劉芳，常鈺玲 綜述，宋艷梅，陳徹 審校

甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅蘭州730000

腫瘤細(xì)胞的存活和增殖需要復(fù)雜的代謝信號(hào)來(lái)支持。癌癥相關(guān)的有氧糖酵解過(guò)程產(chǎn)生大量乳酸和活性氧（reactive oxygen species，ROS），增加的ROS和乳酸鹽進(jìn)一步增強(qiáng)能量代謝、存活和增殖的信號(hào)，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展。為維持氧化還原平衡，先天抗氧化系統(tǒng)和抗氧化物質(zhì)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和細(xì)胞死亡。為防止體內(nèi)廢物堆積并保持體內(nèi)平衡，自噬從受損和／或多余的細(xì)胞器和蛋白質(zhì)中產(chǎn)生能量。因此，癌癥代謝、氧化還原調(diào)節(jié)和自噬相互影響、相互作用。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，有氧糖酵解、氧化還原調(diào)節(jié)和自噬均可作為抗腫瘤的關(guān)鍵因素［1］，并且三者的交叉作用與腫瘤的生物學(xué)行為密切相關(guān)［2-3］。了解三者的關(guān)系，聯(lián)合有氧糖酵解、氧化還原調(diào)節(jié)和自噬，以期增強(qiáng)臨床診斷、監(jiān)測(cè)和治療癌癥的能力，為臨床治療腫瘤提供一種降低癌癥患病率、新穎且更有效的思路方法。本文就氧化還原調(diào)節(jié)、有氧糖酵解、自噬近年來(lái)在抗腫瘤中的應(yīng)用及其三者間的相互關(guān)系作一綜述。

1 腫瘤源性氧化還原調(diào)節(jié)

1.1氧化還原調(diào)節(jié) 癌癥的發(fā)生與氧化還原調(diào)節(jié)失衡密切相關(guān)。癌癥發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞增殖、糖酵解活性上調(diào)，ROS產(chǎn)生增加。在致瘤細(xì)胞中產(chǎn)生的大量ROS，促進(jìn)腫瘤的異常代謝活動(dòng)和增強(qiáng)血管生成的信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程［4］。ROS包括羥基（OH-）、過(guò)氧化氫（H2O2）和超氧化物（O2-）。過(guò)氧化氫是膜可滲透性的，通常經(jīng)蛋白質(zhì)內(nèi)的可逆半胱氨酸氧化來(lái)傳導(dǎo)增殖和存活有關(guān)的細(xì)胞信號(hào)［5］。并且過(guò)氧化氫氧化磷酸酶和張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN）上的半胱氨酸殘基，導(dǎo)致PTEN失活隨后增強(qiáng)PI3K／Akt信號(hào)傳導(dǎo)促進(jìn)細(xì)胞增殖［6］。致瘤細(xì)胞的存活時(shí)間也依賴于先天抗氧化系統(tǒng)的調(diào)控［7］，抗氧化防御系統(tǒng)包括超氧化物歧化酶和錳，可將基質(zhì)中產(chǎn)生的超氧化物催化成過(guò)氧化氫，以減輕ROS過(guò)量引發(fā)的后果。超氧化物將細(xì)胞膜間隙的細(xì)胞色素C還原產(chǎn)生氧氣；存在于肝臟中的谷胱甘肽過(guò)氧化物酶將過(guò)氧化氫解毒。以上機(jī)制均參與維持ROS與抗氧化活性之間的穩(wěn)態(tài)［8］。

