彭苗苗，劉慧（.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，南京 20008；2.南京臨床藥學(xué)中心，南京 20008）

保肝藥物主要用于改善肝臟功能、促進肝細(xì)胞再生和增強肝臟解毒功能。臨床上使用保肝藥物的標(biāo)準(zhǔn)參差不齊，品種選擇、使用的數(shù)量、使用療程也存在不規(guī)范之處，保肝藥物的合理使用是今后臨床工作的一個重點。醫(yī)院衛(wèi)生技術(shù)評估（HB-HTA）是基于醫(yī)院層面為管理決策開展的衛(wèi)生技術(shù)評估（HTA），可以輔助醫(yī)院管理者和臨床醫(yī)技科室在新藥遴選、準(zhǔn)入、使用等方面等進行決策，是國際上常用的政策分析工具。本文就南京地區(qū)67 家醫(yī)院保肝藥物的使用情況及趨勢進行調(diào)查分析，將保肝藥物臨床選擇傾向性結(jié)合HB-HTA 評分結(jié)果對其一致性展開討論，為相關(guān)臨床科室保肝藥物合理使用提供參考。

1 資料

保肝藥物數(shù)據(jù)來自江蘇省醫(yī)藥情報研究所提供的2018—2020年南京地區(qū)67 家醫(yī)院保肝藥物使用情況的統(tǒng)計，包括醫(yī)院名稱、使用年份、藥品名稱、規(guī)格、單價、使用數(shù)量、銷售總金額、生產(chǎn)廠家等信息。

2 方法

2.1 DDDs、DDC、排序比計算方法

按照世界通用方法，采用世界衛(wèi)生組織推薦的限定日劑量（DDD）的方法，根據(jù)2015年版《中國藥典》、第17 版《新編藥物學(xué)》及各保肝藥物說明書，結(jié)合臨床常規(guī)用藥劑量確定各保肝藥物DDD（mg）值（以下指標(biāo)僅對西藥部分進行分析），用藥頻率（DDDs）＝總用藥量（mg）/DDD（mg）值，DDDs 值越大說明對該保肝藥的使用頻率高，選擇傾向性越大；限定日費用（DDC）＝年消耗金額（元）/ DDDs 值，DDC 表示日均費用，值越大表示患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)越重。HB-HTA評分排序是藥物臨床綜合評估結(jié)果的排序，排名越靠前提示該藥物臨床選擇的優(yōu)先級別越高，HB-HTA 評分排序跟DDDs 排序的差值在0 ～2，可以判定為藥物的臨床選擇優(yōu)先級別與臨床選擇傾向性一致性較好，臨床用藥選擇合理性較高。

2.2 HB-HTA 評估方法

參考《中國醫(yī)療機構(gòu)藥品評價與遴選快速指南》中的評分方法，對13 種保肝藥物進行綜合評價，從藥學(xué)特征、有效性、安全性、經(jīng)濟性及其他屬性五個方面進行綜合評估，評分依據(jù)參照藥品說明書、國內(nèi)外保肝藥物用藥指南/規(guī)范、國家基本藥物目錄、國家醫(yī)保目錄及Drugbank 等相關(guān)網(wǎng)站信息。為方便統(tǒng)計，將評分表中“一、藥學(xué)特征”項下的“適應(yīng)證”編號為1.1，“藥理作用”編號為1.2，“體內(nèi)過程”編號為1.3，“藥劑學(xué)和使用方法”編號為1.4，“一致性評價”編號為1.5；“二、有效性”編號為2.1；“三、安全性”項下的“不良反應(yīng)分級或CTCAE 分級”編號為3.1，“特殊人群”編號為3.2，“藥物相互作用所致不良反應(yīng)”編號為3.3，“其他”編號為3.4；“四、經(jīng)濟性”項下的“同通用名藥品”編號為4.1，“主要適應(yīng)證可替代藥品”編號為4.2；“五、其他屬性”項下的“國家醫(yī)?！本幪枮?.1，“基本藥物”編號為5.2，“貯藏條件”編號為5.3，“藥品有效期”編號為5.4，“全球使用情況”編號為5.5，“生產(chǎn)企業(yè)情況”編號為5.6。

