中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)關(guān)節(jié)外科學(xué)組，中國(guó)血友病協(xié)作組

童培建1，翁習(xí)生2，楊仁池3，王坤正4

血友病性骨關(guān)節(jié)?。╤emophilic arthropathy,HA）是血友病最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。在合理的凝血因子替代治療下，越來(lái)越多的終末期HA患者可以相對(duì)安全地接受關(guān)節(jié)置換手術(shù)。為了進(jìn)一步規(guī)范HA 髖膝關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期管理、提高療效，中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)關(guān)節(jié)外科學(xué)組和中國(guó)血友病協(xié)作組匯集國(guó)內(nèi)骨科學(xué)、血液病學(xué)、康復(fù)醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)、臨床藥學(xué)和循證醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域?qū)＜?，?duì)近年來(lái)HA髖膝關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期管理相關(guān)的文獻(xiàn)和指南/共識(shí)進(jìn)行回顧，經(jīng)專家組討論，最終形成推薦意見(jiàn)，制定本指南。本指南涵蓋HA的定義、流行病學(xué)特征，分別闡述HA髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后管理策略，重點(diǎn)突出圍手術(shù)期管理中的凝血因子管理、相關(guān)的手術(shù)規(guī)劃及康復(fù)等內(nèi)容，以期為HA髖膝關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期管理提供參考。

1 定義

血友病是一種X 染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病，根據(jù)凝血因子基因突變?cè)斐赡蜃英╢actor Ⅷ,FⅧ）或Ⅸ（factor Ⅸ,FⅨ）缺乏可分為A型血友病和B 型血友病。血友病患者因反復(fù)關(guān)節(jié)內(nèi)出血造成持續(xù)性關(guān)節(jié)破壞，可發(fā)展為HA。HA 可累及全身多個(gè)關(guān)節(jié)，下肢負(fù)重關(guān)節(jié)尤為常見(jiàn)，包括髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)，終末期HA 表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、畸形及活動(dòng)受限，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1,2]。

目前，HA髖膝關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期尚無(wú)明確的界定，美國(guó)國(guó)家生物技術(shù)信息中心（National Center for Biotechnology Information,NCBI）MeSH 詞檢索平臺(tái)也未明確定義圍手術(shù)期，本指南將HA髖膝關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期界定為關(guān)節(jié)置換術(shù)前準(zhǔn)備開(kāi)始日至術(shù)后3個(gè)月。推薦等級(jí)：ⅠC。

2 流行病學(xué)特征

目前，全球約有1 125 000 例男性血友病患者，其中約418 000 例為重型血友病[3]，女性血友病患者極為罕見(jiàn)。A 型血友病占所有血友病病例的80%～85%，B 型血友病占15%～20%。我國(guó)1986—1989 年在全國(guó)24 個(gè)省市37 個(gè)地區(qū)進(jìn)行的流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)血友病患病率為2.73/10 萬(wàn)[4]。血友病患者80%的出血發(fā)生在關(guān)節(jié)內(nèi)[5]，依次好發(fā)于膝關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)，在患病的第二和第三個(gè)10年，90%的血友病患者可發(fā)展為HA[6,7]。2021 年中國(guó)血友病協(xié)作組發(fā)表的研究表明，2007—2019 年中國(guó)166 家醫(yī)院登記的A 型血友病患者共17 779 例，有關(guān)節(jié)狀態(tài)相關(guān)記錄的患者共3997 例，其中61%有關(guān)節(jié)出血，36%有骨關(guān)節(jié)病，膝關(guān)節(jié)罹患骨關(guān)節(jié)病患者數(shù)量位列第一[8]。因此，基于HA 在血友病患者中的發(fā)生率及其對(duì)患者生活質(zhì)量的影響，制定HA髖膝關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期管理指南具有重要的臨床意義。

3 手術(shù)選擇

3.1 手術(shù)團(tuán)隊(duì)

對(duì)于保守治療無(wú)效的終末期HA患者，首選關(guān)節(jié)置換術(shù)，目前最常見(jiàn)的是膝關(guān)節(jié)置換術(shù)和髖關(guān)節(jié)置換術(shù)。血友病患者骨科手術(shù)的成功依賴于多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（multiple disciplinary team,MDT）的通力合作，手術(shù)團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)包括血友病骨科手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的骨科醫(yī)師和?？谱o(hù)理人員、擅長(zhǎng)出凝血疾病診治的血液科醫(yī)師、臨床藥學(xué)專家及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)人員、康復(fù)醫(yī)師及治療師等，建議在具有血友病診療中心和綜合管理中心資質(zhì)，以及有血友病骨科手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)院進(jìn)行。術(shù)前進(jìn)行MDT協(xié)調(diào)一致和充分評(píng)估，以最大限度降低圍手術(shù)期并發(fā)癥，確保手術(shù)的安全和療效。推薦等級(jí)：ⅠC。

3.2 適應(yīng)證與禁忌證[9,10]

