董林劍 武玲 李元海

慢性非惡性疼痛（chronic non-malignant pain，CNP）具有很高的患病率和難治性，其典型的特征是痛覺(jué)過(guò)敏，發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，年齡＞65歲老年患者發(fā)生率為38%～60%，與日常生活、情緒和生活質(zhì)量息息相關(guān)［1］。而且，嚴(yán)重的慢性非惡性疼痛可能會(huì)縮短患者的預(yù)期壽命。術(shù)后慢性疼痛（chronic post-surgical pain，CPSP）是繼發(fā)于術(shù)后急性疼痛并在排除其他原因的前提下，持續(xù)時(shí)間超過(guò)3 個(gè)月的疼痛，它的發(fā)病率為5%～65%，尤以骨科手術(shù)最高［2］。盡管文獻(xiàn)廣泛且對(duì)CPSP 的流行病學(xué)和疾病的認(rèn)識(shí)有所提高，但缺乏關(guān)于病因和最可能發(fā)生CPSP 患者的確切預(yù)測(cè)的結(jié)論性證據(jù)。流行病學(xué)研究表明，血脂異?？赡苁荂NP發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素［3］。目前為止，尚未對(duì)初次單側(cè)全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)（total hip arthroplasty，THA）治療老年股骨頸骨折（femoral neck fractures，F(xiàn)NFs）患者術(shù)后的CPSP 進(jìn)行脂類相關(guān)評(píng)估。因此，本研究的目地是評(píng)估血脂異常對(duì)單側(cè)股骨頸骨折行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者術(shù)后慢性非惡性疼痛的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2018年6月至2021年6月在安徽省醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院高新院區(qū)因單側(cè)股骨頸骨折在靜吸復(fù)合全麻聯(lián)合神經(jīng)阻滯下?lián)衿谛腥y關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者176 例，其中男68 例，女108 例，年齡平均（72.54±3.56）歲，平均BMI（23.56±3.04）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥60 歲；②經(jīng)影像學(xué)檢查確診股骨頸骨折，擬行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者；③自愿參加并能夠完成術(shù)后隨訪的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心腦血管事件、有慢性呼吸道疾病如慢性阻塞性肺疾病等、有腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作病史、藥物成癮、鎮(zhèn)痛藥物過(guò)敏、抑郁癥、痛覺(jué)過(guò)敏、異位性痛癥、癌癥疼痛、神經(jīng)損傷、關(guān)節(jié)損傷、胃潰瘍、子宮內(nèi)膜異位癥、與膽固醇代謝相關(guān)的疾病、甲狀腺功能障礙、多發(fā)性創(chuàng)傷、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、老年癡呆、術(shù)前服用降脂藥物的患者。本研究已經(jīng)通過(guò)倫理委員會(huì)審批，所有患者均取得知情同意并且簽署知情同意書。

所有患者均行血脂檢查，入選患者根據(jù)血脂指標(biāo)分為血脂正常組（C 組，N=59）和血脂異常組（D 組，N=117）。所有患者入手術(shù)室后開(kāi)放上肢靜脈通道，橈動(dòng)脈穿刺測(cè)壓，監(jiān)測(cè)心率（heart rate，HR）、血壓（blood pressure，BP）、脈搏血氧飽和度（oxygen saturation，SpO2）、呼氣末二氧化碳分壓（End-tidal PCO2，PET CO2）。在麻醉誘導(dǎo)前實(shí)施超聲引導(dǎo)下髂筋膜神經(jīng)阻滯。兩組患者均行喉罩全身麻醉，誘導(dǎo)時(shí)依次靜脈注射咪達(dá)唑侖0.02～0.04 mg/kg、依托咪酯0.2～0.4 mg/kg、舒芬太尼0.3～0.4 μg/kg 和維庫(kù)溴銨1 mg/kg。麻醉維持：丙泊酚4～6 mg/kg，吸入1%瑞芬太尼6～12 μg/kg·h，根據(jù)BP、HR 調(diào)節(jié)丙泊酚吸入和瑞芬太尼用量。術(shù)后患者轉(zhuǎn)入麻醉恢復(fù)室，待Staward 蘇醒評(píng)分6分時(shí)［4］，轉(zhuǎn)送病房。術(shù)后常規(guī)使用塞來(lái)昔布鎮(zhèn)痛。記錄兩組患者身高、體重、術(shù)前合并癥、手術(shù)時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間、血常規(guī)、肝腎功能、血脂指標(biāo)等化驗(yàn)指標(biāo)，并對(duì)兩組患者進(jìn)行隨訪記錄術(shù)后24 h和術(shù)后6 個(gè)月活動(dòng)時(shí)的NRS 評(píng)分，術(shù)后6月NRS評(píng)分≥3 分時(shí)，記錄為慢性疼痛者。

