鄭昕昕，王靜，朱懷軍，2，3，王敏，2，3*（.南京中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院，南京 20008；2.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，南京 20008；3.南京臨床藥學(xué)中心，南京 20008）

1 低纖維蛋白原血癥的定義

纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）是由肝細(xì)胞合成并分泌到血液中的一種糖蛋白類的凝血因子。作為纖維蛋白的前體，纖維蛋白原在凝血過(guò)程中起到關(guān)鍵性的作用，當(dāng)血管壁出現(xiàn)損傷時(shí)，纖維蛋白原在絲氨酸蛋白酶凝血酶作用下轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，隨后通過(guò)聚集和結(jié)合其他血細(xì)胞形成不溶性血凝塊，起到阻塞血管的作用，防止過(guò)度出血。

正常情況下，人血漿中纖維蛋白原水平在2 ～4 g·L內(nèi)半衰期為3 ～5 d，當(dāng)水平低于2 g·L即可診斷為低纖維蛋白原血癥（hypofibrinogenemia）。當(dāng)纖維蛋白原水平降低至1.5 g·L時(shí)需要輸注纖維蛋白原進(jìn)行治療，當(dāng)水平低于1 g·L可能引起出血如消化道出血、肺部出血和腦出血等，嚴(yán)重者可能導(dǎo)致死亡。誘發(fā)低纖維蛋白原血癥的因素主要包括家族遺傳、肝臟疾病引起的肝功能受損、創(chuàng)傷后嚴(yán)重失血以及藥物不良反應(yīng)，引起低纖維蛋白原血癥的藥物包括替加環(huán)素、丙戊酸和蛇毒血凝酶等。近年來(lái)，隨著藥物使用的多元化，藥源性低纖維蛋白血癥的研究報(bào)道逐漸增多，發(fā)病率逐年上升，不僅給患者及家屬增加了額外的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也加重了患者的原發(fā)性疾病，甚至危及生命。

2 引起低纖維蛋白原血癥的相關(guān)藥物及危險(xiǎn)因素

2.1 替加環(huán)素

替加環(huán)素（tigecycline）是一種廣譜的甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物，對(duì)大多數(shù)革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性菌和厭氧菌都有效，尤其對(duì)多藥耐藥菌如耐碳青霉烯類腸桿菌和多藥耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌有較強(qiáng)的抗菌活性。替加環(huán)素于2011年在我國(guó)批準(zhǔn)上市，臨床上主要用于社區(qū)獲得性肺炎、復(fù)雜性腹腔感染、嚴(yán)重的皮膚及軟組織感染的治療。常見(jiàn)的不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、肝損傷、低血糖、皮疹、凝血功能障礙和低纖維蛋白原血癥等。替加環(huán)素導(dǎo)致低纖維蛋白原血癥的臨床發(fā)病率在15%～60%，可能與年齡、劑量和療程等因素有關(guān)。

2.1.1 年齡年齡是發(fā)生替加環(huán)素導(dǎo)致低纖維蛋白原血癥的危險(xiǎn)因素之一，替加環(huán)素在臨床上多應(yīng)用于危及生命的多藥耐藥菌的感染，這種感染多發(fā)生于高齡患者中，且大多感染較重，不良反應(yīng)發(fā)生的概率較高，病死率也較高。Liu等回顧分析了148 例患者使用替加環(huán)素與低纖維蛋白原血癥的相關(guān)性，結(jié)果顯示出現(xiàn)低纖維蛋白原血癥組的年齡高于正常組（

OR

＝8.96，95%

CI

[1.132－70.946]，

P

＝0.038）。 然而在Zhang 等的研究中，低纖維蛋白原血癥的發(fā)生率與年齡無(wú)關(guān)。由此可見(jiàn)，年齡和替加環(huán)素所致低纖維蛋白原血癥的發(fā)病率之間的關(guān)系尚不明確。