3.2.1 適應(yīng)證

髖膝關(guān)節(jié)存在明顯疼痛和功能障礙，保守治療無(wú)效，X線檢查提示嚴(yán)重程度為Arnold-Hilgartner Ⅳ-Ⅴ級(jí)，關(guān)節(jié)間隙狹窄。

3.2.2 禁忌證

存在關(guān)節(jié)及其他部位感染，關(guān)節(jié)周圍軟組織條件差，術(shù)后切口關(guān)閉有困難者。對(duì)于抑制物陽(yáng)性的患者，一般不建議進(jìn)行關(guān)節(jié)置換術(shù)，除非有特殊情況或抑制物轉(zhuǎn)陰。對(duì)于活動(dòng)性感染或關(guān)節(jié)周圍有開(kāi)放性傷口的患者，在感染控制良好后方可考慮手術(shù)。對(duì)于人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus,HIV）陽(yáng)性的血友病患者，CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＞200/mm3方可進(jìn)行手術(shù)治療。推薦等級(jí)：ⅠC。

4 圍手術(shù)期管理

4.1 術(shù)前評(píng)估

4.1.1 癥狀和體征[1]

4.1.1.1 血友病性膝關(guān)節(jié)?。罕憩F(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、股四頭肌萎縮和骨骺端不規(guī)則膨大，導(dǎo)致關(guān)節(jié)變形和活動(dòng)受限，嚴(yán)重者可出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)內(nèi)外翻畸形、旋轉(zhuǎn)畸形、半脫位、僵直和強(qiáng)直等，導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能喪失。

4.1.1.2 血友病性髖關(guān)節(jié)?。罕憩F(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛和活動(dòng)受限，嚴(yán)重者導(dǎo)致關(guān)節(jié)間隙變窄、消失，關(guān)節(jié)形合度喪失、畸形、僵硬，甚至強(qiáng)直，逐漸失去行動(dòng)能力。

4.1.2 影像學(xué)檢查

4.1.2.1 X線檢查：血友病性膝關(guān)節(jié)病多表現(xiàn)為關(guān)節(jié)間隙變窄或消失，骨骺和干骺端增寬、變方，髁間窩增大，髕骨縱橫比減小，關(guān)節(jié)內(nèi)骨質(zhì)疏松，嚴(yán)重者可出現(xiàn)不同程度骨質(zhì)破壞、骨缺損，多伴有下肢力線改變，以屈曲外翻畸形多見(jiàn)[11,12]。血友病性髖關(guān)節(jié)病則表現(xiàn)為關(guān)節(jié)間隙變窄或消失，髖臼和股骨頭鈣化或囊性變，嚴(yán)重者股骨頭塌陷、變形，甚至關(guān)節(jié)融合，因骨質(zhì)發(fā)育異常，可出現(xiàn)髖臼寬淺和股骨髓腔狹窄等[11]。推薦使用改良的Arnold-Hilgartner分級(jí)[13]為手術(shù)決策提供參考（表1）。推薦等級(jí)：ⅠB。

表1 改良的Arnold-Hilgartner關(guān)節(jié)病變分級(jí)[13]

4.1.2.2 計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography,CT）：CT可表現(xiàn)為關(guān)節(jié)滑膜增厚、關(guān)節(jié)腔內(nèi)積血、高密度液體、骨質(zhì)呈囊性破壞、骨質(zhì)疏松，有的可出現(xiàn)關(guān)節(jié)硬化及骨贅形成。CT能譜成像通過(guò)生成不同的能量圖像，可提高對(duì)滑膜、含鐵血黃素等軟組織的分辨率[14,15]。術(shù)前行CT檢查可以更好地評(píng)估關(guān)節(jié)畸形程度和骨缺損情況，指導(dǎo)術(shù)前手術(shù)規(guī)劃。推薦等級(jí)：ⅡB。

4.1.2.3 磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）：MRI可以顯示血友病患者早期關(guān)節(jié)改變，評(píng)估軟組織受累、軟骨下骨囊腫和軟骨損傷等情況，是目前公認(rèn)的診斷HA最敏感的方法和“金標(biāo)準(zhǔn)”，但是無(wú)法明確區(qū)分滑液和滑膜炎、血性關(guān)節(jié)內(nèi)積液和非血性關(guān)節(jié)積液等[16]。2012 年，國(guó)際預(yù)防研究小組（International Prophylaxis Study Group,IPSG）更新了基于六大MRI 評(píng)分系統(tǒng)的IPSG MRI 量表。改良后的IPSG MRI量表作為可選的術(shù)前評(píng)估手段，可用于評(píng)估早、中期HA[17]。推薦等級(jí)：ⅡC。

