孫素花 綜述 洪晶 審校

北京大學(xué)第三醫(yī)院眼科，北京 100191 孫素花現(xiàn)在北京大學(xué)第三醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，北京 100191

異基因造血干細(xì)胞移植是治療血液系統(tǒng)良惡性腫瘤的有效療法，但移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)的發(fā)生極大限制了該療法的應(yīng)用。近年來，隨著外周血干細(xì)胞移植應(yīng)用的增多，GVHD的發(fā)病率也相應(yīng)地升高。根據(jù)2021年NIH公布的診斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，可將GVHD分為急性和慢性2類，其中，60%～90%的慢性GVHD患者可伴發(fā)眼部GVHD。眼部GVHD可累及眼表的各個(gè)結(jié)構(gòu)，以角膜、結(jié)膜和眼瞼常見，表現(xiàn)為干眼或干燥性角結(jié)膜炎、結(jié)膜充血、球結(jié)膜水腫、角膜糜爛，嚴(yán)重者可出現(xiàn)角膜潰瘍，甚至穿孔。其中，干眼發(fā)生率最高，為40%～76%，其主要原因是淚腺中淋巴細(xì)胞浸潤和CD34基質(zhì)成纖維細(xì)胞增多，導(dǎo)致腺泡和導(dǎo)管纖維化，而瞼板腺功能障礙可進(jìn)一步加重干眼癥狀，表現(xiàn)為眼部刺激感、異物感、燒灼感、溢淚、畏光、疼痛、紅腫、視物模糊等。結(jié)膜炎癥可導(dǎo)致瘢痕形成，破壞眼表正常解剖結(jié)構(gòu)，引起瞼內(nèi)翻、瞼外翻、倒睫、瞼板腺萎縮、瞼裂閉合不全等，嚴(yán)重影響異基因造血干細(xì)胞移植后患者的生活質(zhì)量。目前，系統(tǒng)性應(yīng)用類固醇激素或聯(lián)合鈣調(diào)磷酸酶抑制劑/免疫抑制劑(如環(huán)孢霉素、他克莫司)是臨床上治療GVHD的常用方法。但系統(tǒng)性用藥很難在眼部達(dá)到有效藥物濃度，因此眼部GVHD的局部治療必不可少。眼部GVHD的局部治療主要包括人工淚液、眼用潤滑劑、局部免疫抑制劑、自體血清滴眼液、淚小點(diǎn)栓塞等，對于比較嚴(yán)重的病例，還可以行瞼緣縫合術(shù)、羊膜移植等手術(shù)治療，但尚無統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)。無論眼部GVHD治療的手段如何不同，都可以歸結(jié)為潤滑眼表和控制炎癥2個(gè)原則，其治療目的均是緩解癥狀、保護(hù)眼表、避免永久性損壞的發(fā)生。本文就眼部GVHD的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 人工淚液

眼部GVHD的干眼癥狀通常是由淚液分泌不足導(dǎo)致，因此早期補(bǔ)充人工淚液能達(dá)到很好的治療效果。有研究表明不同種類的人工淚液在緩解眼部GVHD的干眼癥狀的效果方面并無明顯差異，其應(yīng)用頻率取決于患者癥狀的嚴(yán)重程度。由于含防腐劑的人工淚液具有上皮毒性，長期使用會(huì)加重角膜和結(jié)膜上皮的損傷，含磷的人工淚液可能造成角膜鈣化，因此長期使用人工淚液的患者應(yīng)首選不含防腐劑、無磷的人工淚液。人工淚液除了起潤滑作用外，還可稀釋眼表的炎性介質(zhì)，減輕患者眼表炎癥。

2 淚小點(diǎn)栓塞

若人工淚液無法緩解癥狀，或應(yīng)用過于頻繁給患者的生活帶來不便，可以采用淚小點(diǎn)栓塞，包括可逆性硅樹脂栓塞和不可逆性淚小點(diǎn)熱燒灼封閉術(shù)2種方法。采用何種治療方式取決于患者的Schirmer試驗(yàn)結(jié)果和病情的嚴(yán)重程度，對于反復(fù)栓子脫落的患者可使用淚小點(diǎn)熱燒灼封閉的方法。淚小點(diǎn)栓塞減緩了淚液的排出，延長了淚液在眼表的留存時(shí)間，可以有效緩解眼表的干澀和異物感；但同時(shí)也增加淚液中炎性因子在眼表留存的時(shí)間，可能會(huì)加重眼表炎癥，加速疾病的進(jìn)程，因此行淚小點(diǎn)栓塞之前治療眼表炎癥是非常重要的。淚小點(diǎn)栓塞的主要并發(fā)癥包括栓子脫落、溢淚、瘙癢、栓塞部位的肉芽腫和淚小管炎等。但Sabti等的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，除了59%(22/37)的患者因栓子自發(fā)脫落而需再次植入外，并未觀察到瘙癢、不適、結(jié)膜和角膜損傷、溢淚、淚小管炎、化膿性肉芽腫等并發(fā)癥，該研究表明淚小點(diǎn)栓塞是安全、有效的，但仍然需要進(jìn)一步的大樣本量研究。另外，對栓塞材料存在變態(tài)反應(yīng)、患有淚囊炎或感染性結(jié)膜炎的患者禁止行淚小點(diǎn)栓塞。