1.2氧化還原調(diào)節(jié)的抗腫瘤作用 ROS在許多抗癌藥物活性中的作用日益得到認(rèn)可，目前促氧化劑引起的氧化應(yīng)激成為一種有吸引力的抗癌策略［9］。其中過(guò)氧化氫是癌細(xì)胞凋亡的有效誘導(dǎo)劑，許多抗癌劑如紫杉醇、多柔比星和三氧化二砷，均會(huì)產(chǎn)生過(guò)氧化氫［10］。癌細(xì)胞可能比非惡性細(xì)胞更易受過(guò)氧化氫誘導(dǎo)凋亡，并且過(guò)氧化氫有閾值現(xiàn)象，若高于該閾值，細(xì)胞將無(wú)法存活［11］。有研究表明，可以用特定濃度的過(guò)氧化氫選擇性誘導(dǎo)殺死癌細(xì)胞而不殺死正常細(xì)胞［12］?？傮w而言，通過(guò)使用促氧化劑來(lái)增加癌細(xì)胞中過(guò)氧化氫的水平，或激活維持氧化還原穩(wěn)態(tài)因子可能是一種重要的治療策略。

維持氧化還原穩(wěn)態(tài)的的其他因子也可作為抗腫瘤的重要選擇，如丙酮酸激酶M2（pyruvate kinase isozyme type M2，PKM2）、核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）。PKM2具有癌癥特異性，由于氧化應(yīng)激誘導(dǎo)PKM2亞基解離并與不穩(wěn)定的亞基締合，為致瘤細(xì)胞抵抗氧化應(yīng)激提供了額外優(yōu)勢(shì)，并且PKM2促進(jìn)腫瘤細(xì)胞糖酵解并產(chǎn)生乳酸［13］。然而，增加PKM2將損害其合成代謝和抗氧化功能。有研究表明，小分子PKM2激活劑可消除致瘤細(xì)胞在小鼠中形成腫瘤的能力［14］。

NF-κB是一種腫瘤進(jìn)展中必需的轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)節(jié)炎癥、氧化應(yīng)激和凋亡。過(guò)氧化氫可激活NFκB，而抗氧化劑則抑制NF-κB活化［2］。研究表明，NF-κB家族成員在癌癥進(jìn)展中扮演重要角色，體內(nèi)的氧化和抗氧化系統(tǒng)均與其密切相關(guān)，如ROS、過(guò)氧化氫、抗氧化抑制劑、腫瘤壞死因子α及IL-1均能激活NF-κB。因此激活小分子化合物PKM2及抑制NF-κB可干擾腫瘤代謝和抗氧化作用，可能是一種潛在的抗癌療法［10］。

2 有氧糖酵解

2.1有氧糖酵解與腫瘤 癌細(xì)胞通過(guò)調(diào)整代謝來(lái)滿足原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)和在不同部位轉(zhuǎn)移增殖的生物合成能量需求［15］。即使在氧氣不受限制的情況下，大多數(shù)癌細(xì)胞表現(xiàn)出高葡萄糖攝取率，葡萄糖衍生的丙酮酸遠(yuǎn)離線粒體不進(jìn)行氧化磷酸化而發(fā)生糖酵解過(guò)程，這種代謝方式稱為Warburg效應(yīng)，即有氧糖酵解，也是癌細(xì)胞中常見(jiàn)的代謝重編程之一［16］。氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）提供36個(gè)ATP的能量，而糖酵解代謝通過(guò)2個(gè)ATP提供更多能量，糖酵解通過(guò)減少腫瘤細(xì)胞對(duì)有氧呼吸的依賴而為其提供生存和增殖優(yōu)勢(shì)。增加的有氧糖酵解產(chǎn)生酸性和缺氧微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤發(fā)生、增殖和存活，與許多類(lèi)型的癌癥結(jié)果和臨床預(yù)后呈正相關(guān)［17-18］。此外，糖酵解過(guò)程乳酸水平增加，誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)分解，促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移［19］。還有研究表明，糖酵解通過(guò)糖酵解酶的直接抗凋亡作用和超極化作用抑制線粒體依賴的凋亡，減少ROS產(chǎn)生和減弱線粒體功能誘導(dǎo)抗凋亡特性［20］。