2.1.2 劑量 替加環(huán)素的推薦用藥方案為負(fù)荷劑量100 mg，維持劑量50 mg。目前臨床治療嚴(yán)重感染多使用高劑量的給藥方案，即負(fù)荷劑量200 mg，維持劑量100 mg，以提高臨床治療效果。對(duì)于嚴(yán)重復(fù)雜感染和多重耐藥菌感染的患者，高劑量治療方案可能比低劑量治療方案更有效。一項(xiàng)臨床研究回顧性分析127 名使用替加環(huán)素的患者，發(fā)現(xiàn)高劑量應(yīng)用替加環(huán)素是發(fā)生低纖維蛋白原血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，患者接受高劑量替加環(huán)素治療后纖維蛋白原血漿濃度明顯下降，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）顯著上升，在停止治療后逐漸恢復(fù)。另一項(xiàng)研究也表明，替加環(huán)素給藥劑量是低纖維蛋白原血癥的危險(xiǎn)因素，較低的給藥劑量發(fā)生低纖維蛋白原血癥的風(fēng)險(xiǎn)更低。此外，還有兩項(xiàng)臨床研究報(bào)道了高劑量治療會(huì)導(dǎo)致患者纖維蛋白原水平顯著降低。

2.1.3 療程 目前替加環(huán)素推薦的常規(guī)療程為3 ～14 d，治療時(shí)間越長(zhǎng)，發(fā)生率越高，纖維蛋白原降低的幅度越大。Zhang 等回顧性分析引起低纖維蛋白原血癥的相關(guān)因素發(fā)現(xiàn)，替加環(huán)素的用藥療程是危險(xiǎn)因素之一，用藥時(shí)間大于14 d的長(zhǎng)療程組不良反應(yīng)的發(fā)生率高于常規(guī)療程組，表明用藥的持續(xù)時(shí)間與低纖維蛋白原血癥的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)。另外一篇文獻(xiàn)也報(bào)道了使用替加環(huán)素的患者在治療過(guò)程發(fā)生低纖維蛋白原血癥，在用藥的第7日纖維蛋白原緩慢下降，且隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，纖維蛋白原顯著降低。

2.1.4 基線纖維蛋白原水平 基線纖維蛋白原與低纖維蛋白原血癥相關(guān)性較大，如果患者在治療前的基線纖維蛋白原水平比較低，則更容易發(fā)生低纖維蛋白原血癥。一項(xiàng)研究表明，低纖維蛋白原組和正常組的基線纖維蛋白原水平分別為（3.46±1.01）g·L和（4.21±1.12）g·L，治療期間低纖維蛋白原血癥組的纖維蛋白原下降56.2%，其中13.3%的患者降至1 g·L以下，正常組纖維蛋白原下降33.8%。

2.1.5 嚴(yán)重肝腎功能損傷 替加環(huán)素主要在肝臟中代謝，并將代謝產(chǎn)物分泌至膽汁中，其中59%經(jīng)膽汁/糞便消除，中度和重度肝損傷分別使替加環(huán)素的血漿清除率降低25%和55%。因此，重度肝損傷的患者推薦維持劑量為25 mg，而輕度或中度肝損傷患者在推薦中則不要求調(diào)整劑量。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)兩例肝功能不全的患者應(yīng)用替加環(huán)素出現(xiàn)纖維蛋白原降低，并誘發(fā)了出血。腎衰竭也是替加環(huán)素誘導(dǎo)的低纖維蛋白原血癥的危險(xiǎn)因素之一，替加環(huán)素33%通過(guò)腎臟排泄，多篇文獻(xiàn)均提到腎衰竭患者使用替加環(huán)素治療后導(dǎo)致纖維蛋白原顯著降低，停用替加環(huán)素后，纖維蛋白原水平逐漸回升。原因可能是嚴(yán)重的肝臟和腎臟功能障礙的患者可能存在藥物清除障礙，所以對(duì)于嚴(yán)重肝炎或腎衰竭的患者，應(yīng)減少給藥劑量，并密切監(jiān)測(cè)凝血功能指標(biāo)。然而有部分文獻(xiàn)資料表明肝腎損傷與低纖維蛋白原血癥的發(fā)生沒(méi)有明確的相關(guān)性，且血液透析對(duì)替加環(huán)素的清除影響甚微。

