胡瑾華

解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心肝病醫(yī)學(xué)部，北京 100039

侵襲性真菌感染 (invasive fungal infection，IFI)的診治是臨床各學(xué)科普遍遇到的難題。 重癥肝病患者機(jī)體免疫功能嚴(yán)重受損， 常見合并各種感染，其中IFI 日益嚴(yán)重，臨床表現(xiàn)常不典型，而抗真菌藥物又多在肝臟代謝，毒副作用大，臨床診治更為棘手?；诖?，中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)組織相關(guān)專家，根據(jù)重癥肝病合并IFI 患者的特點(diǎn)，形成《重癥肝病合并侵襲性真菌感染診治專家共識(shí)》（以下簡(jiǎn)稱《共識(shí)》）。 《共識(shí)》注重解決臨床實(shí)際問題， 圍繞重癥肝病特殊患者，界定高危、極高危人群，規(guī)范真菌名稱，簡(jiǎn)化診斷模式以提升臨床可操作性， 特別對(duì)治療用藥選擇、方案推薦等重點(diǎn)難點(diǎn)問題，經(jīng)過肝病、感染病、臨床檢驗(yàn)、 微生物學(xué)和肝移植等專家廣泛深入詢證及討論，總結(jié)推薦意見共17 條。 本文基于《共識(shí)》中的關(guān)鍵內(nèi)容，對(duì)相關(guān)問題進(jìn)行解讀，力求為醫(yī)務(wù)人員臨床實(shí)踐提供參照和指導(dǎo)。

一、流行病學(xué)及真菌特點(diǎn)

據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，重癥肝病患者真菌感染呈增高趨勢(shì)，且多為院內(nèi)感染。 重癥肝病合并IFI 最常見的致病真菌有念珠菌屬和曲霉屬。 白念珠菌是腸道、血流、腹腔和泌尿道等的主要致病菌，占念珠菌屬50%以上，但非白念珠菌的感染比例有逐漸增高趨勢(shì)。 真菌血流感染患者發(fā)生膿毒癥休克比例高達(dá)34.9%。 IFI 在重癥肝病患者中最常見的感染部位是肺部，占37%~56%，曲霉屬是肺部IFI 的主要致病菌，其中煙曲霉最常見，其次為黃曲霉和黑曲霉，焦曲霉和土曲霉較少見。

《共識(shí)》呈現(xiàn)了常見真菌類別、菌屬、菌種及其關(guān)系，規(guī)范了常用真菌的正確名稱，如“白念珠菌”常被誤寫為“白色念珠菌”，“曲霉”不應(yīng)被誤稱“曲霉菌”。 表1 中列出常見真菌對(duì)抗真菌藥物天然耐藥情況：如除霉菌外，可柔念珠菌也對(duì)氟康唑天然耐藥，隱球菌和組織胞漿菌對(duì)卡泊芬凈、米卡芬凈天然耐藥，毛霉菌對(duì)目前臨床常用抗真菌藥如棘白菌素類、唑類均天然耐藥。 《共識(shí)》提示臨床工作中在懷疑上述真菌感染時(shí)應(yīng)注意抗真菌藥的選擇，同時(shí)提醒對(duì)常規(guī)抗細(xì)菌、抗真菌治療效果差，疾病仍在進(jìn)展的重?；颊邞?yīng)考慮耐藥細(xì)菌、真菌感染存在的可能。

表1 重癥肝病常見侵襲性真菌的分類及特征

類別 菌屬 菌種 形態(tài)特征 天然耐藥抗菌藥物酵母樣菌 念珠菌屬 白念珠菌 假菌絲，菌絲成分短而彎曲，可與圓形、橢圓形、或伸長(zhǎng)的酵母細(xì)胞共存熱帶念珠菌近平滑念珠菌光滑念珠菌克柔念珠菌氟康唑季也蒙念珠菌葡萄牙念珠菌兩性霉素B隱球菌屬 新型隱球菌 細(xì)胞大小不一，常呈球形，出芽常為單個(gè)并有壓痕，常有明顯的莢膜 卡泊芬凈、米卡芬凈霉菌 曲霉屬 煙曲霉 菌絲有隔，可有分枝，呈45°銳角 氟康唑黃曲霉 氟康唑黑曲霉 氟康唑土曲霉 氟康唑鐮刀霉屬 茄病鐮刀霉 暗色多形態(tài)菌絲，可見串珠狀被吞噬的細(xì)胞 氟康唑、伊曲康唑、卡泊芬凈、米卡芬凈尖孢鐮刀霉毛霉屬氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈、米卡芬凈組織胞漿菌屬組織胞漿菌氟康唑、卡泊芬凈、米卡芬凈

