李正飛，張任，匡堯

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300193； 2.國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300193

尿潴留是臨床上常見的一類疾病，特別是脊髓下段的骶髓部分損傷后的神經(jīng)源性尿潴留更為多見，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于這種尿潴留大多應(yīng)用藥物或?qū)虻确椒ㄖ委?，盡管在一定情況下能夠幫助改善膀胱排出尿液的能力，但還有一些局限性，且有一定的創(chuàng)傷[1]?，F(xiàn)將腹部推拿治療神經(jīng)源性尿潴留的作用機(jī)制淺析如下。

1 骶髓損傷是重要病因

控制排尿的神經(jīng)系統(tǒng)(中樞神經(jīng)或周圍神經(jīng))受損，就容易導(dǎo)致排尿功能失調(diào)，如果逼尿肌反射亢進(jìn)，則會(huì)出現(xiàn)尿失禁；反之，如果逼尿肌反射喪失，則會(huì)出現(xiàn)尿潴留，骶髓損傷也會(huì)導(dǎo)致尿潴留[2]。筆者前期研究發(fā)現(xiàn)[3]，骶髓損傷后神經(jīng)源性尿潴留大鼠出現(xiàn)膀胱最大容量、漏尿點(diǎn)壓力、膀胱順應(yīng)性升高，提示骶髓損傷大鼠不能正常接收到膀胱尿液沖動(dòng)信號(hào)，從而不能有效調(diào)控膀胱逼尿肌和尿道括約肌，進(jìn)而導(dǎo)致排尿反射功能發(fā)生紊亂，膀胱中長期留存大量尿液且無法排出體外，導(dǎo)致尿潴留。

當(dāng)前對(duì)脊髓受損導(dǎo)致的尿潴留的發(fā)病機(jī)制研究并不完善，有研究認(rèn)為，通常情況下，尿液的儲(chǔ)存和排放要靠能發(fā)揮正常功能的神經(jīng)系統(tǒng)和涉及排尿功能的相關(guān)肌群。人體的中腦、腦橋和脊髓是主要的排尿中樞位置[4]，與排尿關(guān)系比較大的肌群主要有尿道外括約肌和逼尿肌，尿液排出需要依賴于這兩部分肌群的合作功能。而脊髓能夠把尿液排出的感覺神經(jīng)的沖動(dòng)上傳到神經(jīng)纖維，而這條神經(jīng)纖維位于脊髓的上位中樞，同時(shí)脊髓也能把這種沖動(dòng)朝著位于初級(jí)排尿中樞的神經(jīng)纖維通路傳導(dǎo)。人體尿液的排出，主要依賴于逼尿肌的收縮，因?yàn)楸颇蚣∩硖卣靼l(fā)生繼發(fā)性變化，以及膀胱本身喪失了部分神經(jīng)支配，容易影響神經(jīng)源性膀胱排出尿液的功能，因而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)和肌肉系統(tǒng)的改變。

有研究表明，神經(jīng)肽可以對(duì)逼尿肌產(chǎn)生直接作用，或者通過另外的遞質(zhì)對(duì)逼尿肌產(chǎn)生間接作用，從而對(duì)膀胱的功能進(jìn)行調(diào)節(jié)[5-6]。血清中P物質(zhì)(substance P，SP)和降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)均是由初級(jí)傳入神經(jīng)元產(chǎn)生的神經(jīng)肽，而在背根神經(jīng)節(jié)的初級(jí)傳入神經(jīng)元中共同存在。對(duì)于膀胱和尿道有支配作用的背神經(jīng)根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞體和突起之中包含很多SP和CGRP[7-8]，SP和CGRP都來自尿道壁、膀胱傳入神經(jīng)纖維中的C-纖維神經(jīng)末梢，都僅僅限制在傳入神經(jīng)的通路之中，是由感覺傳入對(duì)機(jī)體的排尿沖動(dòng)進(jìn)行調(diào)節(jié)。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)機(jī)體的中樞神經(jīng)受到損傷，逼尿肌的反射容易發(fā)生亢進(jìn)，在膀胱中很多肽能神經(jīng)遞質(zhì)，如SP、CGRP都會(huì)降低的比較明顯[9-10]。一旦在感覺神經(jīng)末梢的SP以及CGRP出現(xiàn)耗損，由排尿反射中損傷的傳導(dǎo)環(huán)路的一級(jí)感覺傳入，也就是說，膀胱的感覺信號(hào)傳遞也會(huì)受到影響，從而引起逼尿肌收縮功能障礙、抑制排尿功能，最終導(dǎo)致慢性尿潴留的發(fā)生[11-12]。