2.1.6 合并用藥 替加環(huán)素主要在ICU 重癥患者中使用，患者大多感染嚴(yán)重、病情復(fù)雜，可能同時(shí)合并使用多種藥物。目前，暫無(wú)證據(jù)證明替加環(huán)素與其他藥物的合并使用會(huì)加重凝血障礙或降低纖維蛋白原血。Liu 等回顧分析了148 例使用替加環(huán)素的患者，根據(jù)不良反應(yīng)的發(fā)生情況將其分為正常組和低纖維蛋白原血癥組，分析替加環(huán)素合并使用其他藥物對(duì)低纖維蛋白原血癥的影響，在低纖維蛋白原血癥組中，14.4%的患者接受抗凝藥物治療，17.8%的患者接受抗血小板藥物治療，24.4%的患者接受頭孢哌酮/舒巴坦治療，結(jié)果表明低纖維蛋白原血癥的發(fā)生與抗凝劑、抗血小板藥物或頭孢哌酮/舒巴坦的合并使用并不存在顯著的相關(guān)性。在Zhang 等的研究中提到，患者使用替加環(huán)素同時(shí)合并使用了抗凝藥物華法林和低分子肝素，或者合并使用了抗血小板藥物阿司匹林和氯吡格雷，對(duì)低纖維蛋白原血癥的發(fā)生均無(wú)影響。另一篇文獻(xiàn)也表明，合并使用頭孢哌酮/舒巴坦的患者與未合并用藥的患者低纖維蛋白原血癥發(fā)生率無(wú)顯著差異。所以現(xiàn)有研究表明合并用藥可能并非是替加環(huán)素導(dǎo)致低纖維蛋白原血癥的一個(gè)危險(xiǎn)因素，需要更多的研究進(jìn)行探討。

2.2 丙戊酸

丙戊酸（valproic acid）是戊酸的衍生物，為治療全身性強(qiáng)直陣攣發(fā)作和局灶性癲癇發(fā)作的一線抗癲癇藥物。此外，它還可以用于平穩(wěn)情緒，改善患者精神激越的癥狀，用于治療與雙向情感障礙有關(guān)的躁狂發(fā)作；還能保護(hù)神經(jīng)，對(duì)神經(jīng)外科術(shù)后、腦卒中的患者進(jìn)行預(yù)防性給藥，可以促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)，有效控制癲癇發(fā)作。丙戊酸主要由肝臟代謝，少量經(jīng)過(guò)腎臟排泄，半衰期在4 ～17 h，在兒童體內(nèi)半衰期則較短，24 ～48 h 達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。丙戊酸常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括惡心、腹痛、過(guò)敏、腦病、肝損傷和腎小管功能障礙等，還有一些不良反應(yīng)如凝血功能異常、低纖維蛋白原血癥等近來(lái)也多有提及。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，丙戊酸導(dǎo)致低纖維蛋白原血癥的發(fā)生率在23%～57%，風(fēng)險(xiǎn)因素包括年齡、性別、給藥劑量和血清濃度等。

齊曉漣等分析了丙戊酸引起的低纖維蛋白原血癥與年齡、性別和給藥劑量之間的關(guān)系，該研究納入了59 名因癲癇接受丙戊酸治療的患者，年齡為1 ～32 歲，丙戊酸的平均使用劑量為18.1 mg/（kg·d），將病例根據(jù)纖維蛋白原降低的情況分為不良反應(yīng)組和正常組，通過(guò)比較兩組患者性別、年齡和使用劑量的差異，發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)的發(fā)生與患者年齡成負(fù)相關(guān)，與使用劑量成正相關(guān)，與患者性別無(wú)關(guān)，因此該研究建議患者年齡小于14 歲，使用丙戊酸劑量超過(guò)13.31 mg·kg時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)纖維蛋白原水平。Vasudev 等收集了126 名接受丙戊酸治療的精神病患者信息，分為不良反應(yīng)組和正常組，分析發(fā)現(xiàn)兩組在年齡、性別和丙戊酸的血清濃度方面具有顯著性差異，且女性受試者丙戊酸血清水平高于80 μg·mL時(shí)，不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，但在男性受試者均未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。