二、高危人群的界定

《共識(shí)》 定義的重癥肝病患者主要包括各種原因?qū)е碌氖Т鷥斊诟斡不透嗡ソ?，這部分患者普遍存在免疫功能嚴(yán)重受損，并伴有腸道屏障受損等癥狀，腸道微生物極易經(jīng)腸壁進(jìn)入門靜脈。 由于重癥肝病患者肝臟單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)遭受嚴(yán)重破壞，清除微生物能力下降，包括真菌在內(nèi)的各種感染風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。 《共識(shí)》充分討論了相關(guān)機(jī)制，并將重癥肝病患者界定為IFI 發(fā)生的高危人群， 這是該《共識(shí)》主要的亮點(diǎn)之一，使得重癥肝病合并IFI 臨床診斷進(jìn)一步簡(jiǎn)化，便于臨床操作。 此外，《共識(shí)》對(duì)重癥肝病IFI 易感性進(jìn)行了人群分層， 大量的臨床研究顯示這些患者病情危重，常合并糖尿病、急性腎損傷等基礎(chǔ)疾病，甚至伴有營(yíng)養(yǎng)不良或多個(gè)臟器功能衰竭，需要入住ICU，疾病治療方案包括使用糖皮質(zhì)激素、放置中心靜脈導(dǎo)管、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、使用廣譜抗菌藥物、腎功能不全接受腎替代治療等，這些方案增加了重癥肝病發(fā)生IFI 的風(fēng)險(xiǎn)。 因此，《共識(shí)》將重癥肝病合并以下情況之一定義為極高危人群：（1）合并營(yíng)養(yǎng)不良、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、免疫缺陷及腎功能不全接受腎替代治療；（2） 使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、廣譜抗菌藥物；（3）入住重癥監(jiān)護(hù)病房；（4）接受侵入性診療操作。 以上定義對(duì)于重癥肝病IFI 的臨床診斷治療指導(dǎo)更為清晰，同時(shí)對(duì)重癥肝病是否進(jìn)行真菌感染預(yù)防及相關(guān)治療的臨床研究指明了方向。

三、臨床表現(xiàn)

重癥肝病合并IFI 的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，易被疾病本身及其他并發(fā)癥所覆蓋從而延誤早期診斷。 因此，在重癥肝病診治過程中，對(duì)于基礎(chǔ)肝病治療恢復(fù)不佳或出現(xiàn)反復(fù)， 伴發(fā)熱或其他感染癥狀、體征，規(guī)范抗細(xì)菌治療無效的患者，要高度警惕IFI。

從感染部位分析， 重癥肝病合并IFI 多見于肺部感染，其中以侵襲性肺曲霉?。↖PA）最常見，還可見肺隱球菌病、肺毛霉病、肺孢子菌病等。IPA 患者常存在發(fā)熱、咳嗽、咳黏痰或痰中帶血等癥狀，但無法通過常規(guī)X 線被發(fā)現(xiàn)。 臨床診斷IPA 的重要參考依據(jù)是胸部CT 的影像學(xué)特征表現(xiàn)， 如伴或不伴暈征的結(jié)節(jié)病灶（>1 cm）或楔形壞死病灶、空氣新月征和空洞等。因此，《共識(shí)》推薦對(duì)于基礎(chǔ)肝病治療恢復(fù)不佳或出現(xiàn)反復(fù)，伴發(fā)熱或其他感染癥狀、體征，抗細(xì)菌藥物治療無效的患者， 要積極行胸部CT 檢查及IFI 相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，排查真菌感染。