因本研究統(tǒng)計的數(shù)據(jù)是同一通用名藥品的總價及總量，同一通用名藥品包括原研藥品和不同廠家的仿制藥品，所以“1.5 一致性評價”“5.6 生產(chǎn)企業(yè)狀況”內(nèi)容沒有納入評分；“4.1同通用名藥品”也沒有納入評分，故本研究使用HB-HTA 評分表總分為87 分。同一通用名藥品包括不同廠家或同一廠家生產(chǎn)的口服劑型和注射劑型時，計算貯藏條件和有效期評分，參照不同廠家和不同劑型的藥品說明書，評分取平均值?！?.1 有效性”評分主要參考的指南和共識包括：亞太地區(qū)肝病學(xué)會藥物性肝損傷（2021）、酒精性肝病防治指南（2018）、非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年）、慢性乙型肝炎防治指南（2019）、藥物性肝損傷基層診治指南（2019）、甘草酸制劑肝病臨床應(yīng)用專家共識、多烯磷脂酰膽堿在肝病臨床應(yīng)用的專家共識、英國胃腸病學(xué)會/英國PBC 協(xié)作組原發(fā)性膽汁性膽管炎治療及管理指南（2018）等，評分依據(jù)選擇指南或共識推薦的最高級別。其中經(jīng)濟性評分中，“4.2 主要適應(yīng)證可替代藥品”，日均費用參照本研究計算出的DDC 值。

HB-HTA 評分表總分為100 分，當(dāng)評分結(jié)果用于藥品調(diào)出時，有3 種推薦建議。60 分以下建議為調(diào)出；60 ～70 分根據(jù)臨床是否有替代治療藥物，建議為暫時保留或調(diào)出；70 分以上建議為保留。因本研究總分為87 分，故標(biāo)準(zhǔn)制訂為：47 分以下建議為調(diào)出；47 ～57 分根據(jù)臨床是否有替代治療藥物，建議為暫時保留或調(diào)出；57 分以上建議為保留。

3 結(jié)果

3.1 南京地區(qū)67 家醫(yī)院保肝藥物各品種的DDDs 及排序、銷售金額和DDC

從表1 可以看出，DDDs 排序中，復(fù)方甘草酸苷連續(xù)三年排名第一，水飛薊素2018年排名第二，2019年和2020年降為第四位；甘草酸二銨2018年排名第三，2019年和2020年上升為第二位；多烯磷脂酰膽堿2018年排名第四，2019年和2020年上升為第三。提示臨床對以上保肝藥物的選擇具有傾向性。

表1 2018—2020年南京地區(qū)各醫(yī)院保肝藥物DDDs 及排序
Tab 1 DDDs and ranking of hepatoprotective drugs in hospitals in Nanjing area from 2018 to 2020

藥品名稱DDD 值/mg2018年2019年2020年DDDs（×104）排序DDDs（×104）排序DDDs（×104）排序復(fù)方甘草酸苷140.00303.60 1344.48 1323.08 1水飛薊素350.00256.41 2256.25 4250.78 4甘草酸二銨300.00241.69 3288.46 2282.87 2多烯磷脂酰膽堿800.00228.19 4 262.79 3277.52 3雙環(huán)醇112.50156.42 5183.03 5171.83 6還原型谷胱甘肽1350.00124.97 6144.24 7136.34 7熊去氧膽酸750.00123.58 7162.10 6198.92 5異甘草酸鎂150.0054.26 8 63.58 8 57.70 8復(fù)方甘草酸單銨100.0035.80 9 32.81 9 39.87 9 N-乙酰半胱氨酸8000.0020.9910 24.3911 22.6712腺苷蛋氨酸1250.0020.4911 27.8810 34.1510聯(lián)苯雙酯33.7519.0112 22.4812 23.0611硫普羅寧400.005.6513 4.0513 2.4113

從表2 可以看出，2018—2020年保肝藥物的品種及數(shù)量未發(fā)生變化，均為13 個。

N

-乙酰半胱氨酸、異甘草酸鎂的銷售金額連續(xù)三年均排在第一位、第二位；還原型谷胱甘肽的銷售金額在2018年排在第三位，2019年和2020年下降為第四位；而熊去氧膽酸的銷售金額2018年排在第五位，2019年和2020年上升為第三位。2019年各保肝藥品的銷售金額除水飛薊素和硫普羅寧較2018年下降，其余藥品均有不同程度的上升，而2020年保肝藥品銷售金額較2019年均呈下降趨勢。DDC 排名前三位的藥品連續(xù)三年均是

