馮春云 方肖云

作者單位：1衢州市人民醫(yī)院眼科，衢州 324000；2浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院眼科，杭州310000

視網(wǎng)膜色素變性（Retinitis pigmentosa，RP）是一種單基因遺傳病，但其具有極大的遺傳異質性，患者癥狀輕重不一，其臨床特征主要包括夜盲、進行性視野損害、眼底骨細胞樣色素沉著以及視網(wǎng)膜電圖（Electroretinography，ERG）異常。該病遺傳方式多樣，包括常染色體顯性遺傳（30%～40%）、常染色體隱性遺傳（50%～60%）、X-染色體遺傳（5%～15%）以及不常見的線粒體遺傳、不完全顯性遺傳和雙基因遺傳等。RP在全球的發(fā)病率為1/3000～1/7000，而中國有將近0.1%的人口受累。

有研究發(fā)現(xiàn)，RP除了可以單獨發(fā)病，也會伴發(fā)一些特定的眼部疾病，最常見的是白內障，其次包括散光、圓錐角膜和高度近視等。其中，RP伴發(fā)高度近視是比較特殊且罕見的，患者可能出現(xiàn)高度近視的各種并發(fā)癥，包括視網(wǎng)膜脫離、后鞏膜葡萄腫、黃斑前膜、黃斑裂孔、Dome-Shaped黃斑、脈絡膜視網(wǎng)膜萎縮以及脈絡膜新生血管等，此類患者的視力損害嚴重，生活質量十分低下。該病具有一定的遺傳傾向，要想明確診斷并為患者提供進一步的遺傳咨詢，提升對該病的認識很有必要。

1 RP伴發(fā)高度近視的首次報道

人們首次發(fā)現(xiàn)RP患者伴發(fā)高度近視并不是刻意在相關家系中篩選出來的。早在1978年，Sieving和Fishman研究了不同遺傳方式RP患者的屈光狀態(tài)，結果在134例RP患者中，75%的患者具有近視，而在21例X-染色體遺傳視網(wǎng)膜色素變性（X-linked retinitis pigmentosa,XLRP）患者中，95%的患者具有近視，并且XLRP患者平均球鏡度為-5.51 D（

P

＜0.001），遠高于其他類型RP患者（常隱、常顯以及散發(fā)RP）的屈光度，所以研究者提出XLRP患者具有高度近視傾向這一結論，隨后引發(fā)了人們對于RP伴發(fā)高度近視的高度關注。

2 RP伴發(fā)高度近視的致病基因及突變類型

至今為止，已發(fā)現(xiàn)至少有85種基因，超過3100個突變位點與非綜合征性RP（無相關的非眼部疾?。┫嚓P，但仍有大約50%的RP患者致病基因未明。研究表明，目前已報道的RP伴發(fā)高度近視以XLRP患者占絕大多數(shù)，XLRP是一種嚴重的RP類型，此類患者最常見的致病基因包括

RPGR

（70%～90%的XLRP患者）和

RP2

（7%～18% 的XLRP患者），其中，以

RPGR

突變導致的RP患者伴發(fā)高度近視最多見，其突變類型多樣，包括缺失突變、錯義突變以及框移突變。

3 RP伴發(fā)高度近視的發(fā)病特征

3.1 性別

Yokoyama等最先在3例XLRP家系中發(fā)現(xiàn)，男性患者全部是以夜盲為起始癥狀，逐漸視野縮小，大多數(shù)合并輕度的近視，但女性攜帶者中有一半是以高度近視發(fā)病，11例女性中有10例表現(xiàn)為RP伴發(fā)高度近視。陸續(xù)有研究表明，RP伴發(fā)高度近視具有比較顯著的性別差異，女性攜帶者更常見RP伴發(fā)高度近視。

3.2 遺傳方式

Jin等在29例散發(fā)RP家系和3例XLRP家系中檢測患者基因突變情況，結果顯示，在攜帶突變的散發(fā)RP家系中，只有1例女性攜帶者伴發(fā)高度近視，而在其具有基因突變的XLRP家系中，全部女性攜帶者都伴發(fā)高度近視，男性患者則為低度近視。且至今為止，已報道的RP伴發(fā)高度近視患者絕大多數(shù)為XLRP家系患者，其他類型RP患者是否伴發(fā)高度近視仍在進一步研究中。