2.2有氧糖酵解的抗腫瘤作用抑制癌細(xì)胞中增加的有氧糖酵解是治療各種惡性腫瘤的有應(yīng)用前景的方法。研究表明，腫瘤糖代謝在腫瘤無(wú)限增殖和抗凋亡作用中是必不可少的，糖酵解依賴性增加是正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞間的重要代謝差異，可為殺死癌細(xì)胞提供策略［21］。氧化磷酸化與糖酵解的過(guò)程激發(fā)了許多經(jīng)腫瘤生成途徑抗腫瘤的方法和靶點(diǎn)，通過(guò)改變?nèi)毖跽T導(dǎo)的代謝開(kāi)關(guān)，并靶向這些特定的酶來(lái)降低腫瘤細(xì)胞的活力，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)Warburg效應(yīng)，如以缺氧誘導(dǎo)因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）為靶點(diǎn)抑制缺氧誘導(dǎo)作用，通過(guò)GLUT1為靶點(diǎn)抑制葡萄糖代謝，以HK2和PK為靶點(diǎn)抑制糖酵解等。

2.2.1GLUT1抗腫瘤作用 GLUT1是GLUT／SLC2A轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族中的一員，GLUT1促進(jìn)葡萄糖在細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)［22］。HIF-1誘導(dǎo)GLUT1上調(diào)，使細(xì)胞內(nèi)葡萄糖水平升高，從而產(chǎn)生Warburg效應(yīng)，促進(jìn)糖酵解過(guò)程和腫瘤進(jìn)展。有研究表明，調(diào)節(jié)GLUT1可使葡萄糖水平降低，抑制Warburg效應(yīng)［23］。WZB117是一種GLUT1抑制劑，可阻止腫瘤干細(xì)胞向腫瘤分化，提示GLUT1在腫瘤細(xì)胞的分化和自我更新中起關(guān)鍵作用，即沉默GLUT1抑制腫瘤進(jìn)展。值得注意的是，GLUT1還可在腫瘤治療過(guò)程中增強(qiáng)藥物迭代作用。目前化療的挑戰(zhàn)之一是藥物無(wú)法穿透血腦屏障（blood brain barrier，BBB）而導(dǎo)致的遞送不良，從而導(dǎo)致對(duì)腫瘤作用不佳。而GLUT1的優(yōu)勢(shì)在于其主要表達(dá)在腦毛細(xì)血管腔表面和脈絡(luò)膜叢上，并能促進(jìn)甘露糖和葡萄糖的運(yùn)輸［24］。Phloretin是一種GLUT1抑制劑［25］，傳統(tǒng)上用于結(jié)腸癌的治療，現(xiàn)已顯示出與柔紅霉素有協(xié)同作用，也顯示出對(duì)治療腫瘤未來(lái)研究的可行靶點(diǎn)。

2.2.2HK2抗腫瘤作用 HK2是HK酶家族中的一員，介導(dǎo)糖酵解過(guò)程中第一個(gè)不可逆的限速步驟。在低氧條件下，HIF-1和干細(xì)胞因子c-Myc激活HK2。有研究表明，通過(guò)沉默HK2可以扭轉(zhuǎn)Warburg效應(yīng)降低糖酵解，減少了缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達(dá)，增強(qiáng)了放療敏感性［26］。有幾種HK2抑制劑可抑制HK2的作用，如clotrimazole、3-溴丙酮酸、2-脫氧葡萄糖（2-deoxy-D-glucose，2-DG）等，在低氧條件下3-溴丙酮酸能增強(qiáng)卡莫司汀對(duì)腫瘤干細(xì)胞的作用，并抑制體內(nèi)腫瘤的進(jìn)展［27］。而2-DG是一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)性抑制糖酵解酶的葡萄糖類(lèi)似物，通過(guò)HIF-1α影響Warburg效應(yīng)，增強(qiáng)丙酮酸脫氫酶作用，從而逆轉(zhuǎn)能量代謝方式從糖酵解到OXPHOS［28］。有研究表明，將誘導(dǎo)線粒體依賴性細(xì)胞損傷的聲動(dòng)力學(xué)療法（sonodynamic therapy，SDT）和2-DG聯(lián)合作用乳腺癌后，在體內(nèi)，氧化磷酸化水平受到抑制，ATP供應(yīng)受阻，顯著降低了腫瘤的體積和重量；在體外，活性氧產(chǎn)生增加，線粒體膜電位降低，表明SDT和2-DG聯(lián)合療法對(duì)于高度轉(zhuǎn)移性乳腺癌可能是一種可用的且有前途的療法［29］。然而需要注意的是，由于現(xiàn)有藥物有全身毒性和對(duì)HK2缺乏特異性，因此選擇性靶向HK2上仍存在挑戰(zhàn)。