4.1.3 關(guān)節(jié)功能評(píng)分

評(píng)分量表為關(guān)節(jié)功能和生活質(zhì)量提供了可量化的工具，為制定或調(diào)整手術(shù)方案提供依據(jù)，世界血友病聯(lián)盟（World Federation of Hemophilia,WFH）推薦使用Gilbert 評(píng)分評(píng)估關(guān)節(jié)功能[17]。推薦膝關(guān)節(jié)功能評(píng)估采用美國(guó)膝關(guān)節(jié)協(xié)會(huì)評(píng)分（Knee Society score,KSS）和牛津大學(xué)膝關(guān)節(jié)評(píng)分（Oxford knee score,OKS），髖關(guān)節(jié)功能評(píng)估采用牛津大學(xué)髖關(guān)節(jié)評(píng)分（Oxford hip score,OHS）[18]和Harris 髖關(guān)節(jié)評(píng)分（Harris hip score,HHS）或其他血友病特異性關(guān)節(jié)功能評(píng)分[9,19]。推薦等級(jí)：ⅠC。

4.1.4 貧血評(píng)估

目前，血友病患者貧血發(fā)生率是否顯著高于非血友病患者尚缺乏相關(guān)研究證據(jù)。因此，HA患者貧血管理參考常規(guī)髖膝關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期貧血處理。推薦等級(jí)：ⅠC。

4.2 術(shù)前管理

4.2.1 凝血因子管理

4.2.1.1 凝血因子的選擇與劑量：推薦使用基于活化的部分凝血活酶時(shí)間的糾正程度和凝血因子FⅧ的活性（factor Ⅷcoagulant activity,FⅧ:C）或凝血因子FⅨ的活性（factor Ⅸcoagulant activity,FⅨ:C）水平，以評(píng)估凝血因子替代治療的療效[20]。

針對(duì)凝血因子替代治療，推薦A 型血友病首選F Ⅷ凝血因子濃縮物（clotting factor concentrates,CFC），包括重組或血源性產(chǎn)品[17]。一項(xiàng)重組FⅧ的圍手術(shù)期研究表明，其止血有效率可達(dá)100%，并有良好的安全性[21]。推薦B型血友病首選重組或血源性FⅨ凝血因子濃縮物，次選凝血酶原復(fù)合物濃縮物（prothrombin complex,PCC），需注意高劑量長(zhǎng)時(shí)間使用PCC的血栓風(fēng)險(xiǎn)[9]。

推薦術(shù)前至少1 d預(yù)輸注FⅧ或FⅨ30～50 IU/kg，采用經(jīng)典的藥代動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics,PK）試驗(yàn)方法（8～11次采血），或根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)（population pharmacokinetics,PPK）工具（2～4 次采血），獲取凝血因子半衰期和回收率，依此計(jì)算個(gè)體化的給藥劑量和給藥時(shí)間間隔。

推薦的基于體重的麻醉前首次所需的輸注劑量計(jì)算公式如下（推薦等級(jí)：ⅠA）：

FⅧ劑量（IU）=體重（kg）×［所需達(dá)到的FⅧ:C 水平（%）-注射前FⅧ:C水平（%）］÷2。

FⅨ劑量（IU）=體重（kg）×［所需達(dá)到的FⅨ:C 水平（%）-注射前FIX:C水平（%）］×增量回收率。

術(shù)中酌情追加適當(dāng)劑量凝血因子。

目前常用凝血因子輸注方法為靜脈輸注（具體參照相關(guān)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)）。對(duì)于接受大型手術(shù)或嚴(yán)重出血的血友病患者，也可考慮持續(xù)靜脈輸注，以避免波峰和波谷[22]。推薦等級(jí)：ⅠA。

4.2.1.2 PK 模型指導(dǎo)的凝血因子個(gè)性化用藥：除了基于體重的凝血因子給藥方案外，有條件的醫(yī)院可采用經(jīng)典PK 方法或以PPK 模型結(jié)合最大后驗(yàn)貝葉斯法（maximum a posteriori Bayesian,MAPB）制定凝血因子的給藥方案。經(jīng)典PK方法一般需在32～48 h內(nèi)采集10～11次血液樣本[17]。若采用PPK模型，可遵循以下建議[17,23]：①術(shù)前了解患者的PK特征。可在術(shù)前的非出血期，預(yù)輸注FⅧ或FⅨ30～50 IU/kg，推薦靜脈輸注FⅧ之后的4 h、24 h 和48 h 采血，測(cè)定FⅧ水平。然后，根據(jù)PPK模型結(jié)合MAPB的計(jì)算工具，獲得患者個(gè)體的PK參數(shù)，包括清除率、半衰期等，用于制定后續(xù)的給藥方案[24,25]。②根據(jù)術(shù)前PK 參數(shù)和目標(biāo)FⅧ水平，采用專用計(jì)算軟件制定術(shù)前的起始劑量。給予起始劑量后，有條件者可檢測(cè)輸注凝血因子后15～30 min 的峰濃度，以指導(dǎo)術(shù)中用藥調(diào)整[24]。如果術(shù)中出血量超出預(yù)估，需及時(shí)追加劑量，并再次復(fù)查因子水平。③術(shù)后在院期間的方案調(diào)整。建議在術(shù)后住院期間的關(guān)鍵階段（一般為術(shù)后1～7 d）間斷進(jìn)行凝血因子谷濃度監(jiān)測(cè)。若凝血因子未達(dá)到目標(biāo)濃度，可根據(jù)基于體重的計(jì)算公式調(diào)整給藥劑量，或重新計(jì)算個(gè)體PK參數(shù)調(diào)整給藥方案[26]。