1.2 觀察指標(biāo)

用數(shù)字等級(jí)評(píng)定量表（numerical rating scale，NRS）［5］，評(píng)價(jià)患者的疼痛程度（0～10 分，0 分為無(wú)痛，10 分為劇痛）。血脂指標(biāo)包括：總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglycerides，TGs）、低密度脂蛋白（lowdensity lipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）、載脂蛋白A1、載脂蛋白B。

1.3 相關(guān)定義

根據(jù)《中國(guó)成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》［6］標(biāo)準(zhǔn)血脂異常定義如下：高膽固醇血癥，TC≥6.2 mmol/L；高甘油三脂血癥TG≥2.3 mmol/L；低高密度脂蛋白血癥，HDL-C＜1.0 mmol/L；高低密度脂蛋白血癥，LDL-C≥4.1 mmol/L。達(dá)到任意一條者即為實(shí)驗(yàn)組（D 組），血脂正常者為對(duì)照組（C 組）。

根據(jù)國(guó)際疼痛研究協(xié)會(huì)的指南［7］，CPSP 被定義為在手術(shù)后出現(xiàn)或強(qiáng)度增加并在術(shù)后持續(xù)3 個(gè)月的慢性疼痛。排除慢性感染或惡性腫瘤作為疼痛來(lái)源；與原術(shù)前疼痛不同的疼痛類型。CPSP 不會(huì)局限于原手術(shù)區(qū)或原損傷區(qū)，而是會(huì)投射到支配該區(qū)的神經(jīng)所在的整個(gè)區(qū)域（例如深部軀體或內(nèi)臟組織）。CPSP 的分值被設(shè)定為NRS≥3，指中度和重度疼痛。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；使用二元邏輯回歸模型對(duì)CNP 和血脂異常之間的關(guān)系進(jìn)行了初步分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料和術(shù)后慢性疼痛發(fā)生率的比較

本研究納入患者共176 例，剔除術(shù)后死亡、術(shù)后出現(xiàn)髖關(guān)節(jié)脫位、移位、感染的患者和失訪以及因其他原因退出36 例，最終有140 例（79.5%）的患者完成所有隨訪并納入分析。其中血脂異常組（D 組）46 例，對(duì)照組（C 組）94 例，血脂異常組有4例患者術(shù)后服用降脂藥物，4 例患者均未發(fā)生CPSP。兩組一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。術(shù)后慢性疼痛患者44 例，發(fā)生率為31.43%，其中D 組21 例，C 組23 例，術(shù)后慢性疼痛發(fā)生率的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料和術(shù)后慢性疼痛發(fā)生率的比較［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of general data and incidence of postoperative chronic pain between 2 groups［（±s），n（%）］

表1 兩組一般資料和術(shù)后慢性疼痛發(fā)生率的比較［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of general data and incidence of postoperative chronic pain between 2 groups［（±s），n（%）］