2.2.3PKM2抗腫瘤作用 糖酵解代謝途徑的最后一個(gè)限速步驟是由PK介導(dǎo)產(chǎn)生丙酮酸和ATP。PKM2通過(guò)cyclin D1調(diào)控細(xì)胞從G1-S細(xì)胞周期間的過(guò)渡［30］。抑制PKM2對(duì)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞具有殺傷作用，而對(duì)正常人類(lèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞無(wú)毒性作用［31］。此外，HIF以PKM2為靶標(biāo)，通過(guò)減少ROS生成來(lái)抑制線粒體功能，并誘導(dǎo)下游過(guò)程上調(diào)c-Myc轉(zhuǎn)錄，形成正反饋環(huán)，進(jìn)而增強(qiáng)GLUT1、LDHA和HIF的表達(dá)［32］。PKM2抑制劑包括紫草素、鏈烷酸、siRNA等［33］，紫草素和紫草堿對(duì)PKM2的抑制作用更強(qiáng)，與PKM1相比對(duì)PKM2有50%的選擇抑制作用［34］；雖然其他研究也表明，PKM2敲低可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和存活，但尚未有研究證明PKM2與患者預(yù)后相關(guān)，在今后的研究中需應(yīng)進(jìn)一步闡明［35-36］。

3 自噬

3.1自噬概況 自噬是細(xì)胞對(duì)應(yīng)激的分解代謝反應(yīng)，也是一種防御機(jī)制，在細(xì)胞應(yīng)激包括營(yíng)養(yǎng)缺乏、缺氧、ATP／腺苷一磷酸（AMP）比率改變和細(xì)胞內(nèi)ROS改變情況下，自噬產(chǎn)物進(jìn)入細(xì)胞的能量產(chǎn)生途徑促進(jìn)細(xì)胞存活；相比之下在某些條件下過(guò)度激活自噬可引起細(xì)胞死亡。大量研究表明，在自正常細(xì)胞向癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)化過(guò)程中，自噬具有促癌和抑癌的雙重作用，而自噬在癌癥進(jìn)展中的確切作用取決于腫瘤類(lèi)型、階段和腫瘤微環(huán)境［37-39］。在代謝應(yīng)激下，自噬被誘導(dǎo)激活，根據(jù)代謝的發(fā)生程度，自噬不僅可延長(zhǎng)原發(fā)腫瘤細(xì)胞的存活，也可在腫瘤擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移過(guò)程中起作用。自噬還可清除過(guò)量和錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)，從而防止內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的后果，如由Myc等致癌基因引起的的細(xì)胞死亡［40］。研究表明，Myc驅(qū)動(dòng)的腫瘤增加了細(xì)胞生長(zhǎng)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和代謝率，而抑制自噬則增強(qiáng)了Myc驅(qū)動(dòng)的淋巴瘤模型中誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡［41］。自噬誘導(dǎo)受絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）的調(diào)節(jié)，而PI3K／Akt／mTOR信號(hào)通路的失調(diào)與腫瘤發(fā)生有關(guān)，研究表明，可通過(guò)調(diào)節(jié)PI3K／Akt／mTOR通路改變自噬抑制或誘導(dǎo)影響腫瘤結(jié)局［42］。