上述個(gè)體PK 參數(shù)的計(jì)算及給藥方案的制定可采用專用計(jì)算軟件完成，其中myPKFiT 軟件已獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)[24,25]。推薦等級(jí)：ⅠB。

4.2.2 抑制物管理

抑制物是指使用外源性凝血因子（FⅧ或FⅨ）替代治療后機(jī)體產(chǎn)生的抗體，可以中和輸入的CFC，降低CFC的療效。抑制物陽(yáng)性的定義是FⅧ的Bethesda滴度≥0.6 BU/ml，F(xiàn)IX 的Bethesda 滴度≥0.3 BU/ml[27,28]。根據(jù)Bethesda滴度水平分為低反應(yīng)抑制物（＜5.0 BU）和高反應(yīng)抑制物（≥5.0 BU）。低反應(yīng)抑制物水平一般可在6個(gè)月內(nèi)下降至正常范圍[27]，而高反應(yīng)抑制物水平可在未接觸CFC 后逐漸下降，而在再次使用CFC 3～5 d后再次出現(xiàn)或升高[29]。推薦等級(jí)：ⅠA。

4.2.2.1 抑制物檢測(cè)：抑制物產(chǎn)生主要取決于患者的基因突變，大劑量凝血因子輸注和手術(shù)刺激也可能是誘因，因此在決定手術(shù)前應(yīng)充分告知患者及其家屬抑制物產(chǎn)生的可能性。此外，手術(shù)前必須常規(guī)檢測(cè)抑制物，術(shù)中和術(shù)后出現(xiàn)如下情況時(shí)也必須檢測(cè)：凝血因子替代治療效果不如既往或高強(qiáng)度輸注凝血因子后（如連續(xù)輸注5 d）[9,30]。推薦等級(jí)：ⅠA。

4.2.2.2 抑制物處理：血友病伴抑制物患者行擇期手術(shù)需涉及多種治療方案（免疫治療、替代治療、旁路制劑等），不建議該類患者行髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)等擇期手術(shù)。如伴抑制物期間必須行髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，建議術(shù)前進(jìn)行MDT討論制定個(gè)體化治療方案。推薦等級(jí)：ⅡA。

對(duì)于低反應(yīng)抑制物的A型血友病患者，可選擇加大FⅧ使用量的替代療法，預(yù)估中和抑制物所需的負(fù)荷劑量［體重（kg）×80×（1-血細(xì)胞比容）×抗體滴度（BU）］。在此負(fù)荷基礎(chǔ)上，額外增加50 IU/kg凝血因子，并根據(jù)FⅧ峰濃度及半衰期調(diào)整FⅧ使用量[9,31]。

對(duì)高反應(yīng)抑制物的A型血友病患者，建議選擇旁路制劑，首選重組活化凝血因子Ⅶ（recombinant factor Ⅶa,rFⅦa）治療[9,32]。rFⅦa 治療方案：術(shù)前注射90 μg/kg，術(shù)中保持每2 h 補(bǔ)充1 次，術(shù)后72 h 內(nèi)每2 h補(bǔ)充1次，隨后48 h內(nèi)每3 h補(bǔ)充1次。術(shù)后5～14 d可逐漸減少為每4～6 h 補(bǔ)充1 次，需嚴(yán)密監(jiān)視血栓風(fēng)險(xiǎn)[33]。對(duì)單一旁路途徑無(wú)效或費(fèi)用有限者，可采用rFⅦa與PCC序貫療法[9,17]。

目前，對(duì)于使用艾美賽珠單抗進(jìn)行預(yù)防治療的A型血友病伴抑制物患者聯(lián)合rFⅦa 進(jìn)行圍手術(shù)期管理的方法尚無(wú)定論。若經(jīng)評(píng)估確需行手術(shù)治療，一般建議在艾美賽珠單抗使用達(dá)穩(wěn)態(tài)的前提下，在上文rFⅦa用量基礎(chǔ)上適當(dāng)減量，并于術(shù)后5～7 d后劑量減半或停用，期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)。基于艾美賽珠單抗與大劑量活化凝血酶原復(fù)合物聯(lián)用引發(fā)血栓并發(fā)癥的警示，不建議該藥與PCC同時(shí)使用[17]。

B型血友病患者產(chǎn)生抑制物的發(fā)生率較低，且一般只見(jiàn)于重度血友病。建議采用旁路制劑rFⅦa。因?yàn)榇髣┝渴褂肍Ⅸ制劑會(huì)增加過(guò)敏反應(yīng)及腎病綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，而大劑量使用PCC會(huì)顯著增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[17,34]。

4.2.3 術(shù)前預(yù)康復(fù)

術(shù)前預(yù)康復(fù)的目的是使手術(shù)獲得最優(yōu)效果。推薦等級(jí)：ⅠC。

4.2.3.1 明確康復(fù)目標(biāo)：髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)前，康復(fù)團(tuán)隊(duì)需與血友病MDT 及患者討論實(shí)際的康復(fù)計(jì)劃和目標(biāo)，合理管理患者的手術(shù)預(yù)期。