念珠菌血癥是侵襲性念珠菌感染最常見的臨床表現(xiàn)。 除了典型菌血癥臨床表現(xiàn)，全身癥狀呈進(jìn)行性加重， 念珠菌血癥多表現(xiàn)為肝功能持續(xù)惡化、黃疸加深，該病感染性休克發(fā)生比例高，嚴(yán)重影響預(yù)后， 導(dǎo)管是念珠菌病的主要危險(xiǎn)因素和侵入門戶，靜脈導(dǎo)管念珠菌生物膜的形成是持續(xù)感染的重要因素。 因此臨床應(yīng)高度重視導(dǎo)管相關(guān)性血流念珠菌血癥的判別和診治，有靜脈導(dǎo)管的重癥肝病患者出現(xiàn)發(fā)熱或疾病進(jìn)展應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)篩查真菌感染。目前腹腔真菌感染日益受到重視，這部分患者常合并細(xì)菌感染，臨床癥狀與細(xì)菌性腹膜炎相似，但腹膜刺激征不典型，可有淡紅色血性腹腔積液。臨床上對(duì)于抗細(xì)菌治療效果不佳的腹膜炎患者，要警惕并排查真菌感染，必要時(shí)給予經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。

《共識(shí)》還關(guān)注其他少見的真菌感染，如重癥肝病合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染，主要報(bào)道為隱球菌性腦膜炎，偶見其他真菌全身播散性感染累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)， 影像學(xué)檢查可見顱內(nèi)局灶性病變，MRI或CT 顯示腦膜強(qiáng)化；其他如播散性念珠菌病，可見肝和脾牛眼征， 眼科檢查提示進(jìn)展性視網(wǎng)膜滲出，腦脊液真菌微生物學(xué)檢查可幫助其確診。

四、臨床診斷及其相關(guān)方法

1.臨床診斷

IFI 臨床診斷比較復(fù)雜，《共識(shí)》參考其他指南，依據(jù)真菌微生物學(xué)檢查證據(jù)、宿主因素、臨床特征，將重癥肝病合并IFI 診斷分為3 個(gè)層次：確診、臨床診斷和擬診。 確診指重癥肝病患者具備可能感染部位的臨床特征或具備典型影像學(xué)特征性改變，同時(shí)存在可作為確診IFI 的真菌微生物學(xué)檢查證據(jù)。 臨床診斷指重癥肝病患者具備可能感染部位的臨床特征或具備典型影像學(xué)特征性改變，同時(shí)具備至少1 項(xiàng)可作為臨床診斷IFI 的真菌微生物學(xué)檢查證據(jù)。 擬診指重癥肝病患者具備可能感染部位的臨床特征或具備典型影像學(xué)特征性改變。

《共識(shí)》力求在診斷方法描述上更加具體，診斷環(huán)節(jié)簡(jiǎn)化，提升臨床可操作性。 首先，《共識(shí)》界定了重癥肝病患者為IFI 高危人群， 將診斷環(huán)節(jié)中宿主因素進(jìn)行了簡(jiǎn)化；其次，《共識(shí)》將真菌微生物學(xué)相關(guān)檢查方法(鏡檢、組織病理、分子檢測(cè)和培養(yǎng)等)、樣本采樣要求及其檢查結(jié)果的診斷價(jià)值（是否符合確診或臨床診斷）等進(jìn)行了詳細(xì)的表述，并通過表格列舉呈現(xiàn)，有助于臨床醫(yī)師進(jìn)行IFI 診斷。 總之，總體診斷原則即在正常無菌部位或感染灶，通過無菌技術(shù)獲取的樣本真菌微生物學(xué)陽(yáng)性，具有真菌感染確診依據(jù)(表2)，其他的微生物學(xué)檢查不能作為確診證據(jù)，但可作為臨床診斷依據(jù)之一(表3)。 臨床上應(yīng)對(duì)IFI 患者反復(fù)多次留取樣本行真菌涂片和培養(yǎng)等相關(guān)檢查。

表2 用于確診重癥肝病合并侵襲性真菌感染的真菌微生物學(xué)證據(jù)