Kumar 等綜述了丙戊酸的使用與凝血功能異常的關(guān)系，患者在使用丙戊酸一段時(shí)間之后出現(xiàn)低纖維蛋白原血癥，停用丙戊酸后纖維蛋白原水平升高，再次暴露于丙戊酸后纖維蛋白原水平降低，且丙戊酸血清濃度越高，纖維蛋白原水平下降的幅度越大。Abdallah 等也綜述了丙戊酸誘導(dǎo)凝血功能障礙發(fā)生的情況，丙戊酸的使用會(huì)導(dǎo)致血小板減少、Ⅶ因子水平降低和纖維蛋白原水平的下降等，其中纖維蛋白原水平與治療時(shí)間成正相關(guān)，與丙戊酸血清水平成負(fù)相關(guān)，丙戊酸治療超過(guò)6 個(gè)月，血清水平超過(guò)140 μg·mL時(shí)風(fēng)險(xiǎn)增加。在發(fā)生不良反應(yīng)的情況下，減少藥物劑量或停止用藥后纖維蛋白原水平通常會(huì)升高。兩篇文獻(xiàn)均表明纖維蛋白原水平和丙戊酸的血清濃度成負(fù)相關(guān)。

然而有一項(xiàng)研究提出了不同的看法，認(rèn)為凝血參數(shù)的降低不依賴于丙戊酸的劑量或治療時(shí)間，Serdaroglu 等回顧性分析了29 名患者服用丙戊酸超過(guò)6 個(gè)月的癲癇患者，觀察凝血參數(shù)的變化，包括血小板計(jì)數(shù)和纖維蛋白原水平等。這些患者的使用劑量為250 ～1000 mg/（kg·d），平均劑量為（639±230）mg/（kg·d），治療時(shí)間為6 ～57 個(gè)月，平均治療時(shí)間為（21.7±13.5）個(gè)月，其中20.7%的患者凝血參數(shù)異常降低，與丙戊酸劑量或治療時(shí)間無(wú)關(guān)。但這篇文獻(xiàn)存在樣本量較小的局限性，其結(jié)論仍需更多的大樣本量前瞻性試驗(yàn)來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證。

2.3 蛇毒血凝酶

蛇毒血凝酶（snake venom thrombin-like enzymes）是一種止血藥，止血效果顯著，耐受性好，多用于術(shù)后止血以及呼吸道與消化道等出血的治療，且血凝酶在手術(shù)切口的止血效果明顯優(yōu)于止血藥物依他磺酸鈉和維生素K 等。蛇毒血凝酶屬于絲氨酸蛋白酶，類似于生理血凝酶，它可以催化纖維蛋白原生成單體纖維蛋白，隨后單體纖維蛋白發(fā)生聚集，形成多聚體，并在被破壞的血管局部吸附血小板形成止血凝塊，從而達(dá)到止血的效果。由于蛇毒血凝酶的止血過(guò)程是通過(guò)降解纖維蛋白原發(fā)揮作用，如果長(zhǎng)期廣泛使用該藥物，纖維蛋白原將被持續(xù)消耗，若消耗速度大于合成速度，血漿纖維蛋白原濃度則會(huì)降低，導(dǎo)致低纖維蛋白原血癥的發(fā)生。由于蛇毒血凝酶本身是一種止血藥，但在臨床應(yīng)用上又有出血的可能，這一特殊性使其越來(lái)越受到重視，目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道臨床應(yīng)用蛇毒血凝酶發(fā)生低纖維蛋白原血癥的概率在0.0053%～0.174%，但實(shí)際上的發(fā)生率可能遠(yuǎn)不止于此。

低纖維蛋白原血癥不良反應(yīng)的發(fā)生可能與患者年齡、療程和給藥方式等因素密切相關(guān)。黃茂娟等收集了院內(nèi)117 例使用血凝酶患者信息，分為低纖維蛋白原組（57 例）和正常組（60例），所有患者在應(yīng)用蛇毒血凝酶治療之前纖維蛋白原水平均正常，對(duì)比分析兩組患者一般情況、用藥情況以及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化情況。分析結(jié)果表明，患者年齡大于60 歲更容易發(fā)生低纖維蛋白原血癥（

