李馥郁 田春艷 李淘淘

肺癌是臨床常見的惡性腫瘤，居于我國惡性腫瘤的首位，已成為威脅人類健康的“頭號殺手”。近年來，EGFR TKI 一線藥物聯(lián)合治療表皮生長因子受體21（Epidermal Growth Factor Receptor 21，EGFR21）外顯子突變陽性的晚期非小細胞肺癌（Non-small Cell Lung Cancer，NSCLC）得到臨床廣泛應用，并證實其有效性［1］。目前，國內(nèi)外關于EGFR21 外顯子突變陽性的晚期非小細胞肺癌的研究，多為表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）聯(lián)合化療與EGFR TKI 聯(lián)合抗血管生成的兩藥模式，缺乏三藥聯(lián)合的相關報道。貝伐珠單抗是一種抗管內(nèi)皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）的靶向藥物，其可與VEGF 受體結(jié)合，拮抗VEGF，從而達到抑制腫瘤血管生成、抗腫瘤活性的作用。另有有研究證實，貝伐珠單抗與培美曲賽聯(lián)合治療晚期NSCLC 可顯著提高療效，改善預后［2］。本研究初次嘗試分析三藥聯(lián)合對EGFR21 外顯子突變陽性的晚期非小細胞肺癌的影響，以期延長患者生存期，為肺癌的治療提供更多機會。

1 資料與方法

1.1 病例來源

選擇2018年2月至2019年2月秦皇島市第四醫(yī)院符合選例標準的120 例EGFR21 外顯子突變陽性的晚期NSCLC 患者，男64 例，女56 例；年齡平均（62.58±10.12）歲。采取隨機對照試驗法，將受試對象按就診先后序號所對應隨機號，按1∶1∶1將其隨機分為3 組，每組40 例。三組性別、年齡、病理分型、臨床分期等一般資料相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 三組一般資料比較［n（%），（±s）］Table 1 Three groups of general data comparison［n（%），（±s）］

表1 三組一般資料比較［n（%），（±s）］Table 1 Three groups of general data comparison［n（%），（±s）］

項目性別（男/女）年齡（歲病理分型鱗癌腺癌臨床分期Ⅲb 期Ⅳ期醫(yī)療支付方式醫(yī)保自費觀察組（n=40）20/20 61.25±6.52對照A 組（n=40）23/17 59.89±7.10對照B 組（n=40）21/19 62.00±6.87 F/χ2值0.469 0.680 0.470 P 值0.791 0.379 0.791 23（57.50）17（42.50）20（50.00）20（50.00）22（55.00）18（45.00）1.2680.530 22（55.00）18（45.00）19（47.50）21（52.50）17（42.50）23（57.50）1.1320.568 35（84.50）5（12.50）37（92.50）3（7.50）34（85.00）6（15.00）

1.2 選例標準

納入標準：①符合相關診斷標準［3］，經(jīng)組織學確診為NSCLC，Ⅲb/Ⅳ期；②伴發(fā)EGFR21 突變陽性；③以往未接受過抗腫瘤治療；④患者及其家屬知情同意本研究。排除標準：①EGFR 野生型者；②合并其他惡性腫瘤者；③重要臟器（肝、腎、心、肺）及血液系統(tǒng)功能障礙者；④異體器官移植史者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過。

1.3 治療方法

所有患者均靜脈滴注順鉑，75 mg/m2，d1-d2/d1-d3，在此基礎上給予以下治療方案：①對照A組：EGFR TKI+培美曲塞二鈉，靜脈滴注培美曲塞二鈉（德州德藥制藥有限公司，國藥準字H20080230，規(guī)格0.5 g），500 mg/m2，d1，期間每日口服250 mg 吉非替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20203215，規(guī)格0.25 g）。②對照B 組：EGFR TKI+貝伐株單抗，靜脈滴注貝伐株單抗（齊魯制藥有限公司，國藥準字S20190040，規(guī)格100 mg：4 mL），7.5 mg/kg，d1，期間每日口服250 mg 吉非替尼。③觀察組：EGFR TKI+貝伐株單抗+培美曲塞二鈉，靜脈滴注培美曲塞，500 mg/m2，d1；靜脈滴注貝伐株單抗，7.5 mg/kg，d1，每日口服250 mg吉非替尼。

