曾路 仵倩紅 李潔 蔣紅利

1 西安交通大學第一附屬醫(yī)院血液凈化科， 西安 710061；2 陜西省結核病防治院結核內科，西安 710100

我國是全世界30 個結核病高負擔國家之一。部分結核病患者在明確診斷前會接受抗菌藥物治療，其中喹諾酮類、氨基糖苷類等多種抗菌藥物已被證實會影響結核病的療效，但對結核病的診斷是否有影響仍值得探討。 分析患者明確診斷前的抗菌藥物暴露情況，可為后期規(guī)范結核病患者早期治療提供依據(jù)。 另外，T 細胞斑點試驗（T-SPOT）是診斷結核病感染的常用檢測手段，其結果受多種因素影響。 本文回顧性收集首次診斷肺結核確診病例，并對納入病例的T-SPOT 結果進行相應分析， 以明確早期抗菌藥物的暴露對T-SPOT 結果的影響。 現(xiàn)將結果報告如下。

對象與方法

一、研究對象

回顧性收集 2014 年 8 月 1 日至 2019 年 8 月1 日在西安交通大學第一附屬醫(yī)院首次診斷為肺結核住院患者的病例資料， 根據(jù)2017 年頒布的《WS 196—2017 結核病分類》和《WS 288—2017肺結核診斷》的要求，篩選符合肺結核確診病例診斷要求的患者。最終納入455 例患者，男性251 例，女性 204 例，性別比為 1.23∶1，年齡 14~86 歲。 455例患者除臨床癥狀及影像學證據(jù)支持肺結核診斷外，至少有結核分枝桿菌涂片、病理組織活檢、分子生物學檢查一項結果陽性。 261 例患者入院前曾接受抗菌藥物治療，194 例無抗菌藥物應用史。 本研究為回顧性研究， 研究過程中未收集患者個人信息，符合《赫爾辛基宣言》要求。

二、方法

收集患者的一般資料（性別、年齡、吸煙史、既往病史、就診時呼吸系統(tǒng)癥狀）、入院后第1 次血液檢查結果。 本研究所指抗菌藥物暴露指患者在肺結核診斷明確前1 個月內的暴露情況， 用藥頻次≥1次，T-SPOT 結果為入院后首次血液檢查結果。

按患者入院前的抗菌藥物暴露情況，分為暴露組（261 例）和未暴露組（194 例），分析抗菌藥物暴露的影響因素。 根據(jù)患者T-SPOT 總斑點形成細胞（SFCs）的平均值分為 T-SPOT 低水平（<25）、中水平（25~<50）和高水平（≥50），并分析其影響因素。

三、統(tǒng)計學分析

所有的數(shù)據(jù)通過SPSS 23.0 軟件分析。 計數(shù)資料用頻數(shù)及百分比（%）表示，正態(tài)分布計量資料用表示，非正態(tài)分布計量資料用 M（Q,Q）表示。Mann-Whitney U 檢驗用來比較兩組間計量資料的差異；Kruskal-Wallis 檢驗用于比較多組間計數(shù)資料及計量資料的差異；P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、一般特征

抗菌藥物暴露組與未暴露組肺結核患者在年齡、性別構成，以及有糖尿病史、吸煙史患者的占比比較差異無統(tǒng)計學意義（χ=4.70、0.14、0.56 和 0.11，P=0.195、0.706、0.453 和 0.744）。 暴露組有呼吸系統(tǒng)癥狀患者占比顯著高于未暴露組，差異有統(tǒng)計學意義（χ=34.19, P<0.001）。 結果詳見表 1。

表1 入院前抗菌藥物暴露與未暴露肺結核患者一般情況比較[例(%)]

組別 例數(shù)(例) 年齡(歲) 男性 有呼吸系統(tǒng)癥狀 糖尿病史 吸煙史≤17 18~39 40~64 ≥65暴露組 261 8(3.07) 94(36.02) 105(40.23) 54(20.69) 142(54.41) 257(98.47) 25(9.58) 81(31.03)未暴露組 194 1(0.52) 65(33.51) 80(41.24) 48(24.74) 109(56.19) 162(83.51) 21(10.82) 63(32.47)χ2 值 4.70 0.14 34.19 0.56 0.11 P 值 0.195 0.706 <0.001 0.453 0.744