3.2自噬的抗腫瘤作用 腫瘤代謝方式改變是一個(gè)有潛力的治療靶點(diǎn)，除了靶向糖酵解代謝酶以外，靶向自噬也有利于治療。然而，自噬在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的多向作用使其靶向腫瘤變得復(fù)雜［43］。在大量的抗癌治療后，已經(jīng)觀察到腫瘤細(xì)胞的自噬增加，并認(rèn)為是一種常見(jiàn)的適應(yīng)性應(yīng)激反應(yīng)，使腫瘤細(xì)胞能夠在這些治療性損傷中存活。這就激發(fā)了研究者們用自噬抑制劑和其他藥物協(xié)同抗癌的想法［44］。自噬在厄洛替尼作用于非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中上調(diào)，與氯喹（自噬抑制劑，一種抗瘧疾藥物）聯(lián)合治療增強(qiáng)了厄洛替尼的敏感性［45］。類(lèi)似的，胃腸道間質(zhì)瘤在伊馬替尼的作用下表現(xiàn)出自噬增強(qiáng)，從而降低了治療效果，而抑制自噬聯(lián)合伊馬替尼治療可增加在體內(nèi)和體外細(xì)胞凋亡的數(shù)量，并減少耐藥細(xì)胞的生長(zhǎng)［46］。研究表明，抑制自噬的作用會(huì)由于腫瘤類(lèi)型、自噬階段、體內(nèi)外或其他實(shí)驗(yàn)差異而不同［47］。還有研究將自噬抑制與免疫治療相結(jié)合以提高療效，如缺氧誘導(dǎo)的自噬阻止了肺癌細(xì)胞中T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞死亡，但抑制自噬結(jié)合免疫治療則提供了一種強(qiáng)有力的腫瘤特異性治療［48］。另一種協(xié)同的方法是針對(duì)易受內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的腫瘤細(xì)胞，自噬抑制劑和蛋白酶抑制劑聯(lián)合可增強(qiáng)對(duì)肝細(xì)胞癌的增殖抑制作用，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［49］。在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞中的研究也顯示，蛋白酶抑制劑和自噬抑制劑聯(lián)合使用后增加了化療敏感性［50］。

盡管抑制自噬可促進(jìn)腫瘤發(fā)展，但自噬也可為癌細(xì)胞提供一定的選擇性優(yōu)勢(shì)，以應(yīng)對(duì)壓力并促進(jìn)適應(yīng)代謝。因此，癌細(xì)胞的最佳存活狀態(tài)和適應(yīng)性是需要自噬的基礎(chǔ)水平?jīng)Q定的。目前正在研究通過(guò)靶向PI3K誘導(dǎo)自噬的抗癌藥物，包括NVP-BEZ235（dactolisib）、XL-765、PX-866、NVP-BKM120（buparlisib）等［51］。NVP-BEZ235（dactolisib）有抗增殖活性、抑制Akt活化并誘導(dǎo)人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞（U87）凋亡的作用［52］。而NVP-BKM120（buparlisib）通過(guò)ATP結(jié)合位點(diǎn)上脂質(zhì)激酶結(jié)構(gòu)域，競(jìng)爭(zhēng)性抑制PI3K的催化亞基p110α來(lái)靶向PI3K［53］，在乳腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、骨肉瘤、卵巢癌和前列腺癌細(xì)胞中表現(xiàn)出抗增殖和促凋亡作用，迄今為止已開(kāi)展80多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。因此，靶向PI3K／Akt／mTOR通路誘導(dǎo)自噬進(jìn)而增強(qiáng)化療具有應(yīng)用前景，但仍需要進(jìn)行更多深入的研究［54］。

4 腫瘤糖酵解、氧化還原調(diào)節(jié)、自噬間的相互作用

腫瘤中代謝信號(hào)異常引起腫瘤細(xì)胞過(guò)度增殖和有氧糖酵解過(guò)程增強(qiáng)，使ROS和乳酸含量增加、腫瘤微環(huán)境發(fā)生轉(zhuǎn)變導(dǎo)致腫瘤進(jìn)一步增殖。為了維持氧化還原平衡，細(xì)胞固有的抗氧化防御系統(tǒng)發(fā)揮作用。而當(dāng)營(yíng)養(yǎng)缺乏或者抗氧化系統(tǒng)失效時(shí)細(xì)胞誘導(dǎo)死亡，在細(xì)胞死亡機(jī)制中，自噬又是一種補(bǔ)償機(jī)制，可從受損和多余的細(xì)胞器或蛋白質(zhì)中產(chǎn)生能量，組織廢物的積累，從而維持體內(nèi)平衡。因此了解有氧糖酵解、氧化還原調(diào)節(jié)和自噬三者間的相互作用關(guān)系，可增強(qiáng)臨床的診斷、監(jiān)測(cè)和治療癌癥的能力，并未臨床提供一種降低癌癥患病率、新穎且更有效的思路及方法。

