張淼 王茂玉 李娟娟 霍明昌 李超

肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）是肺栓塞常見的類型，具有發(fā)病隱匿、缺乏特異性體征及臨床特征等特點(diǎn)而易被漏診，導(dǎo)致患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加［1］。及早診斷肺癌并發(fā)PTE 并給予針對(duì)性治療，有利于改善患者預(yù)后、延長(zhǎng)生存時(shí)間?，F(xiàn)階段CT 肺動(dòng)脈造影是臨床診斷PTE 的主要手段，但在不必要的情況下對(duì)疑似肺癌并發(fā)PTE患者行肺動(dòng)脈造影，不僅會(huì)增加治療費(fèi)用，還會(huì)提高造影劑相關(guān)的急性腎功能衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［2］。因此，臨床需探尋更多指標(biāo)診斷肺癌并發(fā)PTE。凝血因子在凝血激活的級(jí)聯(lián)放大過(guò)程起著重要作用，有報(bào)道顯示凝血因子與血栓性疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)［3］。正五聚蛋白3（pentraxin 3，PTX-3）作為鈣結(jié)合蛋白，可影響血管重塑及炎性反應(yīng)調(diào)節(jié)過(guò)程［4］。纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）是肝臟合成的糖蛋白，其含量與凝血系統(tǒng)活化程度有關(guān)［5］。Geneva 評(píng)分可通過(guò)簡(jiǎn)單查體、詢問患者病史完成，對(duì)臨床肺栓塞診斷工作具有預(yù)測(cè)作用［6］。探討血清凝血因子Ⅲ、PTX-3、FIB 聯(lián)合Geneva 評(píng)分對(duì)肺癌患者并發(fā)PTE 的診斷價(jià)值，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月至2022年1月青島市膠州中心醫(yī)院收治的52 例肺癌合并PTE 患者作為合并PTE 組，另取同期收治的52 例肺癌未合并PTE 患者作為未合并PTE 組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范》［7］，并經(jīng)病理學(xué)檢查確診；②PTE 診斷符合《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》［8］，并經(jīng)多層螺旋CT 肺動(dòng)脈造影確診；③近期未接受抗血小板聚集、抗凝治療；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肺動(dòng)脈高壓、慢性阻塞性肺疾病、肺結(jié)核者；②合并急性或慢性感染性疾病、自身免疫性疾病及其他血液系統(tǒng)疾病、其他部位惡性腫瘤者；③對(duì)造影劑過(guò)敏，無(wú)法行多層螺旋CT 肺動(dòng)脈造影者；④其他部位栓塞者；⑤妊娠或哺乳期婦女；⑥合并急性心肌梗死、急性冠脈綜合征、急性腦血管疾病者；⑦合并腎、肝等重要臟器嚴(yán)重?fù)p傷者?；颊咧椴⒑炇鹜鈺狙芯拷?jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 資料收集

通過(guò)查詢病歷收集患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、飲酒史、收縮壓、舒張壓、糖尿病史、病理類型、TNM 分期、手術(shù)、化療、D-二聚體、血紅蛋白等臨床資料。

1.2.2 凝血因子Ⅲ、PTX-3、FIB 水平檢測(cè)

采集所有患者空腹靜脈血4 mL，分離血漿后置入-80℃環(huán)境保存，0.13 mol/L 枸緣酸鈉以9∶1 抗凝，3 000 r/min 離心10 min（離心半徑10 cm），采用凝固終點(diǎn)法檢測(cè)血漿FIB 水平；2 000 r/min 離心20 min（離心半徑10 cm）采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清凝血因子Ⅲ、PTX-3 水平。FIB 試劑盒購(gòu)自于美國(guó)菲舍爾診斷太平洋凝血制品公司，凝血因子Ⅲ、PTX-3 試劑盒購(gòu)自于上海通蔚科技生物有限公司。

1.2.3 Geneva 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)修訂版Geneva 評(píng)分量表評(píng)分系統(tǒng)［9］：年齡＞65 歲（1 分）、下肢深靜脈觸痛及單側(cè)水腫（1分）、單側(cè)下肢疼痛（1 分）、咯血（1 分）、心率75～94次/min（1 分）、心率≥95 次/min（2 分）、活動(dòng)性腫瘤（1 分）、1 個(gè)月內(nèi)骨折或手術(shù)（1 分）、及既往深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）或PTE 病史（1 分）。修訂版Geneva 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)通常采用二分類法：得分為0～2 分被認(rèn)為臨床PTE 可能性小，得分≥3 分被認(rèn)為臨床PTE 可能性大。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，組間比較行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)；采用單因素及多因素Logistic 回歸模型分析影響肺癌患者并發(fā)PTE 的危險(xiǎn)因素；采用受試者工作特征曲線（ROC）及曲線下面積（AUC）分析血清凝血因子Ⅲ、PTX-3、FIB 聯(lián)合Geneva 評(píng)分對(duì)肺癌患者并發(fā)PTE 的診斷價(jià)值；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清凝血因子Ⅲ、PTX-3、FIB 及Geneva評(píng)分比較

