張茉莉 魏文斌 田蓓

1北京市大興區(qū)人民醫(yī)院眼科，北京 102600；2首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院 北京同仁眼科中心 眼內(nèi)腫瘤診治研究北京市重點實驗室 北京市眼科學與視覺科學重點實驗室 醫(yī)學人工智能研究與驗證工信部重點實驗室，北京 100730

遞法明片的主要成分為花青素，其具有強大的抗氧化作用，能清除體內(nèi)、體外多種氧自由基，包括超氧陰離子、羥自由基等，具有維護毛細血管正常的通透性、抑制醛糖還原酶、提高視紫紅質(zhì)的再生速率等藥理作用，對視網(wǎng)膜微循環(huán)及淋巴系統(tǒng)有明確的灌注作用。遞法明片被廣泛用于改善糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)患者的視功能、青少年近視、視網(wǎng)膜色素變性、視網(wǎng)膜光損傷的修復等眼部疾病的臨床治療，并已取得良好的效果。DR是一種慢性進展性微血管病變，高血糖可導致視網(wǎng)膜色素上皮屏障損害、外層視網(wǎng)膜缺血和炎癥反應(yīng)，缺血、缺氧導致慢性視網(wǎng)膜炎癥和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的高表達，促進DR的發(fā)生和發(fā)展。以新生血管為標志，可將DR分為非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變(nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR)和增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)。PDR是糖尿病嚴重并發(fā)癥之一，亦是主要致盲眼病之一，其主要治療方法是玻璃體切割術(shù)，但術(shù)后視力的恢復非常有限。目前對于DR治療的共識是在NPDR期進行積極治療，預(yù)防PDR發(fā)生，全視網(wǎng)膜光凝(panretinal photocoagulation，PRP)是防止NPDR向PDR發(fā)展的主要方法，可有效減少缺血、缺氧誘導的血管生成因子的合成和釋放，延緩疾病的發(fā)展，降低視力嚴重損害的風險。然而，PRP治療的同時可引發(fā)黃斑水腫、脈絡(luò)膜滲漏、視野缺損及暗適應(yīng)下降等并發(fā)癥。本研究擬觀察遞法明片對視網(wǎng)膜激光光凝所致視網(wǎng)膜損傷的影響，以期建立減少PRP不良反應(yīng)的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1

研究對象 采用非隨機對照研究方法，納入2014年12月至2020年2月在北京同仁醫(yī)院和北京市大興區(qū)人民醫(yī)院就診并行PRP治療的重度NPDR患者108例108眼，其中男58例58眼，女50例50眼；年齡44～61歲，平均(56.31±2.84)歲；平均患病時間(7.11±2.11)年；所有患者均為2型糖尿病患者。根據(jù)患者意愿，將其分為PRP組(52例52眼)和PRP+遞法明組(56例56眼)，2個組患者均實施PRP治療，其中PRP+遞法明組患者在PRP基礎(chǔ)上服用遞法明片，PRP組僅行PRP，所有患者均不采取其他藥物和輔助治療。2個組患者在PRP治療前均行常規(guī)全身檢測，包括血壓、空腹血糖、糖化血紅蛋白和腎功能等。2個組患者年齡、糖尿病病程、糖化血紅蛋白水平、肌酐水平、最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、視野閾值敏感度和黃斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均

P

>0.05)(表1)。本研究遵循《赫爾辛基宣言》，研究方案經(jīng)北京市大興區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會審核批準(批文號：2021-F4)。所有患者均簽署激光治療同意書，PRP+遞法明組患者簽署藥物治療知情同意書。

表1 2個組患者基線資料比較(x±s)Table 1 Comparison of demography between two groups (x±s)組別例數(shù)/眼數(shù)年齡(歲)糖尿病病程(年)糖化血紅蛋白水平(%)肌酐水平(μmol/L)BCVA視野閾值敏感度(dB)CMT(μm)PRP組52/5257.50±2.895.93±1.256.62±2.0188.33±7.670.55±0.306.31±1.47260.91±35.42PRP+遞法明組56/5657.58±3.875.69±1.836.28±1.8889.54±8.210.60±0.287.52±1.82254.15±43.82t值2.073.771.010.890.360.600.64P值0.080.430.760.300.720.540.52 注:(獨立樣本t檢驗) BCVA:最佳矯正視力;CMT:黃斑中心凹厚度;PRP:全視網(wǎng)膜光凝 Note:(Independent samples t-test) BCVA:best corrected visual acuity;CMT:central macular thickness;PRP:panretinal photocoagulation