4.1氧化還原調(diào)節(jié)與自噬、有氧糖酵解間的關(guān)系

4.1.1氧化還原調(diào)節(jié)與自噬 研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤發(fā)生的微環(huán)境中缺氧和ROS可通過(guò)多種機(jī)制增加自噬通量。在缺氧期間，HIF-1α激活編碼BH3結(jié)構(gòu)域蛋白BNIP3基因的轉(zhuǎn)錄，通過(guò)與Beclin1競(jìng)爭(zhēng)與Bcl-2特異性結(jié)合而誘導(dǎo)線粒體自噬，自噬活力上調(diào)［55］。而AMPK在嚴(yán)重缺氧時(shí)可獨(dú)立于HIF促進(jìn)自噬，在氧化應(yīng)激或營(yíng)養(yǎng)缺乏的條件下，HIF-1能夠直接刺激AMPK活化或間接通過(guò)缺氧條件下的細(xì)胞發(fā)育和DNA損傷反應(yīng)（DNA damage response，DDR），高水平的DNA損傷激活A(yù)MPK，從而抑制mTOR誘導(dǎo)自噬促進(jìn)細(xì)胞死亡［56］。雖然BNIP3調(diào)節(jié)的自噬可保護(hù)細(xì)胞免于死亡，但AMPK誘導(dǎo)的自噬可促進(jìn)細(xì)胞死亡，表明不同環(huán)境的自噬對(duì)細(xì)胞有不同的影響［57］。在另一個(gè)間接機(jī)制中，缺氧或低氧濃度導(dǎo)致環(huán)境酸化，自噬由于低pH值而上調(diào)［58］。此外，自噬還有拮抗氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用，這也是腫瘤細(xì)胞存活必須的生物學(xué)過(guò)程［59］。

在腫瘤細(xì)胞中氧化應(yīng)激等各種應(yīng)激條件下產(chǎn)生ROS，ROS通過(guò)將半胱氨酸氧化成亞磺酸并導(dǎo)致凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1（apoptosis signal regulating kinase-1，ASK1）寡聚化，激活JNK和p38途徑信號(hào)，JNK通過(guò)刺激ATG5誘導(dǎo)自噬。JNK介導(dǎo)的自噬誘導(dǎo)通常還與氧化應(yīng)激相關(guān)［60］，激活的JNK導(dǎo)致BCL-2磷酸化，BCL-2是一種結(jié)合并抑制Beclin 1的抗凋亡蛋白，導(dǎo)致Beclin 1的釋放和自噬誘導(dǎo)［61］。ROS還通過(guò)氧化ATG4誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬，形成LC3相關(guān)的自噬體［62］。此外，ROS介導(dǎo)的損傷也能誘導(dǎo)自噬，ROS損壞DNA、蛋白質(zhì)和細(xì)胞器，這些積累的損傷與代謝應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)自噬［63］。有研究表明，RAS家族是MAPK／ERK途徑的調(diào)節(jié)因子，RAS突變導(dǎo)致癌細(xì)胞表現(xiàn)出更高水平的自噬誘導(dǎo)和ROS［64］。激活RAS也與自噬增強(qiáng)相關(guān)，在胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）中，有90%以上PDAC中存在RAS突變，原發(fā)性PDAC腫瘤和細(xì)胞系中自噬均升高。利用PDAC中遺傳的自噬抑制作用，可有效地抑制腫瘤的體外增殖，并在胰腺癌異種移植和遺傳的小鼠模型中有延長(zhǎng)小鼠存活率和腫瘤消退的作用［65］。RAS的激活也會(huì)使代謝發(fā)生變化，促進(jìn)能量和腫瘤細(xì)胞增殖所需的生物大分子的生成，因此，提出自噬可能是RAS轉(zhuǎn)化細(xì)胞中關(guān)鍵的代謝途徑［66］。自噬在一定程度上減少細(xì)胞生長(zhǎng)，因此，抑制自噬在Ras驅(qū)動(dòng)的癌癥中可能也是一種有效的治療方法［67］。