4.2.3.2 術(shù)前功能評(píng)估：康復(fù)醫(yī)師及治療師應(yīng)對(duì)患者的肌肉和關(guān)節(jié)進(jìn)行術(shù)前功能評(píng)定，依據(jù)國(guó)際功能、殘疾和健康分類（international classification of functioning,disability and health,ICF）原則，評(píng)定內(nèi)容涵蓋器官水平（關(guān)節(jié)功能與病損）、個(gè)體水平（日常生活活動(dòng)能力）、社會(huì)水平（生活質(zhì)量）三個(gè)層面，包括評(píng)測(cè)上下肢肌力、手術(shù)關(guān)節(jié)的活動(dòng)度、關(guān)節(jié)周圍肌肉功能、步態(tài)（確定步態(tài)類型、有無(wú)使用助步器）、日常生活活動(dòng)能力（activities of daily living,ADL）、生活質(zhì)量。

4.2.3.3 術(shù)前預(yù)康復(fù)措施：①健康教育，使患者了解手術(shù)可能的并發(fā)癥，告之有關(guān)注意事項(xiàng)；②肌力訓(xùn)練和關(guān)節(jié)活動(dòng)訓(xùn)練，包括髖膝關(guān)節(jié)周圍相關(guān)肌肉的靜力性收縮訓(xùn)練和抗阻力量訓(xùn)練、各關(guān)節(jié)的助力活動(dòng)和主動(dòng)活動(dòng)、增強(qiáng)本體感覺(jué)的訓(xùn)練；③教會(huì)患者深呼吸和正確咳嗽方法，以預(yù)防肺部感染；④教會(huì)患者踝關(guān)節(jié)泵式往復(fù)運(yùn)動(dòng)，以預(yù)防術(shù)后臥床引起的深靜脈血栓形成；⑤教會(huì)患者術(shù)后早期床上體位轉(zhuǎn)移的方法及助行器的使用。

4.2.4 手術(shù)規(guī)劃

4.2.4.1 膝關(guān)節(jié)置換術(shù)：①術(shù)前明確骨缺損情況，規(guī)劃術(shù)中處理措施；②使用含抗生素的骨水泥；③結(jié)合術(shù)前X 線、CT 測(cè)量和術(shù)中術(shù)者對(duì)患膝的評(píng)估選擇膝關(guān)節(jié)假體；④術(shù)者應(yīng)熟悉膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的常規(guī)入路及擴(kuò)展入路，術(shù)中充分清理增生的纖維及滑膜組織；⑤關(guān)節(jié)畸形或正常骨結(jié)構(gòu)破壞嚴(yán)重時(shí)，可借助個(gè)性化截骨導(dǎo)板、人工智能輔助設(shè)計(jì)、手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)或機(jī)器人輔助手術(shù)等；⑥采用常規(guī)步驟適當(dāng)松解膝關(guān)節(jié)周圍軟組織，必要時(shí)行股四頭肌延長(zhǎng)術(shù)，以達(dá)到屈伸間隙平衡，若軟組織松解達(dá)不到平衡，則選擇使用限制型假體；⑦對(duì)于鉸鏈型膝關(guān)節(jié)及其他限制型假體，股骨遠(yuǎn)端的暴露要充分，側(cè)副韌帶、關(guān)節(jié)囊及髕上囊區(qū)域的松解等都是為了獲得良好的暴露以方便假體的植入；⑧由于血友病患者的髕骨厚度明顯低于普通患者，不推薦進(jìn)行常規(guī)髕骨置換，僅行髕骨骨贅去除及髕骨周圍去神經(jīng)化；⑨膝關(guān)節(jié)屈曲攣縮＞30°患者應(yīng)謹(jǐn)慎施行關(guān)節(jié)置換術(shù)或術(shù)前加外固定支架。

4.2.4.2 髖關(guān)節(jié)置換術(shù)：①術(shù)前根據(jù)骨骼大小、畸形狀態(tài)和骨量選擇合適的假體；②針對(duì)髖臼骨缺損的狀況，提前準(zhǔn)備植骨材料、髖臼加強(qiáng)網(wǎng)、鉭塊或3D打印材料等，防止術(shù)中準(zhǔn)備不足、延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間；③術(shù)者應(yīng)熟悉髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的常規(guī)入路及擴(kuò)展入路，以充分清理增生的纖維及滑膜組織，建議術(shù)者選擇自己熟悉的手術(shù)入路；④術(shù)中建議多使用雙極電刀，及時(shí)電凝止血，以減少術(shù)中出血；⑤術(shù)中松解攣縮的關(guān)節(jié)囊及周圍組織和軟組織平衡，改善關(guān)節(jié)活動(dòng)度。

HA患者往往是多處關(guān)節(jié)同時(shí)受累，對(duì)于多部位病變同時(shí)存在手術(shù)適應(yīng)證時(shí)，建議可根據(jù)手術(shù)大小、手術(shù)難度、患者耐受程度及骨科醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)，選擇一期或分期手術(shù)。有條件可優(yōu)先選擇一期手術(shù)，但需注意凝血因子使用劑量和避免感染風(fēng)險(xiǎn)。推薦等級(jí)：ⅠB。