真菌 顯微鏡檢培養(yǎng) 抗原檢測(cè)霉菌 正常無菌部位通過無菌技術(shù)針吸或活檢樣本的組織病理學(xué)、細(xì)胞病理學(xué)或直接顯微鏡檢查發(fā)現(xiàn)菌絲或黑色酵母樣形態(tài)，并伴有組織損傷證據(jù)從正常無菌但臨床或放射影像提示感染的部位 (不包括肺泡灌洗液、鼻竇或乳突竇腔樣本和尿液)通過無菌技術(shù)獲得樣本進(jìn)行培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)透明或有色霉菌；血培養(yǎng)霉菌陽(yáng)性 (不包括曲霉和除馬爾尼菲青霉的其他青霉菌)，且臨床符合致病菌感染的癥狀和體征不適用酵母菌 從正常無菌部位(黏膜除外)針吸或活檢樣本的組織病理學(xué)、細(xì)胞病理學(xué)或直接顯微鏡檢查發(fā)現(xiàn)酵母菌(隱球菌屬可見芽生酵母、 念珠菌屬可見假菌絲或真菌絲)腦脊液或血液中隱球菌抗原檢測(cè)陽(yáng)性肺孢子菌 組織、肺泡灌洗液、痰液涂片經(jīng)六胺銀或免疫熒光染色顯微鏡下檢測(cè)到肺孢子菌從正常無菌但臨床或放射影像提示感染的部位(包括24 h 內(nèi)放置的尿管)通過無菌技術(shù)獲得的樣本中培養(yǎng)出酵母菌；血培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)酵母菌或酵母樣真菌，且臨床符合致病菌感染的癥狀和體征不適用不適用其他侵襲性真菌從感染部位獲得的樣本經(jīng)病理或直接顯微鏡檢查檢出特征性真菌血流等感染部位的樣本培養(yǎng)真菌陽(yáng)性 不適用

表3 用于臨床診斷重癥肝病合并侵襲性真菌感染的真菌微生物學(xué)證據(jù)

注：G 試驗(yàn)：1,3-β-D-葡聚糖試驗(yàn)；GM 試驗(yàn)：曲霉半乳甘露聚糖試驗(yàn)

真菌霉菌曲菌念珠菌隱球菌肺孢子菌微生物學(xué)證據(jù)任何從痰、支氣管肺泡灌洗液、支氣管刷取物或吸出樣本、鼻竇吸取物涂片發(fā)現(xiàn)真菌成分或培養(yǎng)提示霉菌1.血漿、血清、支氣管肺泡灌洗液或腦脊液GM 試驗(yàn)陽(yáng)性；2.曲霉PCR 檢測(cè)陽(yáng)性：(1)血漿、血清或全血連續(xù)2 次以上PCR 陽(yáng)性；(2)支氣管肺泡灌洗液2 次以上重復(fù)PCR 陽(yáng)性；(3)血清、血漿或全血至少1 次，且支氣管肺泡灌洗液也存在至少1 次曲霉PCR 陽(yáng)性1.血清G 試驗(yàn)連續(xù)2 次陽(yáng)性且排除其他原因；2.對(duì)于非無菌樣本，同一部位多次培養(yǎng)陽(yáng)性或多個(gè)部位同時(shí)分離出同一種念珠菌任何非無菌部位所獲樣本培養(yǎng)出隱球菌或經(jīng)直接鏡檢/細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)隱球菌血清G 試驗(yàn)連續(xù)2 次陽(yáng)性且排除其他原因；呼吸道樣本實(shí)時(shí)熒光定量PCR 檢測(cè)出耶氏肺孢子菌DNA

2.診斷方法

對(duì)于真菌抗原檢測(cè)，目前臨床廣泛應(yīng)用的主要包括 1，3-β-D-葡聚糖試驗(yàn)(G 試驗(yàn))、曲霉半乳甘露聚糖試驗(yàn)(GM 試驗(yàn))、隱球菌莢膜多糖抗原檢測(cè)。

臨床實(shí)踐中G 試驗(yàn)和GM 試驗(yàn)可能因多種因素影響出現(xiàn)假陽(yáng)性，重癥肝病患者治療中經(jīng)常采用血液透析、人血白蛋白、脂肪乳、凝血因子、抗菌藥物(如哌拉西林/他唑巴坦鈉)等措施易導(dǎo)致假陽(yáng)性結(jié)果。 因此， G 試驗(yàn)、GM 試驗(yàn)陽(yáng)性需結(jié)合臨床進(jìn)行綜合判斷， 但支氣管鏡肺泡灌洗液真菌微生物學(xué)檢查、GM 試驗(yàn)有助于肺部IFI 的診斷。

