張玉花 王立君 朱曉琳 白玉婷 寧?kù)o 董大文

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）統(tǒng)計(jì)，糖尿病并發(fā)癥可達(dá)100 余種［1-3］。胃腸功能紊亂是糖尿病常見(jiàn)合并癥，中醫(yī)辨證分型將其分為脾胃虛弱型、濕阻中焦型、寒濕內(nèi)盛型等多種癥型。濕困脾胃、蘊(yùn)阻中焦等是寒濕泄瀉型胃腸功能紊亂典型特征。西醫(yī)常選緩解癥狀、營(yíng)養(yǎng)支持等方式治療寒濕泄瀉型胃腸功能紊亂，但其復(fù)發(fā)率較高［4-6］。中醫(yī)多從調(diào)理角度治療該病，參苓白術(shù)散可益氣和中，健脾養(yǎng)胃，藿香正氣散可理氣和中、解表化濕。本研究選取86 例糖尿病合并寒濕泄瀉型胃腸功能紊亂患者，運(yùn)用上述兩種方劑對(duì)其進(jìn)行治療，并探討其作用機(jī)制。研究如下。

1 一般資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年4月至2020年5月在武威市中醫(yī)院接受治療的糖尿病合并寒濕泄瀉型胃腸功能紊亂患者86 例作為研究對(duì)象。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組（43 例）、對(duì)照組（43 例）。其中觀察組男21 例，女22 例；年齡（62.37±13.42）歲；病程（4.25±1.87）年；腹圍平均（95.42±8.41）cm；空腹胰島素（Fasting insulin，F(xiàn)ins）（18.97±3.97）mIU/L；空腹血糖（Fasting blood glucose，F(xiàn)bg）（9.84±1.18）mmol/L。對(duì)照組男20 例，女23 例；年齡（62.89±13.97）歲；病程（4.01±2.12）年；腹圍（95.42±8.91）cm；Fins（18.97±4.04）mIU/L；Fbg（9.84±1.21）mmol/L。兩組一般資料無(wú)顯著差異（P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿參照2010年版《中國(guó)2 型糖尿病防治指南》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)［7］，胃腸功能紊亂西醫(yī)依據(jù)《功能性胃腸病羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)》［8］，中醫(yī)依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［9］。②胰島細(xì)胞自身抗體、谷氨酸脫羧酶抗體均為陰性。③患者治療前4 周內(nèi)未服用雙胍類等常規(guī)治療藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并消化道惡性腫瘤、潰瘍等器質(zhì)性病變。②長(zhǎng)期使用免疫調(diào)節(jié)藥物、糖皮質(zhì)激素。③患者具有胃腸手術(shù)史。④I 型糖尿病。⑤心腎功能不全。⑥對(duì)本次研究藥物過(guò)敏。本研究已通過(guò)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，研究對(duì)象均已簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

兩組患者給予運(yùn)動(dòng)干預(yù)、飲食控制、藥物降糖，與地衣芽孢桿菌活菌膠囊（國(guó)藥準(zhǔn)字S20083112 規(guī)格：0.25 g）治療，0.5 g/次，3 次/d，治療8 周。觀察組同時(shí)用參苓白術(shù)散+藿香正氣散治療。參苓白術(shù)散：茯苓、人參、白術(shù)、山藥15 g，薏苡仁、蓮子肉、桔梗、砂仁、甘草10 g。4 倍體積水浸泡2 h，煎2 次，30 min/次。濾渣，60℃水浴濃縮（1 g/mL），每袋50 mL，3 次/d。藿香正氣散：藿香、白術(shù)15 g，茯苓18 g，紫蘇、白芷、大腹皮、陳皮、厚樸、姜半夏、桔梗10 g，甘草6 g，生姜3 片及大棗3 枚。水煎服，1 劑/d，分2 次服用，上述治療均連續(xù)8 周。

1.2.2 血清指標(biāo)、胃動(dòng)力指標(biāo)及腸道菌群培養(yǎng)