4.3 術(shù)中管理

4.3.1 氨甲環(huán)酸（tranexamic acid,TXA）

對(duì)于接受髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的血友病患者，圍手術(shù)期使用TXA可以減少替代療法的因子劑量，并減少手術(shù)相關(guān)性失血[17]。TXA可通過(guò)靜脈滴注（15 mg/kg[35]或1 g[36]，切皮前或術(shù)前30 min使用[37]）、局部用藥（1 g[35]或3 g[37,38]，保留灌注）和口服（1 g/次，術(shù)前2 h內(nèi)、術(shù)后24 h內(nèi)再次口服1～3次）等方式使用，三者單獨(dú)使用在髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中的臨床療效相似[37,39-41]。靜脈聯(lián)合局部或靜脈聯(lián)合口服給藥可提高臨床療效，且血栓風(fēng)險(xiǎn)較小[42-44]。接受PCC治療的B型血友病患者、近期發(fā)生血栓栓塞或既往有個(gè)人或家族性血栓栓塞病史的患者應(yīng)避免使用TXA[9]。推薦等級(jí)：ⅠA。

4.3.2 引流管

血友病患者受凝血因子替代不足和手術(shù)創(chuàng)傷等影響，關(guān)節(jié)置換術(shù)后出血發(fā)生率為15%～40%[45]，可引起關(guān)節(jié)疼痛和腫脹，影響康復(fù)效果。除了術(shù)中電凝止血、凝血因子足量替代治療和加壓包扎等減少術(shù)后關(guān)節(jié)內(nèi)出血的措施，關(guān)節(jié)內(nèi)積血引流也是重要的一環(huán)。HA 患者髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后是否應(yīng)該留置引流管尚無(wú)統(tǒng)一共識(shí)，基于現(xiàn)有證據(jù)[46-50]，建議HA患者髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后留置引流管，夾閉3～4 h后非負(fù)壓狀態(tài)下開(kāi)放引流，并于術(shù)后48～72 h 拔除，拔除前進(jìn)行負(fù)壓引流關(guān)節(jié)內(nèi)積血。推薦等級(jí)：ⅠB。

4.3.3 麻醉鎮(zhèn)痛管理

推薦HA患者髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)采用全身麻醉，避免使用神經(jīng)阻滯麻醉，術(shù)前需排除影響麻醉操作的頸部疾病，必要時(shí)行頸椎影像學(xué)、心肺功能和神經(jīng)病學(xué)檢查。采用預(yù)防鎮(zhèn)痛、多模式鎮(zhèn)痛，術(shù)中可局部注射環(huán)氧化酶-2等選擇性抗炎鎮(zhèn)痛藥物。推薦等級(jí)：ⅠB。

4.4 術(shù)后管理

4.4.1 凝血因子管理

術(shù)后24 h內(nèi)凝血因子總劑量（IU）=清除率×體重（kg）×24，分次輸注（FⅧ每6～8 h 1次，F(xiàn)Ⅸ每8～12 h 1次）；成人FⅧ和FⅨ的清除率默認(rèn)值分別為3和6，但清除率隨年齡增加而降低，O 型血清除率增加，大手術(shù)后清除率比術(shù)前降低。以上清除率影響因素需考慮在內(nèi)。

術(shù)后24 h后的凝血因子總劑量應(yīng)根據(jù)每次給藥前的FⅧ和FⅨ基線測(cè)定值，按表2要求達(dá)到的目標(biāo)水平進(jìn)行計(jì)算，若臨床上難以操作，則可根據(jù)術(shù)后24 h內(nèi)所需總劑量適當(dāng)減量后分次給藥。若條件允許，可在術(shù)后第1、4、7日分別測(cè)定凝血因子谷濃度，作為是否調(diào)整劑量的依據(jù)。推薦等級(jí)：ⅠB。

表2 凝血因子替代治療方案

4.4.2 貧血

髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后貧血會(huì)增加感染等風(fēng)險(xiǎn)。相較于非血友病患者，HA患者髖膝關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期失血量會(huì)顯著增加，特別是髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后[51-53]。髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后血紅蛋白水平平均下降32～80 g/L[51,54-56]。參考圍手術(shù)期患者血液管理指南[57]及臨床輸血指南[58,59]：血紅蛋白水平低于70 g/L 或血紅蛋白水平低于100 g/L伴有貧血癥狀（乏力、心悸、面色蒼白、心動(dòng)過(guò)速、貧血引起的呼吸急促）的患者接受輸血治療。推薦等級(jí)：ⅠC。