N

-乙酰半胱氨酸、腺苷蛋氨酸、異甘草酸鎂。總銷售金額，2019年較2018年增長13.25%，2020年較2019年下降3.49%。

表2 2018—2020年南京地區(qū)各醫(yī)院保肝藥物銷售金額及DDC
Tab 2 Consumption sum and DDC of hepatoprotective drugs in hospitals in Nanjing from 2018 to 2020

藥品名稱2018年2019年2020年合計銷售金額/萬元 排序DDC/元 銷售金額/萬元 排序DDC/元 銷售金額/萬元排序DDC/元 金額/萬元 排序N-乙酰半胱氨酸10 295.58 1 490.3811 916.63 1 488.6411 047.21 1 487.2933 259.43 1異甘草酸鎂5262.41 296.995829.31 291.685283.53 291.5716 375.24 2還原型谷胱甘肽3803.12 330.434085.30 428.323864.08 428.3411 752.50 4多烯磷脂酰膽堿3753.85 4 16.453946.79 5 15.023613.38 5 13.0211 314.02 5熊去氧膽酸3261.83 526.394248.88 326.215126.08 325.8012 636.78 3雙環(huán)醇2601.59 616.632849.87 615.572605.44 715.168056.89 7復(fù)方甘草酸苷2562.53 78.442664.29 87.732310.93 87.157537.75 8腺苷蛋氨酸2141.93 8 104.562770.85 799.393182.51 693.188095.29 6水飛薊素1751.39 96.831661.90 116.491642.25 106.555055.55 9復(fù)方甘草酸單銨1470.961041.091804.63955.011571.391139.414846.9810甘草酸二銨1454.63116.021681.47105.831709.4096.044845.4911硫普羅寧45.93128.1329.20127.2116.64136.9091.7712聯(lián)苯雙酯14.82130.7823.28131.0419.23120.8357.3213合計38 420.56－－43 512.38－－41 992.07－－123 925.01－

3.2 HB-HTA 評分結(jié)果匯總

按照HB-HTA 評分細(xì)則，對13 種保肝藥物進行臨床綜合評價，結(jié)果見表3。復(fù)方甘草酸單銨、

N

-乙酰半胱氨酸、還原型谷胱甘肽、硫普羅寧這4 種保肝藥品評分在47 ～57 分，建議暫時保留；熊去氧膽酸、水飛薊素、雙環(huán)醇、聯(lián)苯雙酯、多烯磷脂酰膽堿、甘草酸二銨、腺苷蛋氨酸、復(fù)方甘草酸苷、異甘草酸鎂這9 種保肝藥品評分較高，可以優(yōu)先供臨床選用。

表3 HB-HTA 各條目評分結(jié)果匯總
Tab 3 Summary of scores for HB-HTA items

藥品名稱一、藥學(xué)特征二、有效性三、安全性四、經(jīng)濟性五、其他屬性總分1.11.21.31.42.13.1 3.2 3.3 3.44.25.1 5.2 5.3 5.4 5.5熊去氧膽酸3336187713115332.5 378.5雙環(huán)醇1336137733113133168水飛薊素133613733313232.5 2.5 267多烯磷脂酰膽堿1335117733132.5 11.5 2366聯(lián)苯雙酯1226 67433155333164腺苷蛋氨酸1335137533 92132262異甘草酸鎂1334187233 9212.5 2161.5復(fù)方甘草酸苷1335147521 92.5 12.5 2361甘草酸二銨1335117232132.5 322160.5 N-乙酰半胱氨酸1334186213 71132257還原型谷胱甘肽1325116312 92121.5 352.5硫普羅寧1225 6721313311.5 1.5 150復(fù)方甘草酸單銨1314117133 91121.5 149.5

由表4 可以看出，水飛薊素、多烯磷脂酰膽堿、異甘草酸鎂、

N

-乙酰半胱氨酸和硫普羅寧這5 種藥物，HB-HTA 評分排序跟DDDs 排序的差值在2 以內(nèi)，臨床選擇傾向性跟HB-HTA 評分排序波動不大，可以初步判定為藥物選擇合理性較好。