4 RP伴發(fā)高度近視的臨床表現(xiàn)

4.1 RPGR基因突變導致的RP伴發(fā)高度近視的臨床表現(xiàn)

在既往的報道中，男性患者大多數(shù)癥狀都是夜盲，周邊視野呈管狀縮小，眼底可見廣泛存在的骨細胞樣色素沉著，血管變細，視乳頭蒼白，熒光血管造影示異常強熒光以及熒光遮蔽，ERG表現(xiàn)為熄滅型或振幅下降，OCT可見色素上皮細胞橢圓體帶及外節(jié)的損害，脈絡膜變薄，呈現(xiàn)出典型的RP損害，而在屈光方面，并沒有發(fā)現(xiàn)明顯的相關性。多數(shù)男性患者會伴隨輕到中度近視，有些男性患者并無近視，但也有少數(shù)男性RP患者伴發(fā)高度近視，甚至出現(xiàn)相應并發(fā)癥，如黃斑裂孔及后鞏膜葡萄腫。

女性攜帶者多數(shù)表現(xiàn)為RP伴發(fā)高度近視，眼底視網(wǎng)膜脈絡膜萎縮明顯，最佳矯正視力下降，ERG檢測振幅下降，并出現(xiàn)高度近視的并發(fā)癥，如黃斑前膜、黃斑劈裂。有些攜帶者甚至以近視為首發(fā)癥狀，逐漸出現(xiàn)PR的典型表現(xiàn)，部分女性攜帶者以近視損害為主，眼底可見脈絡膜弧形斑，無色素沉著，ERG檢測結果正常，也有部分女性以RP損害為主，眼底可見廣泛骨細胞樣色素沉著，但視力和視野卻完全正常，甚至也有研究發(fā)現(xiàn)女性攜帶者沒有任何癥狀，臨床檢查也正常。

Banin等報道了以色列家系中RPGR的錯義突變，其女性攜帶者主要表現(xiàn)為RP伴發(fā)高度近視，患者視野縮小，眼底可見骨細胞樣色素沉著，ERG振幅明顯下降。他發(fā)現(xiàn)同樣的突變既往在丹麥家系中也有過報道，但女性攜帶者視力受損卻不明顯，ERG檢測正?；蜉p度下降。這說明，

RPGR

的完全相同的錯義突變在不同的XLRP家系中，患者臨床表現(xiàn)可以完全不同，但其致病機制尚未明確。

4.2 RP2基因突變導致的RP伴發(fā)高度近視的臨床表現(xiàn)

Jin等在2006年于一個XLRP家系中發(fā)現(xiàn)了

RP2

的錯義突變，家系中的那名男性患者以RP損害為主，自小表現(xiàn)為夜盲，逐漸出現(xiàn)管狀視野，ERG電圖為熄滅型，伴低度近視。而2例女性攜帶者為中到高度近視，雖無夜盲癥狀，但眼底可見色素沉著，ERG正常，故研究者提出

RP2

基因突變也可能導致RP伴發(fā)高度近視。后來，Jayasundera等對超過600例XLRP患者及攜帶者進行

RP2

基因篩查，結果發(fā)現(xiàn)共有11 例男性患者具有該突變基因，患者視野縮小，眼底可見色素沉著，9/11（82%）的男性患者為近視，平均度數(shù)為-7.97 D。與

RPGR

突變不同的是，此類患者黃斑處均有不同程度的受累，其中10/11（91%）的男性患者早在12歲以前就出現(xiàn)了明顯的黃斑萎縮。Jagasundera等共發(fā)現(xiàn)3例女性攜帶者，其中2例女性與男性患者表現(xiàn)類似，雙眼RP伴發(fā)高度近視并且雙眼黃斑受累，有1 例女性攜帶者表現(xiàn)為單眼黃斑萎縮。至今，

RP2

突變導致的RP伴發(fā)高度近視相關研究并不多，尚未發(fā)現(xiàn)其基因型-表型之間的顯著特點。

5 RP伴發(fā)高度近視的致病機制

RPGR位于X染色體，包含19個外顯子和1個開放閱讀框（Open reading frame 15，ORF15），ORF15的C端是谷氨酸-甘氨酸富含區(qū)域。研究發(fā)現(xiàn)，此區(qū)域為XLRP患者的突變熱點。RPGR是一種中心體-纖毛連接蛋白，位于視網(wǎng)膜感光細胞的連接纖毛處，RPGR基因突變會導致視錐細胞-視桿細胞功能障礙。其外顯子ORF15更是只在感光細胞中表達，它的轉錄后修飾作用對于感光細胞的功能十分重要。而RP2和RPGR都是連接纖毛的成分，參與此處蛋白的選擇和運輸，針對上述的突變進行進一步的氨基酸和蛋白質功能預測后，認為突變很可能引起氨基酸提前終止編碼，導致生成的蛋白質缺少一段高度保守的功能域，此異常蛋白的生成可能與疾病的發(fā)生有密切的關系。