二、實驗室結果

暴露組單核細胞計數(shù)（MONO）中位數(shù)高于未暴露組（Z=-2.33，P=0.020）；兩組 C 反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、紅細胞沉降率（ESR）差異均有統(tǒng)計學意義 （Z=-3.75、-2.86 和-2.90，P 值分別為<0.001、0.004 和 0.004），且暴露組較高。 結果詳見表2。

表2 入院前抗菌藥物暴露與未暴露肺結核患者血細胞及感染指標比較[M(Q,Q)]

注：WBC：白細胞計數(shù)；LYM：淋巴細胞計數(shù)；NEUT：中性粒細胞計數(shù)；MONO：單核細胞計數(shù)；CRP：C 反應蛋白；PCT：降鈣素原；ESR：紅細胞沉降率；：缺失 3 例；:缺失 15 例；：缺失 19 例；：缺失 13 例；：缺失 14 例；：缺失 20 例；:缺失 11 例

組別 例數(shù)(例) 血細胞 (×109/L) CRP (mg/L) PCT(ng/mL) ESR(mm/H)WBC LYM NEUT MONO暴露組 261 5.86a(4.91,7.44)31.00g(14.00,51.00)Z 值 0.87 -1.41 -1.29 -2.33 -3.75 -2.86 -2.90 P 值 0.385 0.157 0.197 0.020 <0.001 0.004 0.004 36.00f(20.00,57.50)未暴露組 194 5.94(4.88,6.86)1.03(0.81,1.36)4.16(3.29,5.54)0.45(0.33,0.58)25.90b(10.00,68.98)0.05d(0.05,0.08)1.12(0.82,1.41)4.14(3.19,5.10)0.41(0.29,0.53)12.20c(5.70,51.70)0.05e(0.03,0.06)

三、抗菌藥物應用對血T-SPOT 結果的影響

表3 可見，在 455 例患者中，有 353 例進行TSPOT 檢測，其中真陽性 313 例（88.67%），其中抗菌藥物暴露組真陽性率（182/205，88.78%）與未暴露組（131/148，88.51%） 相比差異無統(tǒng)計學意義 （χ=0.006，P=0.940）。 高水平 T-SPOT SFCs 的肺結核患者LYM 及 MONO 相對也較高， 且差異有統(tǒng)計學意義（F=6.31 和 8.47，P=0.043 和 0.014）。

表3 不同T-SPOT SFCs 水平的影響因素分析

注：T-SPOT：T 細胞斑點試驗；SFCs：斑點形成細胞；T-SPOT 低水平指 SFCs 數(shù)值<25;T-SPOT 中水平指 SFCs 數(shù)值為 25~<50；T-SPOT 高水平指SFCs 數(shù)值≥50；WBC：白細胞計數(shù)；LYM：淋巴細胞計數(shù)；NEUT：中性粒細胞計數(shù)；MONO：單核細胞計數(shù)；CRP：C 反應蛋白；PCT：降鈣素原；ESR：紅細胞沉降率