血液、腦脊液隱球菌莢膜多糖體抗原檢測(cè)是目前唯一可以作為確診依據(jù)的抗原檢測(cè)。 隱球菌莢膜多糖體抗原檢測(cè)早年采用乳膠凝集試驗(yàn)，與傳統(tǒng)的墨汁染色和真菌培養(yǎng)方法比較，腦脊液乳膠凝集試驗(yàn)具有更高敏感度，不僅用于隱球菌性腦膜炎的早期快速診斷，也可用于療效和預(yù)后判斷，如今膠體金免疫層析法已基本替代乳膠凝集試驗(yàn)。

五、重癥肝病IFI 的治療

1.抗真菌治療時(shí)機(jī)

對(duì)應(yīng)擬診、臨床診斷及確診患者，重癥肝病合并IFI 的治療分為經(jīng)驗(yàn)性治療、 搶先治療及目標(biāo)治療。危重癥患者合并IFI 的臨床研究結(jié)果顯示，抗真菌經(jīng)驗(yàn)性治療與搶先治療比較對(duì)于患者預(yù)后無明顯影響，重癥肝病目前雖無相關(guān)研究數(shù)據(jù)，但與經(jīng)驗(yàn)性治療相比，搶先治療可減少不必要或不恰當(dāng)?shù)目拐婢幬飸?yīng)用及其引起的肝毒性。 因此，重癥肝病合并IFI 患者，應(yīng)根據(jù)臨床診斷進(jìn)行搶先治療。 若重癥肝病患者具有感染的臨床表現(xiàn)和特征、經(jīng)規(guī)范的抗細(xì)菌治療無效，病情進(jìn)一步惡化，可考慮開始抗真菌經(jīng)驗(yàn)性治療。 目標(biāo)治療應(yīng)根據(jù)藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果以及前期治療效果進(jìn)行抗真菌藥物的選擇或調(diào)整，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。

2.重癥肝病合并常見IFI 抗真菌治療

（1）侵襲性念珠菌感染：重癥肝病合并侵襲性念珠菌感染推薦棘白菌素為一線治療藥物。 棘白菌素總耐藥率很低，而且相關(guān)研究顯示棘白菌素（卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈）在肝功能不全者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)無明顯變化，其中卡泊芬凈在伴有中度肝損傷的患者中降低維持劑量被觀察到可能導(dǎo)致有效血藥濃度下降。因此對(duì)于Child-Pugh C級(jí)患者，可參考B 級(jí)患者的使用劑量，密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。 氟康唑可以作為重癥肝病合并IFI 序貫或降階梯治療的首選藥物， 但應(yīng)注意菌株的藥物敏感性。