指標(biāo)年齡（y）性別（F/M）BMI（kg/m2）手術(shù)時(shí)間（min）麻醉時(shí)間（min）術(shù)后住院時(shí)間（d）血紅蛋白（g/dL）血小板（×109/L）谷丙轉(zhuǎn)氨酶（μ/L）谷草轉(zhuǎn)氨酶（μ/L）血清尿素氮（mmol/l）血清肌酐（mmol/l）術(shù)后24hNRS（分）高血壓糖尿病術(shù)后慢性疼痛D 組（n=46）69.61±5.21 18/28 24.02±3.24 77.0±31.35 106.52±30.71 6.26±2.67 123.09±14.41 203.54±71.23 17.85±8.87 22.02±6.74 6.06±1.81 65.35±22.54 2.43±0.75 20（43.48）7（15.22）21（45.65）C 組（n=94）68.36±5.03 33/61 23.02±2.76 75.32±27.59 105.01±±31.55 6.55±2.23 126.53±13.20 195.21±61.58 18.90±11.70 22.41±8.08 5.86±1.66 59.10±17.25 2.57±0.89 45（47.87）12（12.77）23（24.47）t/χ2值1.36 0.556 1.90 0.324 0.268-0.682-1.407 0.714-0.541-0.285 0.655 1.816-0.92 0.024 0.299 6.43 P 值0.176 0.456 0.06 0.747 0.789 0.496 0.162 0.476 0.59 0.776 0.513 0.071 0.359 0.867 0.585 0.011

2.2 疼痛組與非疼痛組住院檢查時(shí)不同血脂指標(biāo)的比較

術(shù)后疼痛組44 例，非疼痛組96 例，兩組住院檢查時(shí)血脂指標(biāo)比較，總膽固醇、甘油三酯、LDL-C指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 疼痛組與非疼痛組住院檢查時(shí)血脂指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of lipid parameters between pain group and non-pain group（±s）

表2 疼痛組與非疼痛組住院檢查時(shí)血脂指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of lipid parameters between pain group and non-pain group（±s）

指標(biāo)總膽固醇（mmol/L）甘油三酯（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）非高密度脂蛋白膽固醇（mmol/L）極低密度脂蛋白膽固醇（mmol/L）載脂蛋白A1（g/L）載脂蛋白B（g/L）脂蛋白（a）（mg/L）游離脂肪酸（mmol/L）疼痛組（n=44）4.97±1.15 1.90±0.94 1.21±0.34 3.12±0.93 3.66±1.03非疼痛組（n=96）4.55±1.01 1.48±1.10 1.25±0.32 2.80±0.87 3.43±0.91 t 值2.174 2.148-0.679 2.167 1.343 P 值0.031 0.033 0.498 0.032 0.181 0.56±0.26 1.29±0.31 0.92±0.23 285.68±303.34 0.41±0.18 0.52±0.46 1.29±0.22 0.86±0.22 232.51±242.69 0.38±0.20 0.622 0.033 1.342 1.11 0.747 0.535 0.974 0.182 0.269 0.457

2.3 術(shù)后6 個(gè)月CPSP 患者血脂指標(biāo)Logisti 回歸分析

Logisti回歸分析發(fā)現(xiàn)總膽固醇、甘油三脂、LDL-C對(duì)CPSP的影響均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 CPSP 多因素Logistics 回歸分析Table 3 Multi-factor Logistics regression analysis of CPSP

3 討論

全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后的慢性疼痛是一個(gè)經(jīng)常報(bào)道的不良結(jié)局預(yù)后［8］，它的存在可能會(huì)產(chǎn)生很大不利影響，包括延遲術(shù)后康復(fù)，對(duì)生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響［9］，降低術(shù)后滿意度，增加翻修手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)和額外的醫(yī)療成本［10］。術(shù)后急性疼痛對(duì)CPSP 的影響存在爭(zhēng)議。有研究表明術(shù)后急性疼痛是老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后6 個(gè)月發(fā)生CPSP 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［11］。而Latijnhouwers 等［12］進(jìn)行了一項(xiàng)多中心觀察性發(fā)現(xiàn)近三分之一的全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者報(bào)告術(shù)后中/重度疼痛，但他們的研究結(jié)果表明全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后第一年的急性術(shù)后疼痛與術(shù)后慢性疼痛無(wú)關(guān)。而最佳的圍術(shù)期疼痛管理是改善預(yù)后和增強(qiáng)術(shù)后功能恢復(fù)的先決條件，結(jié)果表明基礎(chǔ)鎮(zhèn)痛方案的全麻下進(jìn)行THA 手術(shù)的大多數(shù)患者，急性劇烈的術(shù)后疼痛在術(shù)后4～6 小時(shí)內(nèi)得到緩解，急性疼痛程度消退至輕度［13］。Jiang 等［14］的研究結(jié)果表明與對(duì)照組相比，接受選擇性COX-2 抑制劑治療的患者的VAS 評(píng)分顯著降低。因此，我們選擇全麻復(fù)合神經(jīng)阻滯，術(shù)后使用選擇性COX-2 抑制劑作為鎮(zhèn)痛的一個(gè)治療計(jì)劃來(lái)覆蓋整個(gè)的疼痛期。