P

＝0.007，

OR

＝11.248），應(yīng)用蛇毒血凝酶的療程過(guò)長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致纖維蛋白原濃度顯著下降而引起出血（

P

＜0.001，

OR

＝72.104），靜脈給藥相比于局部用藥更容易發(fā)生此不良反應(yīng)（

P

＝0.049，

OR

＝13.389）。Xu 等報(bào)道了11例長(zhǎng)期應(yīng)用蛇毒血凝酶的患者，平均年齡為31 歲（11 ～68 歲），監(jiān)測(cè)其凝血功能的動(dòng)態(tài)變化?；颊咴诮佑|血凝酶超過(guò)7 d 后，纖維蛋白原水平明顯下降，停藥后纖維蛋白原水平則逐漸恢復(fù)至正常。這可能是一種原發(fā)性纖維蛋白溶解的過(guò)程，所以該研究建議血液病患者必須謹(jǐn)慎應(yīng)用蛇毒血凝酶，并且注意使用的療程，以免出現(xiàn)纖維蛋白原降低導(dǎo)致出血的風(fēng)險(xiǎn)。

蛇毒血凝酶引起低纖維蛋白原血癥可能也與基線纖維蛋白原有關(guān)。Lin 等采用血栓彈性圖監(jiān)測(cè)1025 名開(kāi)胸手術(shù)后患者使用蛇毒血凝酶對(duì)凝血功能的影響，根據(jù)血栓彈性圖檢測(cè)結(jié)果將患者分為正常組和低凝血指數(shù)組，結(jié)果顯示低凝血指數(shù)組的患者術(shù)前纖維蛋白原含量明顯低于正常組，所以對(duì)于術(shù)前纖維蛋白原水平較低或者在正常值下限的患者，應(yīng)慎用蛇毒血凝酶，在使用此類血凝酶時(shí)需監(jiān)測(cè)患者的凝血功能。

2.4 其他藥物

有文獻(xiàn)報(bào)道垂體后葉素和別嘌醇也會(huì)引起低纖維蛋白原血癥。垂體后葉素在臨床上通常用于治療咯血，賈瑋等曾報(bào)道3 名患者使用垂體后葉素后出現(xiàn)低纖維蛋白原血癥，隨著藥物劑量的減小，纖維蛋白原指標(biāo)逐漸恢復(fù)到正常水平。別嘌醇是黃嘌呤氧化酶的抑制劑，臨床上用于降低尿酸治療痛風(fēng)，Yin 等曾報(bào)道一例80 歲的男性患者口服別嘌醇治療痛風(fēng)，一段時(shí)間后出現(xiàn)低纖維素血癥，經(jīng)過(guò)靜脈輸注纖維蛋白原和冷沉淀物的治療后逐漸恢復(fù)，研究者認(rèn)為別嘌醇可能暫時(shí)影響了肝臟的纖維素合成功能，導(dǎo)致纖維蛋白原生成的暫時(shí)性減少。

如表1 所示，藥源性低纖維蛋白原血癥的危險(xiǎn)因素發(fā)生大多與年齡、劑量、療程、基線纖維蛋白原水平、肝腎功能等因素有關(guān)聯(lián)，因此，建議對(duì)于年齡大于60 歲或小于14 歲、大劑量、長(zhǎng)療程、肝腎損傷以及基線纖維蛋白原水平偏低的患者應(yīng)常規(guī)檢測(cè)凝血指標(biāo)，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)患者的出血情況，并且及時(shí)根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整治療方案。