（2）侵襲性曲霉感染：目前國(guó)際多個(gè)指南推薦的侵襲性曲霉感染首選治療藥物仍然是伏立康唑。一項(xiàng)納入15 家醫(yī)院的慢加急性肝衰竭(ACLF)合并IPA 患者回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，接受以伏立康唑?yàn)榛A(chǔ)的治療方案的患者預(yù)后優(yōu)于無伏立康唑組，表明伏立康唑治療重癥肝病合并IPA 仍具有重要意義。前瞻性觀察研究表明，肝功能障礙患者伏立康唑的清除率明顯降低， 非肝硬化、Child-Pugh A/B級(jí)肝硬化以及C 級(jí)肝硬化患者伏立康唑清除率分別為 7.59、1.86 和 0.93 L/h。因此，對(duì)于重癥肝病患者，應(yīng)調(diào)整伏立康唑用藥劑量，并進(jìn)行藥物濃度監(jiān)測(cè)，密切監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)。 有研究對(duì)120 例肝硬化患者的219 個(gè)血清谷濃度 (Cmin)、11 例非肝硬化患者的83 個(gè)血漿濃度進(jìn)行檢測(cè)并通過模型模擬優(yōu)化伏立康唑給藥方案，結(jié)果顯示肝硬化患者應(yīng)采用負(fù)荷劑量減半方案， 即Child-Pugh C 級(jí)患者維持劑量降低至1/4，Child-Pugh A/B 患者維持劑量降至1/3。 另外2 項(xiàng)研究支持伏立康唑優(yōu)化給藥方案[負(fù)荷劑量，200 mg，每 12 小時(shí) 1 次(2 次/d)；維持劑量，100 mg，1 次/d ]可使慢加急性肝衰竭患者達(dá)到理想的血清藥物谷濃度(1~5 μg/mL)。 為確保治療安全性和有效性，《共識(shí)》推薦有條件的醫(yī)院應(yīng)開展伏立康唑血藥濃度監(jiān)測(cè)，指導(dǎo)臨床藥物劑量調(diào)整，如無條件，可采用伏立康唑負(fù)荷劑量減半至200 mg，每 12 小時(shí) 1 次(2 次/d)，維持劑量減量至 100 mg，1 次/d 的治療方案治療重癥肝病合并IPA， 通常治療療程12 周， 或至少應(yīng)用至臨床和影像學(xué)改變恢復(fù)正常，曲霉微生物學(xué)檢查陰性。

2017 歐洲臨床微生物與感染性疾病學(xué)會(huì)、歐洲醫(yī)學(xué)真菌學(xué)聯(lián)盟以及歐洲呼吸學(xué)會(huì)聯(lián)合制定的曲霉菌感染診治指南還推薦艾沙康唑、兩性霉素B 脂質(zhì)體(L-AmB)為治療IPA 的一線用藥，鑒于艾沙康唑即將在國(guó)內(nèi)上市，該藥對(duì)于重癥肝病合并IPA 治療方案及療效需進(jìn)一步研究，最新的藥代動(dòng)力學(xué)研究資料表明艾沙康唑清除率在嚴(yán)重肝損傷患者中降低近60%，因此對(duì)于嚴(yán)重肝損害的患者，建議減少50%的劑量。L-AmB 在重癥肝病患者中的療效及安全性需進(jìn)一步的臨床研究數(shù)據(jù)支持。

對(duì)于單藥治療失敗的高危病例，為擴(kuò)大抗真菌譜覆蓋范圍并增強(qiáng)療效， 可采用聯(lián)合用藥方案，棘白菌素可作為聯(lián)合挽救治療備選藥物，但聯(lián)合用藥在重癥肝病患者中療效及安全性缺乏研究報(bào)道。

（3）免疫調(diào)節(jié)治療：高效價(jià)免疫球蛋白可提高患者免疫力，作用相對(duì)安全，臨床應(yīng)用可提高抗真菌療效。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示胸腺肽α1 能激活輔助性T 淋巴細(xì)胞(Th1)依賴性抗真菌免疫，保護(hù)接受骨髓移植小鼠免于曲霉病。 一項(xiàng)大型多中心隨機(jī)對(duì)照研究(ETASS)提示胸腺肽α1，1.6 mg 皮下注射每12 小時(shí)1 次，可有效改善包括真菌感染在內(nèi)的重癥膿毒癥患者臨床結(jié)局，但臨床用于預(yù)防及抗真菌治療仍需更多臨床循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)。 當(dāng)前處于臨床測(cè)試治療侵襲性真菌病研究階段的免疫療法包括過繼性T 淋巴細(xì)胞療法、 嵌合抗原受體T 細(xì)胞療法、粒細(xì)胞輸注、樹突細(xì)胞療法、自然殺傷細(xì)胞療法、細(xì)胞因子療法、IFN、TNF 和集落刺激因子等。

總之，重癥肝病患者抗真菌治療藥物的選擇既要考慮真菌菌種、感染部位、嚴(yán)重程度，也要兼顧肝臟等重要臟器功能狀態(tài)，治療方案詳見表4。真菌藥物敏感性試驗(yàn)?zāi)転楹笃诮惦A梯或精準(zhǔn)抗真菌治療提供可靠的依據(jù)。