4.1.2氧化還原調(diào)節(jié)與有氧糖酵解 有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞代謝重編程是促使腫瘤發(fā)生發(fā)展的標(biāo)志性事件之一，其中HIF-1參與了氧化磷酸化（OXPHOS）至糖酵解的代謝轉(zhuǎn)變［68］。有研究表明，缺氧通過(guò)上調(diào)HIF-1，促進(jìn)癌癥干細(xì)胞（cancer stem cells，CSCs）自我更新，誘導(dǎo)糖酵解過(guò)程［69］。HIF還可激活多種靶基因轉(zhuǎn)錄，調(diào)控糖酵解關(guān)鍵酶，如上調(diào)GLUT1以增加葡萄糖攝取；并在糖酵解過(guò)程中上調(diào)HK2和PK；在糖酵解終止時(shí)上調(diào)LDHA并下調(diào)PDH，使能量代謝轉(zhuǎn)向有氧糖酵［70-71］。此外，缺氧會(huì)增強(qiáng)葡萄糖消耗和有氧糖酵解過(guò)程，進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)腫瘤發(fā)生有益的酸性和缺氧微環(huán)境［72］。HIF-1α提高腫瘤細(xì)胞葡萄糖代謝活性，產(chǎn)生大量ROS導(dǎo)致細(xì)胞過(guò)度增殖和存活，增強(qiáng)了化療和放療的敏感性［73］。此外致瘤細(xì)胞還通過(guò)磷酸戊糖途徑（pentose phosphate pathway，PPP）代謝葡萄糖，導(dǎo)致煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氫（NADPH）產(chǎn)生，而NADPH通過(guò)增強(qiáng)針對(duì)惡劣環(huán)境、輻射和化學(xué)治療化合物的抗氧化防御系統(tǒng)來(lái)促進(jìn)代謝并向有利于腫瘤發(fā)生的方向發(fā)展［74］。

4.2自噬與有氧糖酵解 腫瘤細(xì)胞的代謝方式與正常細(xì)胞不同，腫瘤細(xì)胞主要依靠有氧糖酵解來(lái)提供能量并維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，這對(duì)于癌細(xì)胞的增殖和存活至關(guān)重要。一般情況下自噬是能在應(yīng)激條件下提供能量的生物過(guò)程，而自噬與代謝間的調(diào)控關(guān)系尚不明了。近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，自噬與能量代謝具有相關(guān)性，兩者的雙向干預(yù)逐漸成為一種新的治療策略［1，75］。自噬降解產(chǎn)物能快速提供能量，這些物質(zhì)幾乎全部進(jìn)入中心碳代謝環(huán)節(jié)，隨后進(jìn)入多種代謝途徑，為腫瘤細(xì)胞提供了代謝可塑性。

自噬對(duì)有氧糖酵解有調(diào)控作用。自噬Atg7缺陷小鼠在禁食時(shí)會(huì)死于低血糖癥，表明葡萄糖穩(wěn)態(tài)需要自噬［76］。自噬在應(yīng)激環(huán)境中通過(guò)調(diào)控能量代謝促進(jìn)或抑制腫瘤細(xì)胞的存活及降低化療敏感性的效應(yīng)，表明自噬結(jié)合腫瘤能量代謝方式可發(fā)揮抑癌作用［77］?，F(xiàn)已證實(shí)，在乳腺癌細(xì)胞、慢性髓系白血病等惡性血液病中自噬維持糖酵解能力。并且在表達(dá)瘤源性RAS驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞內(nèi)，自噬促進(jìn)脂質(zhì)氧化和糖酵解，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的發(fā)展［78］。研究表明，自噬相關(guān)分子Atg7可結(jié)合PKM2并防止其Tyr-105被FGFR1磷酸化，進(jìn)一步抑制Warburg效應(yīng)，此外，由于Atg7缺乏引起的PKM2的過(guò)度磷酸化及其誘導(dǎo)的Warburg效應(yīng)促進(jìn)了上皮-間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化（epithelial to mesenchymal transition，EMT）［79］。缺乏白介素3（IL-3）的腫瘤細(xì)胞利用自噬作為分解代謝程序來(lái)維持線粒體呼吸和ATP水平，從而降低腫瘤細(xì)胞的糖酵解能力［80］。