血清指標(biāo)：采集患者10 mL 空腹靜脈血，3 000 r/min 離心10 min（半徑13 cm）。運(yùn)用酶聯(lián)免疫吸附法（Enzyme linked immunosorbent assay ELISA）測(cè)血清降鈣基因相關(guān)肽（Calcitonin gene related peptide CGRP）及神經(jīng)肽S 受體-1（Neuropeptide S receptor-1 NPSRI）水平。試劑盒購(gòu)自上海欣奧盛生物科技，操作需嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。化學(xué)發(fā)光法測(cè)血清胃泌素（gastrin GAS）水平，試劑盒購(gòu)自基蛋生物科技股份有限公司。

胃動(dòng)力指標(biāo)：ELISA 法測(cè)血漿胃動(dòng)素（Motilin，MTL）、餐后與餐前瘦素（leptin，LEP）。運(yùn)用放射免疫法測(cè)定促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（Corticotropin releasing hormone，CRH）。核素排空法測(cè)排空速率、留存率。

腸道菌群培養(yǎng)：治療前后囑咐患者采集清晨空腹糞便排泄物。Realtime PCR 技術(shù)測(cè)樣本，熒光定量法測(cè)定16S 基因，全部樣品重復(fù)測(cè)量3 次。

1.3 觀察指標(biāo)與指標(biāo)判定

觀察指標(biāo)：記錄治療前、后兩組NPSR1、GAS及CGRP 水平、腸道菌群變化情況、中醫(yī)癥狀積分、胃動(dòng)力參數(shù)，比較兩組臨床療效。中醫(yī)癥狀評(píng)分評(píng)分，各癥狀依據(jù)重、中、輕、無(wú)分別計(jì)為6、4、2、0 分，各癥狀得分之和為癥狀總評(píng)分。通過(guò)公式治療前后總評(píng)分之差/治療前總評(píng)分a100%，計(jì)算出療效指數(shù)［10］。

療效判定［10］：依據(jù)癥狀改善程度進(jìn)行療效判定，癥狀完全或基本消失，療效指數(shù)超過(guò)95%代表痊愈；癥狀有所改善，療效指數(shù)＜70%＜90%代表有效；癥狀無(wú)改善或加重，療效指數(shù)低于30%代表無(wú)效。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

采用SPASS 22.0 作為統(tǒng)計(jì)分析軟件；計(jì)量資料運(yùn)用（）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料運(yùn)用n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組血清NPSR1、GAS 及CGRP 水平比較

治療前，兩組NPSR1、GAS 及CGRP 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。治療后，觀察組CGRP水平顯著低于對(duì)照組，NPSR1、GAS 水平顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 治療前后兩組血清NPSR1、GAS 及CGRP 水平比較（±s）Table 1 Comparison of serum npsr1，gas and CGRP levels between the two groups before and after treatment（±s）

表1 治療前后兩組血清NPSR1、GAS 及CGRP 水平比較（±s）Table 1 Comparison of serum npsr1，gas and CGRP levels between the two groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較aP＜0.05。

時(shí)間治療前n 組別觀察組對(duì)照組t 值P 值觀察組對(duì)照組t 值P 值43 43治療后43 43 NPSR1（pg/mL）76.24±12.35 76.31±12.71-0.026 0.979 128.24±12.35a 103.45±9.34a 4.423 0.001 GAS（mmol/L）41.34±9.42 41.83±9.76 0.802 0.813 74.25±12.37a 60.13±9.73a 4.152 0.001 CGRP（pg/mL）120.37±11.37 120.49±11.59-0.048 0.961 84.03±13.45a 108.34±14.38a-5.564 0.001

2.2 治療前后兩組中醫(yī)癥狀積分比較

治療前兩組中醫(yī)癥狀積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），治療后兩組評(píng)分均降低，且觀察組各評(píng)分顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 治療前后兩組中醫(yī)癥狀積分比較（±s）Table 2 Comparison of TCM symptom scores between the two groups before and after treatment（±s）