表4 常見重癥肝病合并侵襲性真菌感染的治療藥物選擇

注: L-AmB:兩性霉素 B 脂質(zhì)體；SMZ：磺胺甲噁唑；TMP：甲氧芐啶

疾病 一線治療 挽救治療 療程 說明侵襲性念珠菌病 卡泊芬凈：Child-Pugh A 級(jí)：負(fù)荷劑量70 mg/d×1 d，維持劑量 50 mg/d；Child-Pugh B 級(jí)：負(fù)荷劑量同上，維持劑量：35 mg/d；Child-Pugh C 級(jí)：參考 B 級(jí)患者米卡芬凈：100~150 mg/d氟康唑：負(fù)荷劑量：800 mg(12 mg/kg)/d×1 d；維持劑量：400 mg(6 mg/kg)/d L-AmB: 3~5 mg·kg-1·d-1 首次血培養(yǎng)陰性后14 d 氟康唑 可 作為敏感菌株的序貫或降階梯治療侵襲性曲霉病 伏立康唑：用法：Child-Pugh A 級(jí)或B 級(jí)：負(fù)荷劑量：6 mg/kg，每 12 小時(shí) 1 次，1 d；維持劑量：2 mg/kg，每12 小時(shí)1 次。 重癥肝病患者建議行血藥濃度監(jiān)測(cè)調(diào)整劑量，維持血藥谷濃度1~5 μg/mL。 無條件可采用負(fù)荷劑量：200 mg，每 12 小時(shí) 1 次，1 d；維持劑量：100 mg，1 次/d L-AmB：用法同侵襲性念珠菌病艾沙康唑：第 1、2 天負(fù)荷劑量：200 mg，每 8 小時(shí) 1 次；維持劑量：100 g，每 24 小時(shí) 1 次棘白菌素： 使用方法同侵襲性念珠菌病泊沙康唑：首次：200 mg，每 6 小時(shí) 1 次； 病情穩(wěn) 定 后 ：400 mg， 口服，每 12 小時(shí) 1 次通常治療療程12 周，至少應(yīng)用至臨床和影像學(xué)改變恢復(fù)正常， 曲霉相關(guān)微生物學(xué)檢查陰性對(duì)于單藥治療失敗的危重患者，可采用聯(lián)合用藥方案其他肺孢子菌肺炎 復(fù)方磺胺甲噁唑：SMZ 18.75~25 mg/kg 及TMP 3.75~5 mg/kg，每 6 小時(shí) 1 次卡泊芬凈： 用法同侵襲性念珠菌病3 周侵襲性毛霉菌病、 組織胞漿菌病以及球孢子菌病L-AmB，用法同侵襲性念珠菌病 泊沙康唑、艾沙康唑 球孢子菌病在病情顯著改善后可改為氟康唑

六、預(yù)后及預(yù)防

重癥肝病合并真菌感染患者預(yù)后差， 病死率高， 其中侵襲性曲霉感染預(yù)后最差， 病死率高達(dá)50%~100%，影響預(yù)后因素包括年齡、肝功能狀態(tài)、抗真菌治療效果等。

《共識(shí)》 不推薦重癥肝病患者給予常規(guī)預(yù)防性抗真菌藥物治療，因?yàn)槟壳盁o證據(jù)顯示預(yù)防性抗真菌治療能讓重癥肝病患者獲益。 對(duì)于極高危人群應(yīng)加強(qiáng)口腔衛(wèi)生護(hù)理（2%~5%碳酸氫鈉漱口4 次/ d），可堿化口咽部環(huán)境， 有效減少口咽部念珠菌感染，進(jìn)而減少IFI 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

七、問題與挑戰(zhàn)

實(shí)現(xiàn)重癥肝病合并IFI 早期診斷、早期預(yù)警、預(yù)后預(yù)測(cè)是亟待解決的臨床問題，隨著新的抗真菌藥物不斷涌現(xiàn)，臨床急切需求開展多中心前瞻性臨床設(shè)計(jì)研究， 規(guī)范重癥肝病患者抗真菌藥物治療時(shí)機(jī)、安全有效的抗真菌治療方案及療程，可以提供高等級(jí)循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，實(shí)現(xiàn)IFI 診治新突破。

利益沖突