田勇 崔曉磊 侯衛(wèi)東 李進(jìn) 丁紅霞

毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves disease，GD）是導(dǎo)致甲狀腺功能亢進(jìn)最常見的原因，也是器官特異性自身免疫性疾病，其在我國(guó)的發(fā)病率為0.25%～1.09%［1］。目前GD 的發(fā)病機(jī)制尚未明確。GD 患者骨密度降低，骨質(zhì)疏松、骨折的發(fā)生率較高［2］。研究發(fā)現(xiàn)，GD 患者全身各個(gè)系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進(jìn)，血清尿酸（Uric acid，UA）水平過(guò)高會(huì)影響腎臟正常功能，不利于甲狀腺激素代謝［3］。胰島素樣生長(zhǎng)因子（Insulin like growth factor-1，IGF-1）及成纖維生長(zhǎng)因子23（Fboblast growth factor 23，F(xiàn)GF-23）具有促細(xì)胞分化的作用，是調(diào)節(jié)維生素D 和磷代謝的重要調(diào)控因子［4］。最新研究指出，IGF-1 及FGF-23 可以由骨骼合成，與成骨細(xì)胞活性密切相關(guān)，參與骨重建［5］。本研究旨在探討GD 患者IGF-1、UA 及FGF-23 與骨密度（Bone mineral density，BMD）的關(guān)聯(lián)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年5月至2021年5月在河南省平頂山市第一人民醫(yī)院進(jìn)行治療的98 例GD 患者作為觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①甲狀腺?gòu)浡阅[大，部分病例可無(wú)甲狀腺腫大，經(jīng)觸診和B 超證實(shí)為GD［6］；②入院時(shí)生化檢查結(jié)果顯示血清甲狀腺激素濃度升高；③臨床甲亢癥狀和體征；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①高功能性甲狀腺瘤、橋本甲狀腺炎患者；②因合并急性/亞急性甲狀腺炎等疾病所致的甲狀腺功能亢進(jìn)；③嚴(yán)重肝、腎功能疾病者、惡性腫瘤者或合并其它影響骨代謝疾病者；④納入研究前一個(gè)月內(nèi)使用過(guò)鈣劑、糖皮質(zhì)激素及維生素者。

選取同期本院102 例健康體檢者設(shè)為對(duì)照組。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，受試者已簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general information between the twogroups［n（%），（±s）］

表1 兩組一般資料比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general information between the twogroups［n（%），（±s）］

組別觀察組對(duì)照組χ2/t 值P 值n 女98 102性別男31（31.63）32（31.37）0.012 0.968 67（68.37）70（68.63）年齡（歲）48.36±7.54 49.12±7.33 0.723 0.471 BMI（kg/m2）22.11±2.14 22.57±2.29 1.466 0.144

1.2 方法

1.2.1 IGF-1、UA 及FGF-23 水平檢測(cè)方法

觀察組于入院當(dāng)天，對(duì)照組于體檢當(dāng)日清晨空腹抽取靜脈血3 mL，無(wú)需抗凝，3 000 r/min 離心15 min（離心半徑為10 cm），分離血清，-80℃保存待測(cè)，均在42 h 內(nèi)完成檢測(cè)。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清IGF-1、UA 及FGF-23，全自動(dòng)生化儀（型號(hào)：LX20）及配套試劑盒采購(gòu)自武漢貝茵萊生物科技有限公司。

1.2.2 BMD 檢測(cè)方法

采用LumarProdigy 雙能X 線骨密度儀（生產(chǎn)廠家：美國(guó)GE 公司；型號(hào)：DEXA）測(cè)量?jī)山M腰椎正位（L2～L4）的BMD（T）值。按照世界衛(wèi)生組織推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)，與健康同性別T 值比較，T 值≥-1.0 SD 為骨量正常，T 值：-2.5 SD～-1.0 SD為骨量減少，T 值≤-2.5 SD 為骨質(zhì)疏松［7］。根據(jù)T 值將觀察組分為骨量正常組和骨量異常組（包括骨質(zhì)疏松和骨量減少）兩組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以率n（%）表示，以χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（）表示，組間比較以t檢驗(yàn)；多組間比較采用F檢驗(yàn)；采用Pearson直線相關(guān)分析IGF-1、UA 及FGF-23 水平濃度與BMD的相關(guān)性；以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組IGF-1、UA 及FGF-23 水平比較

觀察組IGF-1、UA 及FGF-23 水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組IGF-1、UA 及FGF-23 水平比較（±s）Table 2 Comparison of the levels of IGF-1，UA and FGF-23 between the two groups（±s）

表2 兩組IGF-1、UA 及FGF-23 水平比較（±s）Table 2 Comparison of the levels of IGF-1，UA and FGF-23 between the two groups（±s）

組別觀察組對(duì)照組t 值P 值n 98 102 IGF-1（pg/mL）21.31±3.47 13.25±2.17 19.778＜0.001 μUA（μmol/L）421.25±49.75 331.12±33.19 26.740＜0.001 FGF-23（ng/L）539.56±50.14 428.69±37.45 17.763＜0.001

2.2 兩組腰椎BMD 值比較

觀察組BMD 值低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組腰椎BMD 值比較（±s）Table 3 Comparison of BMD values of lumbar spine between the two groups（±s）

表3 兩組腰椎BMD 值比較（±s）Table 3 Comparison of BMD values of lumbar spine between the two groups（±s）

