān)重要的作用[108]，可以調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的生長，維持血管張力以及促進(jìn)新血管的形成[109]。ROS是一種含有氧的化學(xué)反應(yīng)分子，是氧氣正常代謝的一種自然副產(chǎn)品。氧化應(yīng)激是指機(jī)體內(nèi)ROS和抗氧化防御之間的平衡失調(diào)。在健康機(jī)體中，ROS作為第二信使參與細(xì)胞生長、炎癥、凋亡和細(xì)胞分化等各種轉(zhuǎn)錄因子和激酶的激活和調(diào)控[110]。但在病理狀態(tài)下，機(jī)體內(nèi)的ROS的含量往往不受調(diào)控，過量的ROS會引發(fā)機(jī)體產(chǎn)生嚴(yán)重的氧化應(yīng)激[111]，對細(xì)胞大分子如DNA、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)造成嚴(yán)重?fù)p傷[112]并且引發(fā)脂質(zhì)過氧化[113]以及導(dǎo)致機(jī)體新陳代謝障礙[114]，最終誘發(fā)高血壓等多種慢性心血管疾病[115-117]。Rodríguez[118]和Senoner[119]等實驗表明，高血壓患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平往往較高，減少機(jī)體內(nèi)的氧化應(yīng)激可以顯著降低高血壓等心血管疾病的死亡率。

研究者發(fā)現(xiàn)，ROS是高血壓的重要誘因之一[120]，而NADPH氧化酶是ROS的重要來源[121]，在血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞中NADPH氧化酶通過促進(jìn)ROS的生成，調(diào)控機(jī)體內(nèi)血壓的變化[122]。天然酚類化合物（如EGCG）能通過擾亂NADPH氧化酶亞基的組裝來阻止ROS的產(chǎn)生[120]，EGCG通過調(diào)控機(jī)體內(nèi)ROS的含量在預(yù)防和治療高血壓等心血管疾病方面發(fā)揮重要作用[123]。EGCG具有強(qiáng)抗氧化活性，能在體外進(jìn)行超氧催化自氧化，產(chǎn)生可誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的ROS。但是在正常的生理條件下，EGCG這種自氧化并不會廣泛發(fā)生[124]。Yi[125]研究顯示，EGCG可以減緩腎血管性高血壓引發(fā)的氧化應(yīng)激的反應(yīng)從而減少ROS的生成。Liang[126]發(fā)現(xiàn)，EGCG可顯著減輕由吸煙誘發(fā)心肌細(xì)胞中的氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少細(xì)胞內(nèi)和線粒體ROS的產(chǎn)生。Rasheed等[127]發(fā)現(xiàn)，EGCG顯著降低了小鼠體內(nèi)的NADPH氧化酶的含量，增強(qiáng)了小鼠體內(nèi)總抗氧化能力，從而抑制了小鼠體內(nèi)ROS生成。Sarkar等[128]研究表明，EGCG通過降低細(xì)胞膜上p47phox和p67phox（NADPH氧化酶復(fù)合體的組成成分）的表達(dá)，抑制NADPH氧化酶的活性。Ma等[129]發(fā)現(xiàn)高糖顯著刺激細(xì)胞中ROS的產(chǎn)生，而EGCG能降低ROS的表達(dá)。Casanova[130]研究發(fā)現(xiàn)，EGCG通過調(diào)節(jié)線粒體參與的自噬、增加抗氧化酶的表達(dá)和改善過度的肌肉自噬，逆轉(zhuǎn)肥胖骨骼肌中ROS生成、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和蛋白質(zhì)降解的增加。Yi等[131]發(fā)現(xiàn)，EGCG對ROS的作用與抗氧化酶、超氧化物歧化酶（SOD）活性的增加有關(guān)。Yi等[35]試驗發(fā)現(xiàn)，添加EGCG后可以緩解神經(jīng)遞質(zhì)之間的失衡，從而緩解ROS的生成。核因子2（Nuclear factor 2, Nrf 2）是一種轉(zhuǎn)錄因子，可以通過調(diào)節(jié)某些基因的表達(dá)，緩解機(jī)體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)[132-133]，調(diào)控血管血壓的異常變化[134]。Wada等[135]試驗發(fā)現(xiàn)，EGCG通過Nrf 2通路抑制胰島細(xì)胞中抗氧化酶的表達(dá)和ROS的產(chǎn)生。Xie等[136]研究發(fā)現(xiàn)，EGCG通過激活Nrf 2信號通路降低小鼠體內(nèi)ROS的水平。Singh等[137]試驗認(rèn)為，EGCG對砷中毒小鼠體內(nèi)氧化應(yīng)激的緩解作用與Nrf 2信號通路的改變有關(guān)。

EGCG在高血壓中的作用機(jī)制見圖2。

圖2 EGCG在高血壓中的作用機(jī)制Figure 2 The regulation mechanism of EGCG on hypertension

4 研究展望

EGCG可以有效調(diào)控高血壓，其作用機(jī)理主要包括調(diào)節(jié)NO濃度、抑制血管緊張素II活性、影響脂質(zhì)代謝通路和調(diào)控體內(nèi)ROS表達(dá)。EGCG顯示出了良好的治療高血壓的特性，但目前對EGCG的臨床藥物研發(fā)仍存在一些問題。

一是EGCG的安全性。作為茶葉中的主要功效成分之一，Yates等[138]和Zhang等[139]研究發(fā)現(xiàn)，攝入過高劑量的EGCG可能會對人體產(chǎn)生一定危害，這與Peng等[140]發(fā)現(xiàn)高劑量EGCG會導(dǎo)致秀麗隱桿線蟲壽命縮短的結(jié)論相類似。研究發(fā)現(xiàn)[141-143]成人每日攝入EGCG的安全劑量約為 300 ～ 700 mg，需要對 EGCG 在人體內(nèi)的安全性進(jìn)行更為深入系統(tǒng)的研究。

二是EGCG的生物利用度。EGCG在機(jī)體內(nèi)的生物利用度不高，易受濃度、環(huán)境等因素的影響[144]。EGCG的生物利用度在很大程度上取決于它們在腸道中的轉(zhuǎn)化率，研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)被攝入的EGCG會被腸道微生物代謝成各種衍生物[145]。因此，如何將EGCG有效地在機(jī)體內(nèi)降解和吸收，是應(yīng)用EGCG進(jìn)行高血壓治療領(lǐng)域亟待解決的問題。