尿潴留的過程中，膀胱的缺血再灌注，容易對(duì)細(xì)胞的能量代謝方面產(chǎn)生一些障礙，而且還會(huì)產(chǎn)生出很多活性氧(reactive oxygen species，ROS)，ROS容易引發(fā)脂質(zhì)的過氧化、蛋白質(zhì)和核酸的氧化，進(jìn)一步損害組織細(xì)胞[13]。XOD在哺乳動(dòng)物和人的組織中分布，通常情況下是以無活性的方式存在。當(dāng)組織出現(xiàn)缺氧缺血的情況時(shí)，其活性增強(qiáng)，是病理情況下組織自身產(chǎn)生ROS的重要方式[14-15]。另外，ROS引發(fā)的損傷組織的程度可以由機(jī)體里的丙二醛水平以及超氧化物歧化酶活性改變而間接決定[16]。尿潴留后的膀胱再灌注損害中內(nèi)源性ROS也許會(huì)引起誘導(dǎo)和促進(jìn)炎性損害作用，而抗氧化劑對(duì)ROS損害膀胱功能能夠起到一定程度上的保護(hù)功效。

目前，治療尿潴留方法包括手術(shù)治療、連續(xù)或間接導(dǎo)尿等，可減少殘余尿量，從而減輕癥狀[17]，但給患者帶來極大痛苦，且不能從根本上治療尿潴留。

2 腹部推拿療效顯著

尿潴留屬中醫(yī)學(xué)“癃閉”范疇，“癃”指膀胱潴留尿液；“閉”是說膀胱閉塞不通、不能排尿，《素問·靈蘭秘典論》記載：“膀胱者，州都之官，津液藏焉，氣化則能出焉”“三焦者，決瀆之官，水道出焉”?！端貑枴の宄Ｕ笳摗吩疲骸捌洳●]，邪傷腎也?！敝嗅t(yī)學(xué)理論認(rèn)為，人的三焦氣化功能正常發(fā)揮，才能使小便通暢，但三焦氣化也是需要腎、脾、肺、肝功能的正常發(fā)揮，腎臟的氣化功能、脾臟的轉(zhuǎn)輸功能、肺臟的通調(diào)功能、肝臟的疏泄功能對(duì)三焦氣化起著重要作用，所以尿潴留與腎、脾、肺、肝的功能有著十分密切的聯(lián)系，其病機(jī)為臟腑、氣血陰陽失調(diào)，膀胱氣化功能障礙[18]。

腹部推拿是推拿手法的重要分支，也是尿潴留常用的治法之一，古代就有關(guān)于腹部推拿的文獻(xiàn)描述，有很多醫(yī)家和醫(yī)學(xué)著作對(duì)腹部推拿多有提及，如《千金要方》載：“以粉摩腹上數(shù)百遍，則食易消，大益人，令人能飲食，無百病。”近年來，有研究者對(duì)大量的文獻(xiàn)進(jìn)行了歸納整理，并進(jìn)行了很多基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)研究，證實(shí)腹部推拿在很多疾病的治療中起著十分重要的作用。房緯等[19]以舒肝血、行肝氣為原則，采用腹部推拿療法治療廣泛性焦慮癥，取得良好療效。徐昭[20]運(yùn)用腹部推拿療法治療功能性便秘，臨床效果甚佳，證明腹部推拿對(duì)胃腸功能和植物神經(jīng)有調(diào)整作用。屈玉疆等[21]以疏肝解郁、溫養(yǎng)胃氣為治則，采用腹部推拿治療慢性淺表性胃炎，取得良好的效果。

對(duì)于尿潴留的腹部推拿治療效果，很多研究都已證實(shí)，采取腹部推拿聯(lián)合中藥湯劑的方法，來治療尿潴留，得到了不錯(cuò)的療效[3，22]。有學(xué)者應(yīng)用腹部推拿療法治療術(shù)后尿潴留，得到了良好的療效[23]。高強(qiáng)強(qiáng)[24]應(yīng)用針刺法配合腹部推拿治療術(shù)后尿潴留，有效率能達(dá)到85%以上。鄭兆儉[25]采用腹部推拿治療產(chǎn)后尿潴留，有效率達(dá)到90%以上。雖然腹部推拿對(duì)于本病的療效確定、無創(chuàng)，臨床應(yīng)用價(jià)值較高[26]，但對(duì)其具體機(jī)制研究尚不充分。