上述3 組均采取3 周治療方案，即每21 d 給藥1 次，共3 個療程。

1.4 觀察指標

1.4.1 療效評估

采用實體瘤療效評估標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）［4］進行本次研究的療效評價，完全緩解（complete remission，CR）：病灶完全消失，無新發(fā)病灶，腫瘤標志物均小于上限，保持這種狀態(tài)最短4 周；部分緩解（partial response，PR）：腫瘤最大徑和最少降低30%，維持時間最短4 周；疾病進展（progression disease，PD）：發(fā)現(xiàn)新病灶，或腫瘤病灶最大徑和、觀測期間最小值相比至少增加20%；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：病灶變化介于PR、PD 間。疾病緩解率即CR、PR 之和占總例數(shù)的百分比。

1.4.2 血清腫瘤標志物

治療前、治療1、3 個療程后采集3 組患者空腹肘靜脈血，常規(guī)離心處理（離心時間10 min，離心半徑10 cm，離心速率3 500 r/min），運用放射免疫檢測法測定糖類抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）含量；運用電化學測定法測定細胞角蛋白19 片段抗原21-1（CYFRA21-1）水平變化，上述所有檢測所用試劑盒均由上海酶聯(lián)生物有限公司提供，試驗操作均按試劑盒說明書嚴格規(guī)范執(zhí)行。

1.4.3 遠期療效

隨訪3年，觀察患者遠期療效，無進展生存期（progression-free survival，PFS）指從治療到患者全身任何部位腫瘤新轉(zhuǎn)移或進展的首次記錄時間；總體生存期（overall survival，OS）指從治療開始到任何原因死亡之間的時間。

1.4.4 安全性

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）標準［5］相關抗腫瘤藥物毒副反應分級對本研究中3 組患者用藥不良反應進行分級，內(nèi)容包括血小板減少、中性粒細胞減少、肝功能異常等，可分為0～Ⅳ級。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 23.0 軟件包分析相關數(shù)據(jù)，計量資料（）表示，t檢驗，計數(shù)資料n（%）表示，χ2檢驗，多組間比較行單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t 檢驗等級資料采用Ridit 分析，U 檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 各組臨床療效比較

各組疾病緩解率比較：觀察組＞對照組A 組＞對照組B 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 3 組臨床療效比較［n（%）］Table 2 Comparison of clinical efficacy among the three groups［n（%）］

2.2 三組血清腫瘤標志物水平比較

三組治療前血清CEA、CYFRA21-1、CA125 水平相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療1 個療程、3 個療程后3 組血清CEA、CYFRA21-1、CA125水平＜治療前，且觀察組＜對照A 組、對照B 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療1 個療程、3 個療程后對照A 組、對照B 組血清CEA、CYFRA21-1、CA125水平相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 三組血清腫瘤標志物水平比較（±s）Table 3 Comparison of serum tumor marker levels among the three groups（±s）

表3 三組血清腫瘤標志物水平比較（±s）Table 3 Comparison of serum tumor marker levels among the three groups（±s）

注：與觀察組比較，aP＜0.05；與對照A 組治療后相比，bP＜0.05。

時間治療前n 組別觀察組對照A 組對照B 組F 值P 值觀察組對照A 組對照B 組F 值P 值觀察組對照A 組對照B 組F 值P 值40 40 40治療1 個療程后40 40 40治療3 個療程后40 40 40 CEA（mg/mL）65.69±10.32 68.10±9.12a 66.95±9.87b 0.607 0.547 43.65±7.63 52.98±6.74a 50.32±8.12b 16.348＜0.001 14.32±3.10 25.65±4.32a 27.00±4.19b 126.984＜0.001 CYFRA21-1（ng/L）7.32±1.48 6.98±1.65a 7.10±1.32b 0.812 0.476 5.00±1.01 5.87±1.32a 5.63±1.11b 6.065＜0.001 3.00±0.38 4.85±0.59a 4.72±0.46b 181.730＜0.001 CA12 5（U/mL）28.32±4.97 26.47±5.22a 27.11±5.10b 1.359 0.261 21.10±2.89 24.31±3.00a 23.89±3.24b 13.117＜0.001 14.25±3.00 21.32±4.32a 20.14±3.56b 42.676＜0.001

2.3 各組毒副反應發(fā)生率比較

觀察組血小板減少、中性粒細胞減少、肝功能異常發(fā)生率與照A 組、對照B 組相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 三組毒副反應發(fā)生率比較［n（%）］Table 4 Comparison of the incidence of toxic and side effects among the three groups［n（%）］