1.1.2

納入及排除標準 納入標準：(1)符合NPDR的4-2-1原則和/或輕度糖尿病黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)診斷標準，即任一象限視網(wǎng)膜內(nèi)出血>2處，或有靜脈串珠樣改變的象限>2個，或1個象限出現(xiàn)明顯視網(wǎng)膜微血管異常；黃斑中心遠處的后極部出現(xiàn)視網(wǎng)膜增厚和硬性滲出；(2)血糖控制良好，空腹血糖水平為7.5～9.0 mmol/L；(3)雙眼均為NPDR的患者選取右眼納入研究。排除標準：(1)存在其他嚴重影響視功能的眼部疾病者；(2)有激光光凝治療史或眼部手術(shù)治療史者。

1.2 方法

1.2.1

PRP治療 參照文獻[12]的方法，PRP均由同一有經(jīng)驗的醫(yī)師完成。采用577 nm Supra激光儀(法國光太公司)進行改良PRP，依次從視盤上方、下方、鼻側(cè)距視盤1個視盤直徑處、顳上、顳下血管弓外和黃斑區(qū)顳側(cè)2個視盤直徑處到周邊視網(wǎng)膜進行光凝，并同時對黃斑C型光凝和封閉黃斑區(qū)微動脈瘤進行光凝。選擇3級光斑，光斑直徑為200 μm，每個光斑之間間隔1個光斑距離；采取多點掃描，曝光35～50 ms，1次完成PRP；光斑總數(shù)為1 500～2 000點。

1.2.2

遞法明片口服 PRP+遞法明組患者在PRP術(shù)后1 d開始口服遞法明片(法國樂康-美的瀾藥廠，規(guī)格為每片400 mg)，每日2次，每次0.8 g，連續(xù)服用3個月為1個療程，共口服至少4個療程。

1.2.3

視野檢查 在患者精神狀態(tài)良好時采用全自動視野計Humphrey740i(德國蔡司公司)進行視野檢查。檢查過程中保持室內(nèi)明暗程度一致，控制患者瞳孔直徑約4 mm，檢測視網(wǎng)膜30°～60°環(huán)形范圍內(nèi)視野平均閾值敏感度。

1.2.4

多焦視網(wǎng)膜電圖檢查 采用德國羅蘭電生理儀RETLscan系統(tǒng)進行多焦視網(wǎng)膜電圖(multifocal electroretinogram，mfERG)檢查。記錄電極為角膜接觸鏡電極，刺激圖形陣列為61個黑白相間六邊形，刺激面積隨離心度的增大而增大，由中心向周邊分5個環(huán)；刺激頻率為75 Hz，基本時間間隔為1/75 s，刺激屏對比度為90%，亮度為2～100 cd/m，刺激野為30°，放大器增益100 000倍，通頻帶1～100 Hz，采樣頻率1 021 Hz。測定各環(huán)P波和N波平均振幅密度和潛伏期。

1.2.5

光相干斷層掃描檢查受檢眼黃斑中心凹厚度 采用德國海德堡光相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)儀測量受檢眼黃斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)，即黃斑中心凹視網(wǎng)膜內(nèi)界膜至視網(wǎng)膜色素上皮層表面之間的垂直距離。檢查由同一位醫(yī)師進行，每服測量3次，取平均值。

1.2.6

評估指標 術(shù)后隨訪12個月，分別于PRP前1 d和治療后1 d、1個月、3個月、6個月、12個月檢查受檢眼BCVA、視野平均閾值敏感度、mfERG各環(huán)P1、N1波平均振幅密度和潛伏期及CMT。根據(jù)末次隨訪結(jié)果判定療效。與PRP治療前1 d相比BCVA提高≥2行者為視力提高，下降≥2行為視力下降，提高或下降<2行為視力不變。以BCVA提高或不變判定為治療有效。分別于PRP后6個月、12個月行熒光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography，F(xiàn)FA)，觀察新生血管發(fā)生率；通過OCT檢查評估黃斑水腫程度。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計分析。本研究中視野平均閾值敏感度、mfERG P1、N1波振幅密度和潛伏期經(jīng)偏度-峰度檢驗證實呈正態(tài)分布，以表示。視力改善數(shù)據(jù)以頻數(shù)或率表示。2個組不同時間點視力治療有效率差異比較采用