3 腹部推拿的相關(guān)研究

雖然諸多文獻(xiàn)研究都對(duì)腹部推拿改善尿潴留癥狀的有效性進(jìn)行了證實(shí)，但對(duì)于該療法的作用機(jī)理研究的文獻(xiàn)并不是很充分。李洪濤等[27]應(yīng)用腹部推拿治療糖尿病伴發(fā)尿潴留，結(jié)果表明該療法可以通過調(diào)節(jié)骶神經(jīng)功能來改善尿潴留癥狀。張穎新等[28]運(yùn)用腹部推拿治療慢性前列腺炎引發(fā)的尿潴留，證明該療法能通過改善前列腺血液循環(huán)，有利于排尿功能的恢復(fù)。筆者前期課題研究表明，從神經(jīng)生長因子及神經(jīng)傳導(dǎo)角度證實(shí)，腹部推拿療法改善脊髓損傷這種神經(jīng)源性尿潴留的作用機(jī)理。

此外，筆者選取腹部腧穴，對(duì)其進(jìn)行推拿，如關(guān)元、中極、神闕穴治療尿潴留，取得了較好的療效[22]。高武在《針灸聚英》中指出，關(guān)元穴可通調(diào)下焦氣機(jī)，有利于調(diào)整膀胱功能，中極穴為膀胱之募穴，是足三陰經(jīng)和任脈之會(huì)，六腑病多取募穴，亦為治此病要穴[29]。神闕穴可支配盆腔臟器中的骶神經(jīng)，連接排尿反射的傳入神經(jīng)與傳出神經(jīng)，可以使膀胱中尿液增多的沖動(dòng)傳導(dǎo)至排尿中樞等高級(jí)神經(jīng)中樞，進(jìn)而引起效應(yīng)器膀胱括約肌以及逼尿肌發(fā)生節(jié)律性舒張、收縮運(yùn)動(dòng)，促使排尿反射[30]。中極穴是膀胱的募穴，是足三陰經(jīng)和任脈之會(huì)，在膀胱的局部，刺激該穴可以刺激膀胱，促使膀胱內(nèi)括約肌發(fā)生節(jié)律性舒張、收縮運(yùn)動(dòng)，促使排尿反射[31]。關(guān)元穴可通調(diào)下焦氣機(jī)，改善膀胱功能，對(duì)這個(gè)穴位進(jìn)行刺激可以經(jīng)反射弧由脊髓后根來激發(fā)位于腰骶部的排尿中樞，進(jìn)而影響排尿功能[32]。

4 自噬理論提供了新的研究途徑

自噬作為機(jī)體的防御和保護(hù)機(jī)制，可實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞的循環(huán)和再利用[33-36]。磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMP activated protein kinase，AMPK)/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)通路，對(duì)于自噬來說是十分重要的調(diào)控通道，通過調(diào)控AMPK/mTOR通路可以激活自噬，從而減輕脊髓損傷[37-39]。研究發(fā)現(xiàn)，腹部推拿在脊髓損傷時(shí)可以增強(qiáng)自噬流、促進(jìn)神經(jīng)元再生、軸突和髓鞘重塑等，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)脊髓損傷的保護(hù)，但其在神經(jīng)源性尿潴留中的作用尚需進(jìn)一步研究。

筆者前期研究發(fā)現(xiàn)，腹部推拿治療神經(jīng)源性尿潴留大鼠膀胱最大容量、膀胱順應(yīng)性均明顯降低，可能是刺激穴位后影響反射過程，刺激效應(yīng)器發(fā)揮作用，進(jìn)而緩解尿潴留癥狀。且HE染色膀胱組織發(fā)現(xiàn)，腹部推拿可改善神經(jīng)源性尿潴留中膀胱黏膜層、基膜和固有層結(jié)構(gòu)層次不清、變性，肌層變厚現(xiàn)象，減輕膀胱組織損傷嚴(yán)重、脫落，中性粒細(xì)胞浸潤，毛細(xì)血管擴(kuò)張等。