2.4 3 組PFS 和OS 生存分析

隨訪3年，觀察組中位PFS 為9.5 個月，對照A組7 個月，對照B 組8 個月；觀察組中位OS 為27個月，對照A 組24 個月，對照B 組24 個月。

3 討論

EGFR-TKIs 是一種酪氨酸酶抑制劑，可抑制EGFR 磷酸化，阻滯其下游信號通路傳導，發(fā)揮抗腫瘤作用［6］。目前，臨床應用的EGFR-TKIs 類藥物有厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺峒岸⒎ㄌ婺幔渲屑翘婺釕幂^為普遍，可有效抑制血管生成，阻礙腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，促進腫瘤細胞的凋亡［7］。盡管，EGFR-TKI 對于晚期NSCLC 患者療效顯著，但EGFR-TKI 用藥后易出現(xiàn)耐藥，增加治療難度。

培美曲塞二鈉是一種葉酸拮抗劑，可通過抑制二氫葉酸還原酶、胸腺酸合成酶活性而阻滯胸腺嘧啶核苷酸、嘌呤核苷酸的生成，抑制腫瘤細胞基因轉(zhuǎn)錄，促進腫瘤細胞凋亡，達到抗腫瘤的目的，目前已廣泛應用于NSCLC［8］。Zhou C 等［9］學者將培美曲塞二鈉應用于晚期NSCLC 患者，患者生存時間明顯延長。盡管目前培美曲塞二鈉使晚期肺癌患者預后得到改善，但5年生存率仍較低。有研究認為，腫瘤局部浸潤、遠處轉(zhuǎn)移與生存率密切相關，而腫瘤新生血管的形成參與了疾病進展的整個過程［10］。VEGF 是一種促血管內(nèi)皮細胞生長因子，可通過動員骨髓衍生內(nèi)皮前體，進一步支持腫瘤血管生成，造成腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移［11］。貝伐珠單抗是一種抗VEGF 的靶向藥物，能靶向性地識別VEGF，抑制VEGF 與其受體結(jié)合及相互作用，降低VEGF 促血管生成活性，并可作用于已生成血管，促進其退化，發(fā)揮腫瘤生長抑制效果。趙秋紅等［12］在EGFR-TKIs、鉑類化療藥物基礎上增加貝伐珠單抗發(fā)現(xiàn)，EGFR 突變晚期肺癌患者微血管密度降低，相比常規(guī)治療，患者預后得到明顯改善。上述分析均已證實兩藥聯(lián)合在臨床中得到廣泛應用，并取得顯著效果。為進一步延長患者生存期，為肺癌的治療提供更多機會，本研究采取一線EGFR-TKI+培美曲塞二鈉+貝伐珠單抗三藥聯(lián)合方案，結(jié)果顯示，觀察組疾病緩解率明顯高于對照A、B 組，且中位PFS、OS 長于對照A、B 組，由此可見三藥聯(lián)合遠近期療效明顯優(yōu)于兩藥聯(lián)合方案。貝伐珠單抗作為首個用于臨床的抗血管靶向治療藥品，可促使血管趨向正常，抑制腫瘤血管生成，提升瘤體血管功能，增強放化療功效；同時結(jié)合培美曲塞二鈉的促腫瘤細胞凋亡作用和EGFRTKI 的靶向抑制EGFR 激酶活性作用，可有效提高抗腫瘤效果，阻滯腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移，延長生存期。

此外，本研究從腫瘤標志物方面進一步探究三藥聯(lián)合方案抗腫瘤效果，CEA、CYFRA21-1、CA125 是臨床常用腫瘤標志物，梅馨方等［13］報道，在肺癌患者中CA125 水平明顯升高，診斷肺癌靈敏度高達91.3%。CYFRA21-1 是臨床應用較多的標志物，主要表達于肺部組織，其濃度在NSCLC患者中明顯增加。CEA 是最早用于臨床的非器官特異性腫瘤抗原，研究報道，肺癌細胞可合成并釋放CEA，且其水平與腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移相關［14］。本研究顯示，治療1 個、3 個療程后觀察組血清CEA、CYFRA21-1、CA125 水平均低于對照A 組、對照B組，可見一線EGFR-TKI+培美曲塞二鈉+貝伐珠單抗三藥聯(lián)合可有效降低EGFR21 突變陽性的晚期NSCLC 患者腫瘤標志物水平，控制疾病進展。從安全性方面分析，本研究顯示，三組毒副反應發(fā)生率相比無顯著差異，由此表明相比兩藥聯(lián)合，三藥聯(lián)合治療不會明顯增加毒副反應，可確保用藥安全性。

綜上所述，一線EGFR-TKI+培美曲塞二鈉+貝伐珠單抗三藥聯(lián)合治療EGFR21 突變陽性的晚期NSCLC 患者，與兩藥聯(lián)合相比，能獲取更好的臨床效果，延長患者的PFS、OS，控制腫瘤進展，且未出現(xiàn)嚴重毒副反應，患者可堅持治療，有著廣泛的臨床應用前景。