表2 治療前后兩組中醫(yī)癥狀積分比較（±s）Table 2 Comparison of TCM symptom scores between the two groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較aP＜0.05。

時(shí)間n治療前43 43治療后組別觀察組對(duì)照組t 值P 值觀察組對(duì)照組t 值P 值43 43腹瀉4.24±1.21 4.32±1.05-0.327 0.744 1.04±0.34a 2.94±1.01a-14.688 0.001腹脹3.58±1.24 3.74±1.45-0.550 0.584 0.94±0.06a 1.23±1.12a-4.631 0.001腹痛4.21±0.05 4.23±0.06-0.171 0.091 1.09±0.34a 2.83±0.74a-16.399 0.001泛酸噯氣3.46±0.45 3.55±0.58-0.803 0.424 0.84±0.04a 2.13±0.93a-11.447 0.001倦怠乏力4.25±0.42 4.31±0.48-0.617 0.539 1.25±0.43 2.45±0.97-11.037 0.001惡心嘔吐5.12±0.24 5.19±0.34-1.104 0.273 0.94±0.05a 3.42±0.24a-22.381 0.001總評(píng)分22.61±2.66 24.94±3.33 0.064 0.949 6.41±0.86a 14.92±3.45a-14.577 0.001

2.3 治療前后兩組腸道菌群比較

治療前兩組菌群比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。治療后兩組菌群均升高，且觀察組各菌群顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 治療前后兩組腸道菌群比較（±s）Table 3 Comparison of intestinal flora between the two groups before and after treatment（±s）

表3 治療前后兩組腸道菌群比較（±s）Table 3 Comparison of intestinal flora between the two groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較aP＜0.05。

時(shí)間n治療前43 43治療后組別觀察組對(duì)照組t 值P 值觀察組對(duì)照組t 值P 值43 43雙歧桿菌（lgCUF/g）1.35±0.68 1.46±0.74-0.718 0.475 5.38±0.84a 3.97±0.94a 7.334 0.001大腸桿菌（lgCUF/g）1.32±0.35 1.46±0.56-1.389 0.169 4.96±1.03a 3.32±0.97a 7.601 0.001后壁幽門(mén)菌（lgCUF/g）1.28±0.54 1.35±0.61-0.563 0.575 5.32±0.94a 4.25±0.38a 6.917 0.001乳酸桿菌（lgCUF/g）2.38±0.81 2.54±0.91-0.861 0.392 5.38±0.35a 4.34±0.74a 8.330 0.001柔嫩羧菌屬（lgCUF/g）2.56±1.32 2.67±1.52-0.538 0.721 9.67±1.34a 6.54±1.28a 11.078 0.001

2.4 治療前后兩組胃動(dòng)力參數(shù)比較

治療前兩組胃動(dòng)力參數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。治療后觀察組餐后LEP、餐前LEP、MTL、排空速率顯著高于對(duì)照組，CRH、2h 留存率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 治療前后兩組胃動(dòng)力參數(shù)比較（±s）Table 4 Comparison of gastric motility parameters between the two groups before and after treatment（±s）

表4 治療前后兩組胃動(dòng)力參數(shù)比較（±s）Table 4 Comparison of gastric motility parameters between the two groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較aP＜0.05。

時(shí)間治療前n 組別觀察組對(duì)照組t 值P 值觀察組對(duì)照組t 值P 值43 43治療后43 43餐后LEP（μg/mL）12.38±1.24 12.84±1.37-1.632 0.106 20.15±2.57a 16.39±3.46a 5.721 0.001餐前LEP（μg/mL）6.35±1.24 6.58±1.34-0.826 0.411 11.36±5.31a 8.68±6.31a 2.131 0.036 CRH（μg/mL）15.68±1.39 15.83±1.58 0.156 0.877 6.35±1.05a 10.35±1.38a-15.121 0.001 MTL（ug/mL）74.38±5.67 74.49±5.98 0.088 0.930 184.35±10.35a 124.69±11.38a 25.431 0.001排空速率（%/min）0.31±0.05 0.34±0.04-0.070 0.944 0.64±0.09a 0.49±0.04a 9.987 0.001 2h 留存率（%）47.58±5.87 47.67±6.01-0.070 0.944 30.41±2.46a 38.69±3.57a-12.522 0.001