表1 藥源性低纖維蛋白原血癥的危險(xiǎn)因素匯總
Tab 1 Risk factor of drug-induced hypofibrinogenemia

文獻(xiàn)藥物研究類型樣本數(shù)量危險(xiǎn)因素Liu[6]替加環(huán)素回顧性研究148 例患者年齡、療程、基線纖維蛋白原水平Zhang[7]替加環(huán)素回顧性研究426 例患者療程、腎損傷Campany-Herrero[8]替加環(huán)素回顧性研究78 例患者劑量、療程、基線纖維蛋白原水平Hu[9]替加環(huán)素回顧性研究128 例患者劑量、療程、基線纖維蛋白原水平、腹腔感染Routsi[10]替加環(huán)素回顧性研究45 例患者劑量Fan[11]替加環(huán)素病例報(bào)告1 例患者年齡、劑量Cui[12]替加環(huán)素文獻(xiàn)分析17 篇文獻(xiàn)/184 例患者劑量、肝腎損傷Rossitto[13]替加環(huán)素病例報(bào)告1 例患者劑量、肝損傷戴萬(wàn)程[14]替加環(huán)素病例報(bào)告1 例患者肝損傷Y?lmaz[15]替加環(huán)素病例報(bào)告1 例患者年齡、腎損傷、肺部感染Brandtner[16]替加環(huán)素實(shí)驗(yàn)性研究14 例受試者劑量Kumar[19]丙戊酸綜述4 篇文獻(xiàn)/54 例患者藥物濃度齊曉漣[20]丙戊酸回顧性研究59 例患者年齡、劑量Vasudev[21]丙戊酸回顧性研究126 例患者年齡、性別Abdallah[22]丙戊酸綜述4 篇文獻(xiàn)藥物濃度Serdaroglu[23]丙戊酸回顧性研究29 例患者與劑量、治療時(shí)間無(wú)關(guān)趙珊珊[27]蛇毒血凝酶文獻(xiàn)分析10 例不良反應(yīng)報(bào)告年齡、療程、給藥方式和基線纖維蛋白原黃茂娟[28]蛇毒血凝酶回顧性研究117 例患者年齡、療程和給藥途徑Xu[29]蛇毒血凝酶回顧性研究11 例患者療程Lin[30]蛇毒血凝酶回顧性研究1025 例患者基線纖維蛋白原水平賈瑋[31]垂體后葉素病例報(bào)告3 例患者劑量Yin[32]別嘌醇病例報(bào)告1 例患者療程

3 藥源性低纖維蛋白原血癥的可能機(jī)制

3.1 影響維生素K 的合成

維生素K 是激活和合成纖維蛋白原過(guò)程中的重要因子，其合成不足會(huì)導(dǎo)致維生素K 依賴性凝血功能障礙，增加了出血的風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)有研究推測(cè)藥物可能破壞腸道內(nèi)菌群的生態(tài)平衡，抑制有益微生物的生長(zhǎng)，而維生素K 的合成依賴于腸道菌群的參與，菌群紊亂會(huì)引起機(jī)體維生素K 缺乏，從而導(dǎo)致纖維蛋白原的合成減少。靜脈補(bǔ)充維生素K 并不能改善藥物導(dǎo)致的低纖維蛋白原血癥，孫露等發(fā)現(xiàn)使用替加環(huán)素的同時(shí)應(yīng)用維生素K注射液的患者仍可能出現(xiàn)纖維蛋白原的下降，這些結(jié)果都表明低纖維蛋白原血癥可能并非由胃腸道菌群或維生素K 合成的缺乏引起的。因此，還需要更多的研究來(lái)深入探討腸道菌群與維生素K 以及低纖維蛋白原血癥之間的關(guān)系。

3.2 纖維蛋白原合成減少或消耗增多

纖維蛋白原是在肝臟中合成的一種作用于凝血過(guò)程的糖蛋白，若肝功能受損可能會(huì)引起纖維蛋白原的減少。Brandtner 等進(jìn)行了一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)，在肝癌細(xì)胞分別加入不同濃度的替加環(huán)素，以測(cè)試替加環(huán)素對(duì)肝功能的抑制效果，結(jié)果顯示在使用超治療劑量的替加環(huán)素后，肝細(xì)胞線粒體活性迅速喪失。因此，影響肝功能的藥物（替加環(huán)素、丙戊酸和別嘌醇等）可能通過(guò)這一途徑導(dǎo)致纖維蛋白原合成的減少。

此外，纖維蛋白原的產(chǎn)生受細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)，白介素-6 促進(jìn)纖維蛋白原的生物合成，而白介素-1、白介素-4、白介素-10、白介素-13 和腫瘤壞死因子-