有氧糖酵解也對(duì)自噬有調(diào)控作用。糖酵解酶活性的改變可發(fā)送信號(hào)來(lái)調(diào)節(jié)自噬，如甘油醛-3-磷酸脫氫酶（GAPDH），低水平葡萄糖情況下激活自噬，而高葡萄糖下誘導(dǎo)有氧糖酵解［81］。糖酵解酶GAPDH的增加也會(huì)增加Atg12，從而增強(qiáng)自噬。在宮頸癌HeLa細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)缺乏期間，TIGAR被激活，降低反應(yīng)水平，抑制自噬LC3和p62水平下降，自噬通量總體下降［82］。并且在糖酵解產(chǎn)生的酸性環(huán)境下，PI3K／Akt／mTOR途徑調(diào)節(jié)的自噬增加，延長(zhǎng)了癌細(xì)胞的存活時(shí)間［64］。因此有氧糖酵解與自噬間有著復(fù)雜的關(guān)系，共同影響著腫瘤的生物學(xué)行為。

5 小結(jié)及展望

綜上所述，氧化還原調(diào)節(jié)、糖酵解和自噬參與腫瘤細(xì)胞的增殖、血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移等，它們復(fù)雜的相互交叉影響在腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有重要作用。細(xì)胞代謝的改變或重編輯為腫瘤細(xì)胞的診斷和治療提供了新思路，有氧糖酵解的分子調(diào)控機(jī)制或是未來(lái)探索的方向，可將其作為臨床腫瘤轉(zhuǎn)化目標(biāo)之一。未來(lái)的治療前景可能會(huì)集中在聯(lián)合治療上，將抑制劑和代謝機(jī)制聯(lián)系在一起。如抑制LDHA與PDK1結(jié)合的治療方式，分別阻礙丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸鹽并將丙酮酸重新轉(zhuǎn)向OXPHOS代謝；抑制有氧糖酵解中關(guān)鍵酶與自噬聯(lián)合；將氧化還原調(diào)節(jié)、糖酵解和自噬均合理利用且聯(lián)合等。有氧糖酵解的關(guān)鍵代謝途徑與調(diào)控氧化還原的信號(hào)通路密切相關(guān)，自噬在有氧糖酵解途徑的相互作用起著維持細(xì)胞生長(zhǎng)、保護(hù)細(xì)胞的作用。這三者相互作用的方式將有助于靶向癌細(xì)胞，提供一種降低癌癥患病率、新穎且更有效的思路和方法。分子層面的代謝重編輯和聯(lián)合治療有廣泛的應(yīng)用前景，但當(dāng)前有關(guān)氧化還原調(diào)節(jié)、有氧糖酵解、自噬三者的交互作用在腫瘤中具體機(jī)制尚未完全闡明，如ROS通過(guò)促進(jìn)存活和誘導(dǎo)死亡的信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)自噬的影響還需要進(jìn)一步研究；抑制糖酵解對(duì)癌細(xì)胞沒(méi)有選擇性，并且可能還會(huì)對(duì)依賴于糖酵解的非癌組織產(chǎn)生不利影響，如大腦和骨骼肌。但隨著研究的不斷深入，這些機(jī)制會(huì)越來(lái)越清晰，對(duì)鑒定化療的新生靶標(biāo)并提高當(dāng)前治療的功效以及盡早減輕腫瘤治療的壓力均具有重要作用，為臨床靶向腫瘤細(xì)胞提供更有效的治療組合策略。