一般來說，RPGR的大多數(shù)突變在女性攜帶者身上被認為是隱性遺傳，所以女性患者癥狀相比男性應當更輕，但RPGR-ORF15突變卻引起女性攜帶者更加嚴重的臨床表現(xiàn)。也有人推測，女性攜帶者表現(xiàn)為RP伴發(fā)高度近視，可能與等位基因異質性有關。早在1993年，F(xiàn)riedrich等就針對XLRP家系中攜帶

RP2

雜合子突變的女性進行X染色體活性檢測，此家系中的女性攜帶者臨床癥狀迥異，有些表現(xiàn)完全正常，有些卻已失明，檢測結果顯示失明女性處于DNA甲基化狀態(tài)，臨床無癥狀的女性為X染色體失活狀態(tài)，而臨床癥狀不嚴重的女性表現(xiàn)為偏斜X染色體失活，雖然研究者統(tǒng)計顯示基因甲基化與患者表現(xiàn)型之間尚沒有明確相關性，但在未來，基因甲基化水平檢測或許可以成為一種預測的方法。因為正常女性的其中1 個染色體在子宮內的早期發(fā)展階段就完全且永久性失活，可想而知，如果基因突變導致偏斜X染色體失活，可能進一步引起XLRP女性攜帶者（雜合體狀態(tài)）某些隱性品質的表達，這可能是各個家系中女性攜帶者臨床癥狀更加嚴重的原因之一。

6 RP伴發(fā)高度近視的治療進展

6.1 RP伴發(fā)高度近視并發(fā)癥的手術治療

眾所周知，RP伴發(fā)高度近視屬于遺傳性疾病，臨床上尚無有效控制手段。但當患者出現(xiàn)相關并發(fā)癥如黃斑前膜和黃斑裂孔時，仍需考慮手術治療。盛帥等在近期提出，改良的黃斑前膜剝除術更有利于黃斑前膜患者術后早期恢復。Liu等觀察了合并黃斑裂孔和黃斑前膜的RP患者手術與非手術治療效果，認為RP患者黃斑裂孔修補術后在一定程度上有利于患者視力恢復。但至今為止，并沒有明確針對RP伴發(fā)高度近視并發(fā)癥如黃斑前膜、黃斑裂孔的手術治療相關報道。此類患者術后視力能否得到長期改善，手術成功率以及手術操作過程如直接照明對視網(wǎng)膜是否引起損害均需在將來得到進一步的驗證。

6.2 RP伴發(fā)高度近視的基因治療

RPGR突變因導致絕大多數(shù)XLRP而被研究者所重視。近年來，已經(jīng)有不同研究小組陸續(xù)將攜帶人類RPGRORF15的基因載體注射到相應的基因敲除動物（小鼠、狗）視網(wǎng)膜下并進行表達、定位以及功能評估，研究結果顯示了一定的安全性和穩(wěn)定性。至今為止，共有3 個人體臨床試驗正在進行中，第1個始于2017年3月，研究者將重組的AAV2/8 載體注射到基因突變的男性受試者視網(wǎng)膜下。第2 個于2017 年7 月開始，目前研究者已經(jīng)在兒童及成人身上進行為期18個月的安全性和有效性評估。第3個試驗于2018年4月啟動，該研究中的AAV2載體為優(yōu)化版本，具有更高的轉導效率。相信在不久的將來，基因治療視網(wǎng)膜遺傳性疾病會取得進一步的進展和成功。

7 小結

綜上所述，RP伴發(fā)高度近視的主要發(fā)病群體是XLRP患者，而RPGR突變更是其主要致病基因。RPGR突變引起的XLRP患者的基因型-表型關系復雜，最顯著的特征是多數(shù)家系中女性攜帶者存在中到高度的近視，各家系中患者表現(xiàn)情況如下：男性以典型RP最多見，部分患者RP伴中度近視，RP伴高度近視較少見，而女性攜帶者卻以RP伴高度近視最多見，部分攜帶者表現(xiàn)為單純高度近視或單純RP，極少數(shù)攜帶者無任何癥狀。但是，RPGR的致病機制，特別是ORF15在女性攜帶者中的精準調控機制仍需進一步研究。而RP2突變導致的RP伴發(fā)高度近視的研究并不是很多，其具體臨床特點及相應的致病機制仍有待進一步研究。

利益沖突申明

本研究無任何利益沖突

作者貢獻聲明

馮春云：收集數(shù)據(jù)；參與選題、設計及資料的分析和解釋；撰寫論文；根據(jù)編輯部的修改意見進行修改。方肖云：參與選題、設計和修改論文的結果、結論；修改論文中關鍵性結果、結論；根據(jù)編輯部的修改意見進行核修