2.5 治療后兩組臨床療效比較

觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 治療后兩組臨床療效比較［n（%）］Table 5 Comparison of clinical efficacy between the two groups after treatment［n（%）］

3 討論

胃腸功能紊亂是2 型糖尿病常見(jiàn)合并癥，研究表明70%左右的糖尿病患者均有一定程度的胃腸功能紊亂癥狀［11］。當(dāng)機(jī)體外感寒濕、風(fēng)寒之邪，或飲食所傷內(nèi)犯腸胃，或脾腎陽(yáng)虛而虛寒內(nèi)生，造成脾胃運(yùn)化失司，便發(fā)為泄瀉。因該病為內(nèi)外寒濕所致，因此中醫(yī)辨證分型將其歸為寒濕泄瀉。對(duì)于糖尿病合并寒濕泄瀉胃腸功能紊亂，中醫(yī)主要以健脾和胃、降逆止嘔、造濕化中等為治療原則。

研究表明，糖尿病胃腸功能紊亂與胃腸激素水平異常存在密切關(guān)系［12］。CGRP 具有保護(hù)胃腸功能及血管內(nèi)皮細(xì)胞等作用。NPRSI 分泌異?？蓪?dǎo)致胃腸功能紊亂。GAS 可刺激胃粘膜生長(zhǎng)、調(diào)節(jié)胃酸分泌。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組NPRSI 與GAS 顯著高于對(duì)照組，而CGRP 顯著低于對(duì)照組。

微生態(tài)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病與腸道菌群數(shù)量有一定相關(guān)性［13］。血糖偏高時(shí)，腸道中乳酸桿菌、雙歧桿菌等有益菌會(huì)降低，血糖降低時(shí)，腸道有益菌的數(shù)量會(huì)增加。菌群數(shù)量及比例改變?cè)谔悄虿∥改c功能紊亂中扮演重要角色。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后乳酸桿菌、柔嫩梭菌屬等有益菌均顯著升高。

LEP、CRH 及MTL 均屬胃腸激素，LEP 消化期可啟動(dòng)胃腸運(yùn)動(dòng)，因此LEP 對(duì)增強(qiáng)餐后胃腸消化具有積極作用。CRH 可促進(jìn)胃排空，MTL 可通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌，興奮平滑肌，消化期間增強(qiáng)腸胃移行性復(fù)合運(yùn)動(dòng)。本研究結(jié)果表明，治療后觀察組LEP 與MTL 顯著升高，同時(shí)觀察組排空速率高于對(duì)照組，而留存率低于對(duì)照組。

本研究中，觀察組通過(guò)調(diào)節(jié)胃腸激素水平，腸道菌群及胃腸運(yùn)動(dòng)，顯著改善其中醫(yī)臨床癥狀，取得較好臨床療效。原因可能為參苓白術(shù)散有補(bǔ)氣益脾、理氣健脾，和中止泄、化解濕濁，滲水利濕等功效［14-15］。藿香正氣散可辛散風(fēng)寒、除濕、燥濕和胃、降逆止嘔。因此參苓白術(shù)散與藿香正氣散二方配合，可解除腸道痙攣，調(diào)節(jié)腸道菌群及胃腸激素水平，提高機(jī)體免疫力，促進(jìn)受損腸胃動(dòng)力，達(dá)到止瀉作用。

綜上所述，參苓白術(shù)散合藿香正氣散治療糖尿病合并寒濕泄瀉型胃腸功能紊可通過(guò)調(diào)節(jié)NPRSI、GAS 及CGRP 等胃腸激素水平、腸道菌群及胃腸動(dòng)力，顯著改善患者臨床癥狀，具有較好療效。