α

抑制纖維蛋白原的合成。有研究者提出，替加環(huán)素和丙戊酸等藥物可能通過(guò)引起某些細(xì)胞因子如白介素-6 和腫瘤壞死因子-

α

等水平的變化，從而干擾纖維蛋白原的產(chǎn)生。

一些止血藥如蛇毒血凝酶可以分解纖維蛋白原生成單體纖維蛋白，隨后通過(guò)一系列聚集形成血凝塊，從而達(dá)到止血的效果。由于在藥物發(fā)揮作用的過(guò)程中會(huì)不斷地消耗纖維蛋白原，這一途徑可能造成血漿纖維蛋白原濃度降低，導(dǎo)致低纖維蛋白原血癥的發(fā)生。

3.3 免疫因素

藥源性低纖維蛋白原血癥發(fā)生的同時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)血小板降低。與血小板減少的發(fā)生機(jī)制類似，藥源性低纖維蛋白原血癥可能是由于藥物與一些大分子蛋白質(zhì)結(jié)合形成抗原分子，刺激體內(nèi)抗體的產(chǎn)生，這些抗體在補(bǔ)體作用下破壞纖維蛋白原，從而使體內(nèi)纖維蛋白原減少。

藥物導(dǎo)致的低纖維蛋白原血癥的發(fā)生機(jī)制尚不完全明確，目前所討論的一些潛在機(jī)制只是研究者們提出的假說(shuō)，仍需更多基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究，深入探索確切的發(fā)生機(jī)制。

4 藥源性低纖維蛋白原血癥的治療和預(yù)后

目前，藥物導(dǎo)致的低纖維蛋白原血癥還沒(méi)有特異性的治療方法，但可以通過(guò)停用可疑藥物來(lái)改善。多項(xiàng)臨床案例表明，患者出現(xiàn)低纖維蛋白原血癥后，立即停用可疑藥物，纖維蛋白原水平可在3 ～8 d 內(nèi)回升至正常水平。若病情繼續(xù)進(jìn)展可補(bǔ)充纖維蛋白原替代物，包括新鮮冰凍血漿、凍干人纖維蛋白原和冷沉淀。一般在停用藥物和輸注纖維蛋白原后，數(shù)天內(nèi)出血情況即可得到緩解，纖維蛋白原水平也會(huì)逐漸恢復(fù)，較少出現(xiàn)危及生命的情況。

5 總結(jié)

藥物引起的低纖維蛋白原血癥一般認(rèn)為是可逆的，但低纖維蛋白原血癥的發(fā)生往往會(huì)增加治療難度，延長(zhǎng)住院時(shí)間，增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，常見(jiàn)引起低纖維蛋白原血癥的藥物有替加環(huán)素、丙戊酸、蛇毒血凝酶、垂體后葉素和別嘌醇等，且與年齡、性別、用藥劑量、療程、血藥濃度、給藥方式、肝腎功能和基線纖維蛋白原等因素有關(guān)，及時(shí)停藥和輸注纖維蛋白原治療后，多數(shù)患者可以緩解，極少有嚴(yán)重出血和危及生命的情況發(fā)生。

但是目前對(duì)藥源性低纖維蛋白原血癥的研究還存在一定的局限性。首先，目前的研究多停留于對(duì)病例的臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化進(jìn)行描述以及回顧性的臨床研究，無(wú)法確認(rèn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性且可能受到選擇偏倚的影響；其次，對(duì)發(fā)生機(jī)制僅處于猜測(cè)和推論的階段，沒(méi)有明確的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果進(jìn)行證實(shí)；再者，研究者們僅發(fā)現(xiàn)這些危險(xiǎn)因素與藥源性低纖維蛋白原血癥之間存在聯(lián)系，尚不明確這些因素是如何引起藥源性低纖維蛋白原血癥的，難以對(duì)該不良反應(yīng)進(jìn)行早期預(yù)測(cè)。所以期待能夠開(kāi)展更多前瞻性的研究以證實(shí)藥源性低纖維蛋白原血癥的發(fā)生機(jī)制和尋找出危險(xiǎn)因素與該不良反應(yīng)的內(nèi)在聯(lián)系，為進(jìn)一步預(yù)防、診斷和治療藥源性低纖維蛋白原血癥奠定基礎(chǔ)。