χ

檢驗，2個組不同時間點各計量資料總體比較采用重復測量兩因素方差分析；視野平均閾值敏感度、各環(huán)P1波振幅密度和潛伏期數(shù)據(jù)不滿足球形性假設(shè)，采用校正系數(shù)校正自由度；組間兩兩比較采用LSD-

t

檢驗。采用雙側(cè)檢驗法，

P

<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

表2 2個組不同時間點視野平均閾值敏感度比較(x±s,dB)Table 2 Comparison of mean threshold sensitivity of visual field betweentwo groups at different time points (x±s,dB)組別眼數(shù)不同時間點視野平均閾值敏感度術(shù)前術(shù)后1 d術(shù)后1個月術(shù)后3個月術(shù)后6個月術(shù)后12個月PRP組526.31±1.474.20±1.05a4.23±1.644.32±1.714.96±1.985.56±1.65PRP+遞法明組567.52±1.824.90±2.11a5.40±1.716.17±1.84b6.58±2.23b7.09±1.15b 注:F分組=4.77,P<0.05;F時間=6.51,P<0.05;F交互作用=5.17,P=0.02.與組內(nèi)治療前1 d比較,aP<0.05;與相應(yīng)時間PRP組比較,bP<0.05(重復測量兩因素方差分析,LSD-t檢驗) PRP:全視網(wǎng)膜光凝 Note:Fgroup=4.77,P<0.05;Ftime=6.51,P<0.05;Finteraction=5.17,P=0.02.Compared with preoperative 1 day within the group,aP<0.05;compared with PRP group at corresponding time points,bP<0.05 (Two-way re-peated measures ANOVA,LSD-t test) PRP:panretinal photocoagulation

表3 2個組各環(huán)平均P1波振幅密度比較(x±s,nV/deg2)Table 3 Comparison of P1 wave amplitude density between two groups (x±s,nV/deg2)組別眼數(shù)各環(huán)P1波振幅密度1環(huán)2環(huán)3環(huán)4環(huán)5環(huán)PRP組52142.60±14.04115.33±13.4443.96±9.7719.42±7.5716.89±2.76PRP+遞法明組56155.15±20.44121.10±13.1562.80±18.2925.17±8.0723.65±2.39t值4.649.844.649.6715.40P值0.061.21<0.001<0.001<0.001 注:(獨立樣本t檢驗) PRP:全視網(wǎng)膜光凝 Note:(Independent samples t-test) PRP:panretinal photocoagulation

表4 2個組各環(huán)P1波潛伏期比較(x±s,ms)Table 4 Comparison of P1 wave latency between two groups (x±s,ms)組別眼數(shù)各環(huán)P1波潛伏期1環(huán)2環(huán)3環(huán)4環(huán)5環(huán)PRP組5236.79±4.2435.88±2.4735.24±2.6934.25±2.3333.23±2.14PRP+遞法明組5636.55±4.5234.60±3.8234.34±3.0534.29±3.3334.71±3.14t值3.6620.5513.131.466.60P值0.241.441.010.150.88 注:(獨立樣本t檢驗) PRP:全視網(wǎng)膜光凝 Note:(Independent samples t-test) PRP:panretinal photocoagulation

2 結(jié)果

2.1 2個組治療有效率比較

所有患者均完成隨訪。PRP+遞法明組末次隨訪視力有效率為57.14%(32/56)，明顯高于PRP組的32.69%(17/52)，差異有統(tǒng)計學意義(

χ

=3.56，

P

=0.047)。

2.2 2個組患眼治療前后不同時間點視野平均閾值敏感度比較

2個組患眼治療前后不同時間點視野平均閾值敏感度總體比較差異有統(tǒng)計學意義(

F

=6.51，

P

<0.05)，治療后1 d各組患眼視野平均閾值敏感度均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義(均

P

<0.05)。2個組間視野平均閾值敏感度總體比較差異有統(tǒng)計學意義(

F

=4.77，

P

<0.05)，其中治療后3、6和12個月PRP+遞法明組視野平均閾值敏感度高于PRP組，差異均有統(tǒng)計學意義(均

P

<0.05)(表2)。

2.3 2個組患眼末次隨訪mf-ERG檢測結(jié)果比較

PRP+遞法明組P1波振幅密度隨離心度的增加而降低；PRP+遞法明組第3、4、5環(huán)P1波的振幅密度均高于PRP組，差異均有統(tǒng)計學意義(

t

=4.64、9.67、15.40，均

P

<0.001)(表3)。PRP組P1波潛伏期較PRP+遞法明組略有延遲，但2個組間各環(huán)潛伏期差異均無統(tǒng)計學意義(

t

=3.66、20.55、13.13、1.46、6.60，均

P

>0.05)(表4)。

2.4 2個組治療前后不同時間點CMT比較

2個組治療前后不同時間點CMT總體比較差異均無統(tǒng)計學意義(

F

=3.57，

P

>0.05；

F

=1.23，

P

>0.05)(表5)。

2.5 2個組治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況

治療后6個月，PRP+遞法明組和PRP組患眼新生血管發(fā)生率分別為5.36%(3/56)和5.77%(3/52)，給予補充激光光凝治療。末次隨訪時，2個組患眼均無視網(wǎng)膜新生血管和無灌注區(qū)，均未出現(xiàn)玻璃體積血及其他嚴重影響視功能的眼部疾病。