合并PTE 組血清凝血因子Ⅲ、PTX-3、FIB 及Geneva 評(píng)分均高于未合并PTE 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組血清凝血因子Ⅲ、PTX-3、FIB 及Geneva 評(píng)分比較（±s）Table 1 Comparison of serum coagulation factor Ⅲ，PTX-3，F(xiàn)IB and Geneva scores between the two groups（±s）

表1 兩組血清凝血因子Ⅲ、PTX-3、FIB 及Geneva 評(píng)分比較（±s）Table 1 Comparison of serum coagulation factor Ⅲ，PTX-3，F(xiàn)IB and Geneva scores between the two groups（±s）

組別合并PTE 組未合并PTE 組t 值P 值n 52 52凝血因子Ⅲ（ng/L）539.19±120.87 443.36±101.42 4.3 780 0.000 PTX-3（ng/mL）6.19±1.02 4.75±0.69 8.432 0.000 FIB（g/L）4.67±0.95 2.83±0.73 11.075 0.000 Geneva評(píng)分（分）3.24±0.63 1.95±0.39 12.555 0.000

2.2 影響肺癌患者并發(fā)PTE 的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，病理類型、TNM 分期、化療、D-二聚體、血紅蛋白與肺癌患者并發(fā)PTE 有關(guān)（P＜0.05）。見表2。

表2 影響肺癌患者并發(fā)PTE 的單因素分析［n（%），（±s）］Table 2 Univariate analysis on the influencing factors of PTE in patients with lung cancer［n（%），（±s）］

表2 影響肺癌患者并發(fā)PTE 的單因素分析［n（%），（±s）］Table 2 Univariate analysis on the influencing factors of PTE in patients with lung cancer［n（%），（±s）］

影響因素χ2/t 值男性女性性別年齡（歲）體質(zhì)量指數(shù)（kg/m2）吸煙史飲酒史0.369 P 值0.543有無(wú)有無(wú)有無(wú)腺癌合并PTE 組(n=52)34（65.38）18（34.62）59.36±5.24 22.64±1.37 23（44.23）29（55.77）19（36.54）33（63.46）127.65±8.03 80.13±5.26 6（11.54）46（88.46）41（78.85）11（21.15）20（38.46）32（6.54）15（28.85）37（71.15）22（42.31）30（57.69）17（32.69）35（67.31）19（36.54）33（63.46）未合并PTE 組(n=52)31（59.62）21（40.38）58.21±5.73 22.23±1.24 20（38.46）32（61.54）24（46.15）28（53.85）129.01±7.81 78.61±4.95 8（15.38）44（84.62）27（51.92）25（48.08）31（59.62）21（40.38）19（36.54）33（63.46）12（23.08）40（76.92）30（57.69）22（42.31）37（71.15）15（28.85）1.068 1.600 0.357 0.288 0.113 0.550 0.9910.319收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）糖尿病史0.876 1.518 0.330 0.383 0.132 0.566病理類型8.327 0.004 TNM 分期非腺癌Ⅰ～Ⅱ期Ⅲ～Ⅳ期4.6560.031手術(shù)0.699 0.403化療是否是否4.3700.037 D-二聚體（μg/L）6.561 0.010血紅蛋白（g/L）＜500≥500＜140≥140 12.5360.000

2.3 影響肺癌患者并發(fā)PTE 的多因素分析

Logistic 回歸分析顯示，血清凝血因子Ⅲ、PTX-3、FIB、Geneva 評(píng)分、病理類型、TNM 分期、化療、D-二聚體、血紅蛋白均為影響肺癌患者并發(fā)PTE 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表3。

表3 影響肺癌患者并發(fā)PTE 的多因素分析Table 3 Multivariate analysis on the influencing factors of PTE in patients with lung cancer

2.4 血清凝血因子Ⅲ、PTX-3、FIB 聯(lián)合Geneva 評(píng)分對(duì)肺癌患者并發(fā)PTE 的診斷價(jià)值

血清凝血因子Ⅲ、PTX-3、FIB 聯(lián)合Geneva 評(píng)分診斷肺癌并發(fā)PTE 的AUC 為0.914，高于四者單獨(dú)診斷的0.748、0.753、0.745、0.763（P＜0.05）。見表4、圖1。

圖1 血清凝血因子Ⅲ、PTX-3、FIB 聯(lián)合Geneva 評(píng)分診斷肺癌并發(fā)PTE 的ROC 曲線Figure 1 ROC curves of serum coagulation factor Ⅲ，PTX-3，F(xiàn)IB combined with Geneva score in the

表4 血清凝血因子Ⅲ、PTX-3、FIB 聯(lián)合Geneva 評(píng)分對(duì)肺癌患者并發(fā)PTE 的診斷價(jià)值Table 4 Diagnostic value of serum coagulation factor Ⅲ，PTX-3，F(xiàn)IB combined with Geneva score for PTE in patients with lung cancer