3 自體血清滴眼液

自體血清滴眼液不僅可以潤滑眼表，還能促進(jìn)創(chuàng)傷修復(fù)，減輕炎癥反應(yīng)。血清中含有維生素A、表皮生長因子、纖連蛋白、轉(zhuǎn)化生子因子β等，有利于眼表組織上皮的增生、分化和成熟，促進(jìn)嚴(yán)重受損結(jié)膜和角膜上皮的修復(fù)；血清中還含有抗炎因子，如白細(xì)胞介素1(interleukin-1，IL-1)受體拮抗劑和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，有效減輕眼表炎癥。滴眼液中自體血清的體積分?jǐn)?shù)為20%～100%，建議根據(jù)患者的病情嚴(yán)重程度調(diào)整用藥，使用頻率為每天5次～每15 min 1次。多項(xiàng)研究表明，自體血清滴眼液用于治療GVHD患者的眼表癥狀是安全、有效的，但血清的使用必須遵循藥品和血制品管理?xiàng)l例，因此其臨床應(yīng)用受到了很大的限制，并且其生產(chǎn)成本較高，不易保存，在使用的過程中必須注意因血清污染而引起的眼部感染。自體血清的制作需要取血，因此不建議對低齡、高齡、合并慢性疾病及全身狀況較差的患者采用這種治療方法。

Anitua等研究認(rèn)為，血清中含有來源于單核細(xì)胞和白細(xì)胞的促炎因子，如金屬蛋白酶、水解酶類，這些因子在眼部GVHD的治療中并非必需，甚至是有害的，因此建議用富含生長因子的血漿代替血清來制作滴眼液，血漿富有多種生物活性介質(zhì)，如生長因子、神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)、維生素A和纖連蛋白，并且不含有高水平的促炎分子。但該結(jié)論僅來自于細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，仍需進(jìn)一步的研究探索。對于患有血液疾病同時(shí)伴有全身排斥反應(yīng)的患者是否適合應(yīng)用自體血清，目前尚缺少相關(guān)研究結(jié)果。

4 糖皮質(zhì)激素的局部應(yīng)用

糖皮質(zhì)激素是系統(tǒng)性GVHD的一線治療藥物，在眼部GVHD患者中主要用于疾病活動(dòng)期以防止病情惡化。糖皮質(zhì)激素可以促進(jìn)淋巴細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，減輕結(jié)膜、淚腺及瞼板腺的炎癥，但并不能逆轉(zhuǎn)已發(fā)生的損傷。在用藥期間要密切監(jiān)測糖皮質(zhì)激素相關(guān)的并發(fā)癥，如白內(nèi)障、青光眼、角膜變薄和感染性角膜炎。弱效糖皮質(zhì)激素(如氟米龍)較強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素(如醋酸潑尼松龍)引發(fā)的相關(guān)并發(fā)癥少，并且建議采用短期、低頻率的模式應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，若需長期維持治療時(shí)，建議使用環(huán)孢素。對于角膜上皮缺失、基質(zhì)變薄或細(xì)胞浸潤的患者，應(yīng)禁用糖皮質(zhì)激素。目前，關(guān)于糖皮質(zhì)激素局部應(yīng)用的方法并不統(tǒng)一，但均作為滴眼液使用，并根據(jù)患者的病情調(diào)整點(diǎn)眼頻率。

Robinson等應(yīng)用質(zhì)量分?jǐn)?shù)1%醋酸潑尼松龍滴眼液治療由GVHD引起的瘢痕性結(jié)膜炎，平均點(diǎn)眼7周后，所有患者眼紅、刺激感等癥狀均得到明顯緩解。但是目前尚缺少眼部GVHD患者局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素時(shí)間和濃度的相關(guān)報(bào)道。