表5 2個組不同時間點平均CMT比較(x±s,μm)Table 5 Comparison of mean CMT between two groups at different time points (x±s,μm)組別眼數(shù)不同時間點平均CMT術(shù)前1 d術(shù)后1 d術(shù)后3個月術(shù)后6個月術(shù)后12個月PRP組52260.91±35.42268.31±13.05259.32±15.71259.12±11.98255.56±14.65PRP+遞法明組56254.15±43.82258.12±20.11250.11±11.84249.56±9.23245.45±10.15 注:F分組=3.57,P>0.05;F時間=1.23,P>0.05;F交互作用=4.37,P=0.06(重復測量兩因素方差分析) CMT:黃斑中心凹厚度;PRP:全視網(wǎng)膜光凝 Note:Fgroup=3.57,P>0.05;Ftime=1.23,P>0.05;Finteraction=4.37,P=0.06 (Two-way repeated measures ANOVA) CMT:central macular thickness;PRP:panretinal photocoagulation

3 討論

糖尿病患者發(fā)生視網(wǎng)膜病變后，缺血、缺氧會引發(fā)體內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子水平明顯升高，是PDR發(fā)生的主要原因。PRP對DR效果較好，然而激光光凝造成的熱損傷、光凝部位之間的視網(wǎng)膜水腫、視網(wǎng)膜內(nèi)屏障破壞、炎癥反應(yīng)以及自由基氧化損害等均會對視網(wǎng)膜功能造成損害，導致患眼視野縮小、暗適應(yīng)下降、色覺改變以及對比敏感度下降等。許多DR患者接受PRP后病情減輕，然而由于激光光凝所造成的不良反應(yīng)，患者的生活質(zhì)量可能受到嚴重的影響。

遞法明片的主要活性成分為歐洲越橘花青素和β胡蘿卜素。花青素對視網(wǎng)膜的保護作用與其較強的抗氧化能力有關(guān)，能促進微血管循環(huán)，減輕自由基的損傷?；ㄇ嗨剡€可作用于視黃醛異構(gòu)酶，增加視紫紅質(zhì)的再生速率，提高暗適應(yīng)能力。β胡蘿卜素是維生素A的前體，是合成視紫紅質(zhì)的主要物質(zhì)。本研究結(jié)果顯示，PRP組PRP后30°～60°環(huán)形范圍內(nèi)視野平均閾值敏感度較治療前有所降低，證實激光光凝導致視功能損害，而PRP+遞法明組治療后3～12個月視野均明顯優(yōu)于PRP組，視力改善眼數(shù)多于PRP組，提示遞法明片可減輕PRP對視功能損害的程度，促進視功能的快速修復。

mfERG能夠客觀、全面地反映視網(wǎng)膜功能，定量分析視網(wǎng)膜功能和常規(guī)臨床檢查難以察覺的局部視功能的細微變化。P1波振幅密度下降與DR的血管病變的嚴重程度呈正相關(guān)，是預(yù)測DR發(fā)生、評估病情嚴重程度的重要指標。本研究中結(jié)果顯示，PRP+遞法明組第3、4、5環(huán)的P1波振幅密度較PRP組明顯增加，說明遞法明片對于NPDR患者PRP后黃斑旁中心的視功能損傷修復有促進作用。

本研究結(jié)果顯示，NPDR患者PRP后口服遞法明片可有效改善激光光凝造成的視網(wǎng)膜功能損傷，該作用可能與遞法明片加速視網(wǎng)膜微循環(huán)以及抗氧化作用有關(guān)。遞法明片為純天然藥物，在治療過程中未見嚴重的不良反應(yīng)。因此我們認為口服遞法明片可作為缺血性眼科疾病行激光治療的有效輔助方法，PRP結(jié)合遞法明口服能夠起到協(xié)同和互補的治療效果，有較好的臨床應(yīng)用價值。

利益沖突

所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明

張茉莉：參與試驗設(shè)計、研究實施、數(shù)據(jù)采集及文章撰寫；魏文斌：參與選題和研究設(shè)計、研究實施、數(shù)據(jù)分析、論文智力性內(nèi)容修改和定稿；田蓓：參與試驗設(shè)計，研究實施及對文章修改