表4 HB-HTA 排序與DDDs 排序的差值比較
Tab 4 HB-HTA sorting and DDDs sorting

HB-HTA 與DDDs 排序差值熊去氧膽酸17654 ～6雙環(huán)醇25563 ～4水飛薊素32441多烯磷脂酰膽堿44330 ～1聯(lián)苯雙酯51212116 ～7腺苷蛋氨酸61110104 ～5異甘草酸鎂78881復(fù)方甘草酸苷81117甘草酸二銨93226 ～7 N-乙酰半胱氨酸101011121 ～2還原型谷胱甘肽116774 ～5硫普羅寧121313131復(fù)方甘草酸單銨1312991 ～4藥品名稱HB-HTA排序2018年DDDs 排序2019年DDDs排序2020年DDDs排序

4 討論

4.1 保肝藥物使用現(xiàn)狀及趨勢

2019年保肝藥物總銷售金額較2018年有增長趨勢，而2020年較2019年下降，2020年醫(yī)保目錄跟2018年醫(yī)保目錄相比，主要區(qū)別有如下幾點：首先，雙環(huán)醇、復(fù)方甘草酸單銨和

N

-乙酰半胱氨酸從醫(yī)保目錄中剔除，其余藥物無變化，醫(yī)保目錄的變化可能是這三種藥物用量及其銷售金額在2020年呈下降趨勢的原因之一；其次，2020年初新型冠狀病毒肺炎疫情爆發(fā)，非緊急情況及擇期手術(shù)患者不能收治入院，導(dǎo)致住院患者人數(shù)急劇減少；最后由于醫(yī)院合理用藥管理和臨床藥師的介入，臨床保肝藥物的使用越來越規(guī)范、合理，所以藥品總銷售金額及用量有下降趨勢。

自2005年起，原衛(wèi)計委開始進行臨床藥師培訓(xùn)工作，各醫(yī)院逐步開展臨床藥學(xué)工作，臨床藥師參與查房、患者用藥宣教、醫(yī)囑審核、處方合理性點評等工作，并取得了重要成果，在促進臨床合理用藥過程中發(fā)揮舉足輕重的作用。另外，國家集中采購藥品政策是藥品價格下降的重要原因，自2018年12月首輪國家藥品集中采購試點開展以來，藥品集中采購政策在全國有序推進，帶量采購降低了藥品價格、減輕了群眾用藥負(fù)擔(dān)，但是2020年江蘇省執(zhí)行的國家第1 ～4批集中采購藥品目錄中不含本研究中的13 種保肝藥品，藥品價格變化不大，故保肝藥物總價下降主要考慮跟藥品使用總量下降直接相關(guān)。

DDDs 排名前四位的保肝藥物包含兩種甘草酸制劑，即復(fù)方甘草酸苷和甘草酸二銨。甘草酸制劑作用機制主要是能夠?qū)Ω哌w移率族蛋白1 產(chǎn)生抑制作用，從而阻斷炎性反應(yīng)，可以顯著降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素。復(fù)方甘草酸苷DDDs 連續(xù)三年排名第一位，使用頻率較高。甘草酸二銨在國家基本藥物目錄內(nèi)，也是臨床使用頻率較高的保肝藥物。異甘草酸鎂因DDC 較高，銷售金額連續(xù)三年排第二位，僅次于

N

-乙酰半胱氨酸，因價格較高臨床選擇傾向性不高。水飛薊素的DDDs 在2018年排名第二位，2019年和2020年下降為第四位，其具有抗氧化活性，可增強肝細(xì)胞的修復(fù)能力和再生能力。有研究表明，水飛薊素用于蕈導(dǎo)致的肝損傷病死率為5.8%，優(yōu)于對照組（14.1%）。水飛薊素因其價格較便宜，DDC 較低，且在國家基本藥物目錄內(nèi)，臨床使用頻率較高。多烯磷脂酰膽堿主要是通過直接影響膜結(jié)構(gòu)使受損的肝功能和酶活力恢復(fù)正常，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與重要的內(nèi)源性磷脂一致，而在功能上優(yōu)于后者，所以安全性較高，少數(shù)患者可能會對注射劑型中的苯甲醛過敏，禁用于新生兒和早產(chǎn)兒，該藥品2018年DDDs 排名第四位，2019年和2020年上升為第三位，表明臨床選擇傾向性較高。