3 討論

肺癌是起源于支氣管黏膜上皮或肺泡上皮的呼吸道惡性腫瘤，具有較高的發(fā)病率和死亡率［10］。肺栓塞主要由體循環(huán)栓子脫落所致，是肺癌的常見并發(fā)癥，易引起窒息、心衰竭及肺動(dòng)脈高壓，增加腫瘤患者死亡風(fēng)險(xiǎn)［11］。PTE 患者的生命體征及臨床表現(xiàn)與肺癌患者相似，具有較高的誤診率及漏診率，且抗腫瘤治療與抗凝治療會(huì)相互影響［12］。因此探尋合并PTE 的診斷指標(biāo)對(duì)改善肺癌患者預(yù)后尤為重要。凝血因子Ⅲ是具有較強(qiáng)促血液凝固的物質(zhì)，也是凝血系統(tǒng)唯一表達(dá)在細(xì)胞表面的受體型跨膜蛋白，有報(bào)道顯示機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)、組織損傷時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞及血液?jiǎn)魏思?xì)胞會(huì)表達(dá)大量凝血因子Ⅲ［13］。PTX-3 由多個(gè)氨基酸組成，屬于正五聚蛋白家族，與血管性疾病、炎癥性疾病及感染性疾病的發(fā)生有關(guān)［14］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，血清PTX-3 水平與肺栓塞患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后存在緊密聯(lián)系［15］。FIB 是由α、β 及γ 三種多肽鏈組成的糖蛋白，其含量受凝血系統(tǒng)活化程度影響，經(jīng)機(jī)體代謝后被纖溶酶降解后形成D-二聚體［16］?，F(xiàn)階段臨床采用的Geneva 評(píng)分多為修訂版Geneva 評(píng)分，主要依據(jù)患者體征、癥狀及病史等指標(biāo)進(jìn)行量化評(píng)分，不受臨床經(jīng)驗(yàn)的主觀影響，具有較強(qiáng)的客觀性，常用于預(yù)測(cè)肺栓塞發(fā)生的可能性。既往研究發(fā)現(xiàn)，Geneva 評(píng)分對(duì)不同病情程度肺栓塞的診斷準(zhǔn)確度較高，對(duì)改善患者預(yù)后具有重要的臨床價(jià)值［17］。

本研究結(jié)果表明血清凝血因子Ⅲ、PTX-3、FIB及Geneva 評(píng)分與肺癌并發(fā)PTE 的發(fā)生有關(guān)。分析原因?yàn)椋貉迥蜃英笏疆惓Ｉ弑砻骰颊哐禾幱诟吣隣顟B(tài)，導(dǎo)致血液流速降低、血液黏度增加，從而影響微血管功能，造成腫瘤細(xì)胞機(jī)械性損傷，為癌栓形成創(chuàng)造了有利條件。PTX-3 作為急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，具有免疫防御功能，機(jī)體發(fā)生PTE后處于應(yīng)激狀態(tài)，會(huì)刺激肺泡上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及樹突細(xì)胞等多種細(xì)胞釋放PTX-3，導(dǎo)致血清PTX-3水平明顯增加。FIB 由不同多肽鏈連接組成，屬于纖維蛋白前體物質(zhì)，PTE 形成時(shí)會(huì)誘導(dǎo)纖維蛋白單體形成纖維蛋白原纖維，從而產(chǎn)生無(wú)法溶解的纖維蛋白網(wǎng)，最終影響血栓形成。Geneva 評(píng)分作為預(yù)測(cè)肺栓塞形成可能性的常用指標(biāo)，其評(píng)分越高，表明越容易形成PTE。本研究發(fā)現(xiàn)血清凝血因子Ⅲ、PTX-3、FIB、Geneva評(píng)分均為肺癌患者并發(fā)PTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步證明了血清凝血因子Ⅲ、PTX-3、FIB、Geneva 評(píng)分與肺癌患者并發(fā)PTE 存在密切聯(lián)系。通過(guò)ROC 曲線分析發(fā)現(xiàn)，血清凝血因子Ⅲ、PTX-3、FIB、Geneva 評(píng)分均對(duì)肺癌并發(fā)PTE 具有一定的診斷價(jià)值，但四者聯(lián)合能有效提高診斷價(jià)值。

綜上所述，肺癌并發(fā)PTE 患者血清凝血因子Ⅲ、PTX-3、FIB 水平呈升高趨勢(shì)，且具有較高的Geneva 評(píng)分，四者聯(lián)合對(duì)肺癌并發(fā)PTE 診斷更具有參考價(jià)值。本研究仍存在一定不足，病例均來(lái)自同一中心，且樣本量較少，后續(xù)需開展多中心、大樣本量的科學(xué)研究以證明血清凝血因子Ⅲ、PTX-3、FIB 聯(lián)合Geneva 評(píng)分對(duì)肺癌患者并發(fā)PTE 的診斷價(jià)值。