5 免疫抑制劑的局部應(yīng)用

質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.05%環(huán)孢素眼用凝膠2003年被美國食品藥物管理局批準(zhǔn)用于治療干眼，其可以抑制結(jié)膜和淚腺中的T細(xì)胞活化，下調(diào)炎性細(xì)胞因子水平，也可以增加結(jié)膜杯狀細(xì)胞密度，減少上皮細(xì)胞凋亡。GVHD移植前局部使用環(huán)孢素可以減輕淚腺中的炎癥反應(yīng)，減輕移植后的干眼癥狀。Wang等在一項(xiàng)非隨機(jī)對照研究中將GVHD干眼患者分為試驗(yàn)組和對照組，試驗(yàn)組患者在對照組治療基礎(chǔ)上局部加用0.05%環(huán)孢素A滴眼液，每天4次，隨訪1個(gè)月，結(jié)果顯示這些患者的眼表癥狀評(píng)分、角膜敏感性、淚液蒸發(fā)率、淚膜破裂時(shí)間、活體染色評(píng)分、杯狀細(xì)胞密度、結(jié)膜鱗狀上皮化生分級(jí)、炎性細(xì)胞數(shù)量均得到明顯改善，并認(rèn)為眼部GVHD患者應(yīng)早期應(yīng)用環(huán)孢素。Kiang等的研究也顯示，局部應(yīng)用環(huán)孢素A可以減少眼表結(jié)構(gòu)的破壞。在現(xiàn)有的研究中，局部應(yīng)用環(huán)孢素除部分患者出現(xiàn)眼部刺激感、眼癢等癥狀外，并未觀察到其他不良反應(yīng)。但目前尚缺少不同濃度環(huán)孢素作用效果的對比研究。

他克莫司的作用機(jī)制和藥代動(dòng)力學(xué)與環(huán)孢素相似，但其免疫抑制的作用更強(qiáng)。許多研究者將其用于對常規(guī)治療反應(yīng)不佳或糖皮質(zhì)激素抵抗型眼部GVHD患者，并取得了令人滿意的效果。在一項(xiàng)對比局部應(yīng)用0.05%他克莫司和0.5%甲基強(qiáng)的松龍治療眼部GVHD安全性和有效性的研究中，結(jié)果表明局部應(yīng)用0.05%他克莫司滴眼液每天2次是安全、可耐受且有效的，并且避免了局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素對眼壓的影響。在不同的研究中，應(yīng)用的他克莫司濃度為0.005%～0.1%，療程為6～8周，但尚缺少不同濃度間對比研究的結(jié)果。

6 治療用接觸鏡的佩戴

對于常規(guī)治療反應(yīng)不佳的患者可以選擇繃帶鏡，佩戴繃帶鏡具有保濕、減少摩擦、保護(hù)眼表、減輕患者眼部不適的感覺等作用，但在缺乏淚液的情況下，繃帶鏡反而會(huì)增加眼表的摩擦，長期佩戴還會(huì)增加眼局部感染的機(jī)會(huì)，加重局部的炎癥反應(yīng)，因此干眼癥狀較為嚴(yán)重的患者在佩戴繃帶鏡時(shí)需聯(lián)合使用人工淚液。

用于治療眼部GVHD的還有鞏膜鏡等，不僅可以維持眼表濕潤，還可以避免眼瞼對角膜和結(jié)膜產(chǎn)生的機(jī)械摩擦，但并不能修復(fù)眼表損傷、緩解眼表炎癥。

7 其他方法

有研究表明，眼部GVHD患者早期局部應(yīng)用曲尼司特可以抑制淚腺、瞼板腺及結(jié)膜的纖維化，從而延緩疾病進(jìn)程，減輕癥狀，但目前臨床上尚無相關(guān)應(yīng)用。此外，眼部GVHD的治療方法還有溫敷、佩戴濕房鏡、紅霉素軟膏點(diǎn)眼、亞麻籽油點(diǎn)眼等，其中佩戴濕房鏡安全、無創(chuàng)，是目前眼部GVHD患者廣泛采用的治療措施。臨床中應(yīng)根據(jù)患者的具體情況選擇合適的方法，必要時(shí)可以聯(lián)合使用多種療法。

眼部GVHD嚴(yán)重降低了異基因造血干細(xì)胞移植后患者的生活質(zhì)量，但目前尚缺少有效的預(yù)防策略，因此早期診斷和有效治療至關(guān)重要。應(yīng)對異基因造血干細(xì)胞移植后患者進(jìn)行定期、專業(yè)、全面的眼科檢查，以便早期發(fā)現(xiàn)、早期治療并及時(shí)控制病情，避免造成永久性的損傷，影響視力。

利益沖突