組別觀察組對(duì)照組t 值P 值n 98 102 BMD（g/cm2）0.720±0.117 1.172±0.081 31.870＜0.001

2.3 不同BMD 值的GD 患者IGF-1、UA 及FGF-23水平比較

觀察組根據(jù)T 值結(jié)果分為骨量正常組（63例）、骨量異常組（35 例）。骨量異常組IGF-1、UA及FGF-23 水平高于骨量正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 不同BMD 值的GD 患者IGF-1、UA 及FGF-23 水平比較（±s）Table 4 Comparison of IGF-1，UA and FGF-23 levels in GD patients with different BMD values（±s）

表4 不同BMD 值的GD 患者IGF-1、UA 及FGF-23 水平比較（±s）Table 4 Comparison of IGF-1，UA and FGF-23 levels in GD patients with different BMD values（±s）

組別骨量正常組骨量異常組t 值P 值n 63 35 IGF-1（pg/mL）18.56±2.89 26.26±3.59 11.574＜0.001 UA（μmol/L）389.59±46.11 453.04±56.30 6.025＜0.001 FGF-23（ng/L）511.47±46.13 590.12±57.36 7.403＜0.001

2.4 IGF-1、UA 及FGF-23 水平與BMD 值的相關(guān)性

IGF-1、UA 及FGF-23 水平與BMD 值呈負(fù)相關(guān)（r=-0.789，P=0.035；r=-0.814，P=0.017；r=-0.825，P=0.014）。

3 討論

GD 是內(nèi)分泌科常見疾病，因患者血清甲狀腺激素水平高，會(huì)加速骨轉(zhuǎn)換，增加破骨細(xì)胞活性，導(dǎo)致骨量異常［8］。近年研究證實(shí)GD 可引起患者BMD 值改變，患者骨密度降低，骨折發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)較高［9］。對(duì)GD 的早期診斷、預(yù)防及治療日益引起臨床學(xué)者的關(guān)注。

IGF-1 是一種由70 個(gè)氨基酸組成的單鏈多肽，主要在肝臟合成，其作為生長(zhǎng)激素的介導(dǎo)因子，對(duì)細(xì)胞的正常生長(zhǎng)和發(fā)育、骨骼再建、神經(jīng)生長(zhǎng)等發(fā)揮重要的作用［10］。有文獻(xiàn)報(bào)道，IGF-1 參與甲狀腺疾病的發(fā)病，其受體表達(dá)于多種免疫細(xì)胞表面，干擾免疫功能，并能影響成骨細(xì)胞活性，調(diào)節(jié)骨代謝［11］。相關(guān)文獻(xiàn)指出，GD 可能通過(guò)UA 代謝而影響骨、礦物質(zhì)代謝，GD患者發(fā)生高UA癥的風(fēng)險(xiǎn)較大［12］。FGF-23通過(guò)增加巨噬細(xì)胞以及誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞中腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），參與GD 發(fā)病。有學(xué)者通過(guò)大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF-23 與骨密度存在關(guān)聯(lián)［13］。本研究結(jié)果提示IGF-1、UA、FGF-23 在GD 疾病發(fā)生的過(guò)程中發(fā)揮作用。BMD 值是目前臨床用于診斷骨質(zhì)疏松、預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)的最佳定量指標(biāo)［14］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：觀察組BMD 水平低于對(duì)照組，與Wang 等學(xué)者［15］所得結(jié)果相符，可以看出GD 對(duì)腰椎BMD 存在明顯影響。

IGF-1 具有免疫調(diào)節(jié)作用，能促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞的增生與分化，并通過(guò)自分泌或旁分泌調(diào)節(jié)骨發(fā)育及成骨細(xì)胞代謝［16］。姜含芳等人［17］指出，血清中高濃度的甲狀腺激素能促進(jìn)嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)化，另外，甲狀腺激素會(huì)抑制腎小管排泄UA，從而使UA 水平增高，而高UA 直接損傷骨骼血管的內(nèi)皮功能，導(dǎo)致骨形成減少，骨量丟失。FGF-23 被指定為成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族中最后一員，由251 個(gè)氨基酸殘基組成，F(xiàn)GF-23 水平與甲狀腺疾病相關(guān)［18］。進(jìn)一步Pearson 直線相關(guān)分析顯示：IGF-1、UA 及FGF-23 水平與BMD 值呈負(fù)相關(guān)，與既往文獻(xiàn)結(jié)果相符［19］?？紤]其中原因可能：IGF-1 對(duì)促成骨細(xì)胞作用不足，致使其無(wú)法抵抗由于GD 缺乏而引起的骨丟失，從而導(dǎo)致BMD 值的下降；IGF-1 水平增高會(huì)引起急性炎癥反復(fù)發(fā)作，骨骼的機(jī)械刺激減弱，直接抑制成骨細(xì)胞生成，從而影響B(tài)MD 水平；FGF-23 作為參與骨細(xì)胞代謝過(guò)程的關(guān)鍵因子之一，會(huì)刺激骨細(xì)胞增殖，促進(jìn)骨吸收，導(dǎo)致GD 患者BMD 逐漸下降。

綜上所述，GD 患者伴有不同的IGF-1、UA、FGF-23 水平紊亂，IGF-1、UA、FGF-23 與GD 患者BMD 值呈負(fù)相關(guān)，臨床可通過(guò)加強(qiáng)檢測(cè)三項(xiàng)指標(biāo)水平，以預(yù)防、治療GD。