自噬在神經(jīng)源性尿潴留相關(guān)研究尚未發(fā)現(xiàn)，適度自噬可以清除機(jī)體內(nèi)損傷細(xì)胞和組織，實(shí)現(xiàn)對(duì)機(jī)體的保護(hù)，但過度自噬與程序性死亡關(guān)系密切。在自噬這一過程中，LC3屬標(biāo)志性蛋白，自噬發(fā)生時(shí)，LC3Ⅰ與自噬表面磷脂酰乙酰胺結(jié)合形成LC3Ⅱ，LC3Ⅱ標(biāo)志著自噬發(fā)生[40-42]。Beclin1是自噬過程中的必需成分[43-45]。筆者前期研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)源性尿潴留的膀胱組織中出現(xiàn)一定量的自噬現(xiàn)象清除損傷組織和細(xì)胞，但可能清除能力有限，機(jī)體總體處于損傷嚴(yán)重情況，腹部推拿刺激后進(jìn)一步激活自噬，促進(jìn)對(duì)機(jī)體的保護(hù)，但具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

AMPK作為多個(gè)上游信號(hào)調(diào)節(jié)器，成為細(xì)胞利用的中心環(huán)節(jié)，能夠有效促進(jìn)自噬過程[46-48]，mTOR作為下游重要調(diào)控基因，與AMPK發(fā)揮著相反作用，AMPK磷酸化可激活ULK1，從而觸發(fā)自噬級(jí)聯(lián)的啟動(dòng)，mTOR磷酸化和抑制ULK1可以強(qiáng)烈抑制自噬[49-51]。同時(shí)，AMPK通過直接磷酸化增強(qiáng)Beclin1的表達(dá)，從而增強(qiáng)自噬復(fù)合體中Beclin1的活性，增強(qiáng)自噬現(xiàn)象[52-54]，增加LC3Ⅱ、Beclin1和 p-AMPK蛋白水平，降低p-mTOR蛋白水平可以促進(jìn)自噬從而改善腎臟去神經(jīng)支配的血管內(nèi)皮功能障礙，實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病的保護(hù)[55-57]。脊髓損傷后導(dǎo)致的尿潴留和神經(jīng)元細(xì)胞的自噬水平提升有一定關(guān)系[58-59]。自噬相關(guān)蛋白LC3在壓力性尿失禁大鼠中的表達(dá)明顯降低[60]，這些先前的研究充分表明，自噬在尿潴留或尿失禁中的重要性。本研究發(fā)現(xiàn)，骶髓損傷后神經(jīng)源性尿潴留大鼠膀胱組織中 p-AMPK 蛋白水平升高，p-mTOR蛋白水平降低；經(jīng)腹部推拿治療后p-AMPK蛋白水平升高，p-mTOR 蛋白水平降低；在腹部推拿基礎(chǔ)上添加AMPK抑制劑可降低p-AMPK蛋白水平，升高 p-mTOR 蛋白水平，提示在膀胱組織中AMPK磷酸化激活后抑制mTOR磷酸化，促進(jìn)LCⅡ、Beclin1蛋白水平的表達(dá)，可實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病的保護(hù)，但效果有限；腹部推拿刺激后進(jìn)一步激活A(yù)MPK磷酸化，加強(qiáng)自噬過程，可實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病保護(hù)。

目前，對(duì)腹部推拿治療尿潴留的機(jī)理研究仍處于初始階段，有些研究雖然對(duì)腹部推拿治療尿潴留的作用機(jī)制進(jìn)行了初步探討，但是尚未進(jìn)一步深入研究，很大程度上限制了腹部推拿對(duì)于該疾病的臨床應(yīng)用范圍。本文中所探討的腹部推拿通過AMPK/mTOR通路激活自噬實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)源性尿潴留大鼠的保護(hù)作用，為臨床上腹部推拿治療尿潴留提供一定參考依據(jù)，但自噬與尿潴留之間關(guān)系尚需進(jìn)一步研究，亦是下一步研究重點(diǎn)。闡釋該療法對(duì)人體功能調(diào)控的作用機(jī)制，對(duì)于其臨床應(yīng)用水平的提高及推廣有很大的幫助，對(duì)于腹部推拿的基礎(chǔ)研究也有著重要的實(shí)際意義。