特征 例數(shù)（例） T-SPOT SFCs 水平分級 χ2 值 P 值低水平 中水平 高水平男性[例（%）]195 76(38.97) 52(26.67) 67(34.36) 2.46 0.293年齡[歲，例（%）]5.04 0.539<18 6 2(33.33) 1(16.67) 3(50.00)18~39 128 47(36.72) 33(25.78) 48(37.50)40~64 141 45(31.91) 49(34.75) 47(33.33)≥65 78 31(39.74) 18(23.08) 29(37.18)有呼吸系統(tǒng)疾病癥狀[例（%）]321 113(35.20) 91(28.35) 117(36.45) 0.35 0.840入院前抗菌藥物應用[例（%）]205 69(33.66) 62(30.24) 74(36.10) 0.88 0.644吸煙史[例（%）]106 46(43.40) 33(31.13) 36(33.96) 2.05 0.359糖尿病史[例（%）]38 13(34.21) 12(31.58) 13(34.21) 0.19 0.837 WBC[×109/L，M（Q1，Q3）]350 5.96(4.70，7.12) 5.64(4.75，7.29) 6.06(5.01，7.49) 1.77 0.413 LYM[×109/L，M（Q1，Q3）]350 1.04(0.77，1.31) 1.00(0.75，1.35) 1.14(0.85，1.44) 6.31 0.043 NEUT[×109/L，M（Q1，Q3）]350 4.19(3.23，5.31) 4.07(3.26，5.44) 4.10(3.38，5.45) 0.04 0.978 MONO[×109/L，M（Q1，Q3）]350 0.42(0.31，0.56) 0.39(0.28，0.52) 0.48(0.36，0.58) 8.47 0.014 CRP[mg/L，M（Q1，Q3）]333 22.60(7.07，6.15) 19.50(10.00，63.20) 18.35(10.00，55.38) 0.23 0.890 PCT[ng/mL，M（Q1，Q3）]335 0.05(0.04，0.07) 0.05(0.05，0.08) 0.05(0.04，0.07) 3.78 0.151 ESR[mm/H，M（Q1，Q3）]340 34.00(16.00，53.50) 34.00(18.00，54.00) 32.50(18.25，53.75) 0.08 0.960

討 論

綜合性醫(yī)院常為肺結核患者就診的第一門戶，其資料有利于評估肺結核患者診斷明確前抗菌藥物的應用情況。 本研究分析一所綜合性醫(yī)院455 例首次診斷為肺結核的確診病例，以明確肺結核患者明確診斷前抗菌藥物的暴露情況。

一、肺結核確診病例暴露于抗菌藥物與部分實驗室結果有關

455 例肺結核確診病例中有261 例入院前在外院接受過抗菌藥物治療。 在結核病明確診斷前，患者出現(xiàn)的癥狀將影響醫(yī)務工作者的治療方案。 實驗室檢查結果顯示，暴露組的CRP、ESR 和PCT 高于非暴露組， 在暴露組中，55%患者暴露于1~2 類抗菌藥物。 應用的抗菌藥物中，以β-內酰胺類藥物應用頻數(shù)最多，有27%的患者有應用高級別喹諾酮類如莫西沙星及加替沙星史。 患者應用高級別抗菌藥物有多種影響因素，如不典型肺結核發(fā)病率的增加；部分病情較重患者在診斷不明確前需早期應用高級別抗菌藥物來控制病情進展。

二、抗菌藥物應用對血T-SPOT 結果沒有影響

喹諾酮類在抗結核治療中處于重要地位；氨基糖苷類藥物對抗結核治療有重要的輔助作用；酶抑制劑、碳青霉烯類對結核病有治療作用。T-SPOT 雖然靈敏度較高，但其檢出率依然不穩(wěn)定，其結果可受多種因素的影響，本研究發(fā)現(xiàn)抗菌藥物暴露情況與T-SPOT 結果無關。

T-SPOT SFCs 水平可在一定程度上反應結核病患者的病情進展。 本文對其進行分類并進一步分析，顯示 T-SPOT SFCs 水平與LYM 及 MONO 數(shù)值有關， 高水平 T-SPOT SFCs 者的 LYM 及 MONO 也較高。 T 淋巴細胞水平高低與T-SPOT 的關系已有研究探討，但有關血常規(guī)檢測中LYM 及MONO 與T-SPOT 的關系相關研究較少，考慮血常規(guī)中LYM與機體免疫力有關，而T-SPOT SFCs 也受機體免疫力影響，故三者之間可能存在一定的相關性。

本文所收集數(shù)據(jù)存在地域及時間上的限制，不能代表全部結核病患者明確診斷前抗菌藥物的暴露情況，需后期加大樣本量進一步驗證。

利益沖突

所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明

曾路：數(shù)據(jù)收集及分析、文章撰寫；仵倩紅：研究設計、文章修改；李潔：數(shù)據(jù)整理；蔣紅利：整體研究方案的實施監(jiān)管、資金支持、文章修改