N

-乙酰半胱氨酸銷售金額連續(xù)三年排第一位，是對乙酰氨基酚過量的解毒劑，臨床上越早應(yīng)用效果越好。有文獻報道，

N

-乙酰半胱氨酸不良反應(yīng)發(fā)生率為28.92%，且有致血管性水腫和過敏性休克的風(fēng)險。因其價格較高且不良反應(yīng)發(fā)生率較高限制了其臨床使用，DDDs三年排名在第十到十二位，臨床選擇傾向性不高。熊去氧膽酸HB-HTA 評分最高，該藥具有細(xì)胞保護作用，無潛在的毒性，安全性較高，可用于妊娠期膽汁淤積性肝病，并且是指南推薦唯一治療原發(fā)性膽汁性肝硬化有效的藥物。熊去氧膽酸DDDs 和銷售金額呈逐年上升趨勢，可能與其安全有效，被國家基本藥物目錄收載，臨床逐漸傾向于選擇該藥品有關(guān)。

4.2 HB-HTA 評分對保肝藥物使用現(xiàn)狀及趨勢的評價

HTA 作為衛(wèi)生政策和管理決策的基礎(chǔ)工具和方法，廣泛應(yīng)用于臨床指南制訂、醫(yī)療保險政策、藥品價格談判、新技術(shù)準(zhǔn)入等領(lǐng)域。HB-HTA 是在醫(yī)院環(huán)境中開展HTA，在公立醫(yī)院藥品“零加成”的背景下，藥品加成取消，醫(yī)保支付模式改革，HB-HTA 能幫助醫(yī)院基于循證證據(jù)作出符合本院情況的藥品采購和使用決策，從而促進藥物合理使用、緩解醫(yī)保經(jīng)費壓力。2021年國家衛(wèi)生健康委藥政司委托國家藥物和衛(wèi)生技術(shù)綜合評估中心等機構(gòu)制定了《藥品臨床綜合評價管理指南》，推薦從安全性、有效性、經(jīng)濟性、創(chuàng)新性、適宜性、可及性六個維度對藥品進行臨床綜合評價，與HB-HTA 評分細(xì)則中具體內(nèi)容一致。今后，醫(yī)院藥品管理會對HB-HTA 產(chǎn)生更大的需求。

研究結(jié)果顯示，熊去氧膽酸、水飛薊素、雙環(huán)醇、聯(lián)苯雙酯、多烯磷脂酰膽堿、甘草酸二銨、腺苷蛋氨酸、復(fù)方甘草酸苷、異甘草酸鎂的HB-HTA 評分較高，可供臨床優(yōu)先選擇；水飛薊素、多烯磷脂酰膽堿、異甘草酸鎂、

N

-乙酰半胱氨酸和硫普羅寧5 種藥物的HB-HTA 評分排序跟DDDs 排序的一致性較好，臨床選擇合理性較高。本研究一致性評價的方法僅從臨床綜合評價方面為評判臨床選擇保肝藥物是否合理提供參考，而保肝藥物臨床合理應(yīng)用的影響因素較多，還需要綜合考慮患者的生化指標(biāo)特點、對所選保肝藥物的敏感性及基礎(chǔ)疾病狀況，個體化選擇保肝藥物。

HB-HTA 評分可以為臨床醫(yī)師選擇保肝藥物品種時提供參考，而為確保保肝藥物臨床合理應(yīng)用，需要醫(yī)療機構(gòu)藥事管理委員會、醫(yī)務(wù)處和臨床藥師共同推進該項工作，通過加大保肝藥物處方點評，并利用審方軟件及投入更多的臨床藥師參與審方，以優(yōu)化醫(yī)療資源。在目前醫(yī)保支付方式變更的背景下，全國在推進DRGs 付費的落地實施，臨床藥師更應(yīng)助力知識庫的完善，在藥物選擇方面加強對臨床醫(yī)師的培訓(xùn)，協(xié)助臨床醫(yī)師規(guī)范臨床路徑中的藥品選擇，從而提高臨床醫(yī)師在DRGs 考核中的效率得分，提升醫(yī)療價值。但是本研究結(jié)果具有一定的時效性，隨著藥品循證依據(jù)及相關(guān)信息的變更、國家政策的變化，各保肝藥的HB-HTA 評分會有所變動。