4.4.3 出血

HA 患者髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后出血會(huì)增加感染及術(shù)后假體松動(dòng)等風(fēng)險(xiǎn)。A 型血友病患者髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后大出血及血腫的發(fā)生率為2.5%～8.2%[6,32,54,60-63]，而B(niǎo) 型血友病患者可達(dá)10.7%[60]。術(shù)后出現(xiàn)血腫，建議檢測(cè)抑制物，增加凝血因子濃度，采用RICE法則，即Rest（休息制動(dòng)）、Ice（局部冰敷）、Compress（局部適當(dāng)壓迫）、Elevate（抬高患肢），改善出血。待出血控制后及時(shí)恢復(fù)康復(fù)理療等[17]，必要時(shí)可于凝血因子替代治療下行血腫抽吸并加壓包扎[54,61]。但應(yīng)慎行關(guān)節(jié)鏡下血腫清除術(shù)[32]、血腫切開(kāi)引流[63]等。推薦等級(jí)：ⅠB。

4.4.4 血栓

HA 患者關(guān)節(jié)置換術(shù)后也存在靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism,VTE）風(fēng)險(xiǎn)，尤其B型血友病患者?；诂F(xiàn)有術(shù)后VTE 相關(guān)研究[64-66]，建議HA患者髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后應(yīng)接受VTE 物理預(yù)防措施，例如足底氣壓泵和彈力繃帶、采用靜脈泵、指導(dǎo)患者早期活動(dòng)。若A 型血友病患者術(shù)后繼續(xù)接受足量凝血因子替代治療，建議給予預(yù)防性抗凝治療直至凝血因子替代治療結(jié)束。B型血友病患者替代治療采用PCC 的VTE 風(fēng)險(xiǎn)高于采用重組人FⅨ和rFⅦa，如果PCC劑量較大，尤其是高于推薦劑量（每日200 IU/kg），建議同時(shí)給予預(yù)防性抗凝治療。對(duì)于VTE高風(fēng)險(xiǎn)患者，應(yīng)進(jìn)行個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，必要時(shí)采用預(yù)防性抗凝治療，但需注意FⅧ抑制物陽(yáng)性患者慎用藥物性抗凝預(yù)防治療。對(duì)于發(fā)生VTE 的患者，治療原則同普通患者，但應(yīng)更加密切地監(jiān)測(cè)凝血功能，防止因抗血栓治療引發(fā)或加重出血。推薦等級(jí)：ⅡB。

4.4.5 感染預(yù)防

HA患者關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染率比普通患者高，手術(shù)應(yīng)在適當(dāng)凝血因子替代治療和嚴(yán)格的無(wú)菌條件下實(shí)施，并應(yīng)控制感染易感因素和正確應(yīng)用預(yù)防性抗生素。因血友病患者術(shù)后出血可能性大于普通患者，建議根據(jù)患者病情適當(dāng)延長(zhǎng)圍手術(shù)期抗生素療程至術(shù)后3～5 d。血友病患者一旦發(fā)生術(shù)后感染，應(yīng)積極控制感染，并常規(guī)使用凝血因子替代療法預(yù)防出血。推薦等級(jí)：ⅠB。

4.4.6 康復(fù)

早期的康復(fù)治療應(yīng)在術(shù)后24 h 或拔除引流管后開(kāi)始?？祻?fù)訓(xùn)練開(kāi)始前對(duì)患者再次進(jìn)行功能評(píng)定，內(nèi)容包括神經(jīng)功能、傷口、關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、肌力、關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍、轉(zhuǎn)移能力、步態(tài)、ADL等。

基于上述功能評(píng)估結(jié)果，康復(fù)團(tuán)隊(duì)制定訓(xùn)練步驟和計(jì)劃。關(guān)節(jié)置換術(shù)后的康復(fù)訓(xùn)練重點(diǎn)包括增強(qiáng)肌力和改善關(guān)節(jié)活動(dòng)度的訓(xùn)練、負(fù)重練習(xí)、本體感覺(jué)訓(xùn)練、步態(tài)訓(xùn)練、ADL 訓(xùn)練，具體如下：①消腫止痛。術(shù)后第1～3天，可以通過(guò)RICE法則緩解傷口疼痛、關(guān)節(jié)周圍軟組織腫脹。②肌力訓(xùn)練。術(shù)后1～2 d 進(jìn)行術(shù)側(cè)關(guān)節(jié)周圍肌肉等長(zhǎng)收縮和非手術(shù)側(cè)肢體肌肉等張或等速收縮；術(shù)后1周可逐漸開(kāi)始漸近性抗阻力量練習(xí)。上肢的肌力訓(xùn)練可以幫助患者轉(zhuǎn)移和自理，非術(shù)側(cè)下肢的肌力訓(xùn)練可以提高患者站立和行走的能力。③關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍訓(xùn)練。關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍的訓(xùn)練應(yīng)使非手術(shù)關(guān)節(jié)維持全范圍活動(dòng)或日常狀態(tài)，對(duì)于手術(shù)關(guān)節(jié)，術(shù)后1～3 d 可以進(jìn)行持續(xù)被動(dòng)運(yùn)動(dòng)、術(shù)后3～7 d 可以進(jìn)行主動(dòng)-輔助關(guān)節(jié)活動(dòng)練習(xí)并逐漸過(guò)渡到關(guān)節(jié)主動(dòng)活動(dòng)訓(xùn)練。④傷口愈合情況。光療、低頻脈沖磁療等理療方式可消除組織腫脹、促進(jìn)傷口愈合、緩解疼痛，但嚴(yán)禁高頻電療、強(qiáng)磁場(chǎng)治療。