因?yàn)槿丝诮Y(jié)構(gòu)和生活方式的改變，CNP 人數(shù)日漸增多，這也將導(dǎo)致CNP 患者處方中阿片類鎮(zhèn)痛藥物使用增多［15］，這也引發(fā)了對(duì)這些藥物潛在危害的日益關(guān)注。雖然CNP 的高發(fā)導(dǎo)致了人們對(duì)CNP 相關(guān)潛在風(fēng)險(xiǎn)因素的關(guān)注，但到目前為止似乎還沒(méi)有明確的CNP 風(fēng)險(xiǎn)因素被確定。流行病學(xué)研究表明［16］，血脂異?？赡苁荂NP 發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素。此外，CNP 可能與血脂異常高度共病。脂質(zhì)-疼痛關(guān)系可能是雙向的：相對(duì)于傳入的CNP信號(hào)，血脂異常可能導(dǎo)致功能的敏化或脫敏，而CNP 可能反過(guò)來(lái)對(duì)血清脂質(zhì)水平有反饋?zhàn)饔?。最近的研究表明，血脂異?？赡苁荂NP 最重要的因素之一［17］，血漿中脂質(zhì)譜與CNP 相關(guān)［18］。值得注意的是，血脂異?？赡軙?huì)刺激或加重CNP，潛在增加CNP 相關(guān)事件的風(fēng)險(xiǎn)。Wang 等［19］回顧性分析了436 例連續(xù)的FNFS 患者，其中220 例CNP，結(jié)果顯示HDL 和LDL 濃度是與CNP 發(fā)生顯著相關(guān)的唯一變量。高LDL 和低HDL 濃度可能是大多數(shù)患者CNP 發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。本研究證明在接受行單側(cè)全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)老年股骨頸患者中，血脂異常會(huì)增加術(shù)后CNP 發(fā)生率，疼痛組與非疼痛組血脂指標(biāo)比較也是有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的，但是多因素回歸分析并未分析到哪一項(xiàng)血脂指標(biāo)與CNP顯著相關(guān)，可能與我們的樣本量相對(duì)較少有關(guān)。對(duì)于老年CNP 患者而言，血脂的測(cè)定尤為重要。低LDL 和高HDL 濃度都可能對(duì)預(yù)防CNP 有利。CNP 與有害的病理生理和解剖變化有關(guān)，包括外周和中樞敏化、新神經(jīng)連接的發(fā)育和病理性特異性腦改變。慢性疼痛對(duì)生物過(guò)程產(chǎn)生千變?nèi)f化的影響，包括細(xì)胞介導(dǎo)的免疫和體液免疫的抑制、基因表達(dá)的改變、一般傳遞非疼痛信號(hào)的神經(jīng)轉(zhuǎn)化為表達(dá)P 物質(zhì)并刺激痛覺(jué)脊髓神經(jīng)元的神經(jīng)［20］。膽固醇水平升高或高脂血癥（低密度脂蛋白水平高）可能是CNP 發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素［21］。

血脂異常參與了CNP 的進(jìn)化，脂質(zhì)代謝在疼痛中發(fā)揮核心作用。血脂異常與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。多項(xiàng)研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化會(huì)促進(jìn)神經(jīng)元退行性變或神經(jīng)遞質(zhì)合成障礙，從而導(dǎo)致脂質(zhì)代謝物（如氧化脂質(zhì)）無(wú)序增加。

本研究的結(jié)果對(duì)術(shù)后慢性疼痛的預(yù)防有了很好的指導(dǎo)作用，血脂的調(diào)控不僅可以預(yù)防代謝性疾病的發(fā)生，更能預(yù)防術(shù)后慢性疼痛。但納入的樣本量相對(duì)較小，且都是老年患者，麻醉方式統(tǒng)一，采用了嚴(yán)格的排除標(biāo)準(zhǔn)，推廣性需進(jìn)一步多中心、大樣本的前瞻性研究。