康復(fù)期間需密切關(guān)注切口和組織愈合的情況及關(guān)節(jié)再次出血的風(fēng)險(xiǎn)。為降低出血風(fēng)險(xiǎn)，康復(fù)訓(xùn)練需在充足的凝血因子替代治療保護(hù)下進(jìn)行，預(yù)防治療方案同圍手術(shù)期凝血因子替代治療方案。在凝血因子替代治療后6 h內(nèi)進(jìn)行主動(dòng)、被動(dòng)、牽伸、負(fù)重康復(fù)訓(xùn)練可使出血風(fēng)險(xiǎn)降至最低[17,67,68]。每次訓(xùn)練結(jié)束后給予10～15 min 冰敷以消腫止痛和降低出血風(fēng)險(xiǎn)[69]。一旦發(fā)生出血，應(yīng)立即停止訓(xùn)練，采取RICE法則，同時(shí)在血液科醫(yī)師指導(dǎo)下按單次出血給予凝血因子替代治療。如出血反復(fù)發(fā)生，必要時(shí)進(jìn)行抑制物篩查。推薦等級(jí)：ⅠC。

5 出院后管理

5.1 出院與隨訪

建議HA患者髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后10～14 d或拆線完成后出院。術(shù)后1、3、6個(gè)月進(jìn)行隨訪。推薦等級(jí)：ⅡC。

5.2 凝血因子管理

HA 患者髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后康復(fù)治療時(shí)間相較普通患者更長(zhǎng)，推薦HA患者髖膝關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期康復(fù)階段，應(yīng)由血液科與康復(fù)科醫(yī)師及臨床藥師等MDT 成員一起制定凝血因子管理方案，建議以規(guī)范替代治療為基礎(chǔ)，結(jié)合個(gè)體情況和康復(fù)訓(xùn)練內(nèi)容，必要時(shí)給予調(diào)整。有條件的中心或患者可使用PK 計(jì)算軟件（如myPKFiT）指導(dǎo)治療[49,70,71]。原則上，重型和部分介于輕重型之間的血友病患者術(shù)后應(yīng)堅(jiān)持規(guī)律性凝血因子替代治療。推薦等級(jí)：ⅠB。

5.3 出院后康復(fù)

出院后應(yīng)在康復(fù)科門(mén)診進(jìn)行規(guī)范的康復(fù)訓(xùn)練。訓(xùn)練內(nèi)容包括：①牽伸練習(xí)。根據(jù)不同術(shù)式在術(shù)后2～6 周開(kāi)始。在關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍內(nèi)，先主動(dòng)、后被動(dòng)活動(dòng)關(guān)節(jié)至受限處，然后固定關(guān)節(jié)近端，牽伸遠(yuǎn)端，以增加肌纖維長(zhǎng)度、擴(kuò)大關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍。牽伸練習(xí)前給予一些物理治療（如水療）可增強(qiáng)效果。②負(fù)重練習(xí)和步態(tài)訓(xùn)練。負(fù)重練習(xí)可借助平行杠和助行器，從部分負(fù)重逐步過(guò)渡至完全負(fù)重。步態(tài)訓(xùn)練也是必要的，通過(guò)步態(tài)訓(xùn)練可以使施加在假體上的異常應(yīng)力降至最低。③本體感覺(jué)與平衡訓(xùn)練。下肢本體感覺(jué)與平衡訓(xùn)練應(yīng)在關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍達(dá)到全范圍、關(guān)節(jié)周圍肌肉力量至少接近4 級(jí)后進(jìn)行。④繼續(xù)關(guān)節(jié)活動(dòng)度訓(xùn)練及抗阻肌肉力量訓(xùn)練。⑤提升日常生活活動(dòng)能力的訓(xùn)練，包括轉(zhuǎn)移能力、上下樓梯、步行等。門(mén)診康復(fù)期至少持續(xù)至術(shù)后90 d，之后進(jìn)入居家康復(fù)期，此期患者可在康復(fù)醫(yī)師制定方案的指導(dǎo)下，繼續(xù)維持性功能鍛煉，以日常生活活動(dòng)能力訓(xùn)練為核心。推薦等級(jí)：ⅠC。

附錄1 推薦強(qiáng)度及證據(jù)等級(jí)（GRADE分級(jí)）

【利益沖突】所有參與制定本共識(shí)的專家組成員均聲明不存在利益沖突

附：《中國(guó)血友病性骨關(guān)節(jié)病髖膝關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期管理指南》專家委員會(huì)成員（按姓氏拼音排序）

陳麗霞 馮建民 關(guān)振鵬 黃 強(qiáng) 焦 正 呂帥潔 裴福興 潘 宇 孫 競(jìng) 王海彬 王書(shū)杰 王學(xué)鋒 吳競(jìng)生 薛 峰 袁 振 朱益民