孫艷艷， 陳柳青， 韓興繪， 孫雯， 汪永紅， 俞建

伴隨兒童超重、肥胖發(fā)病率的增加以及環(huán)境改變?nèi)绛h(huán)境內(nèi)分泌干擾物的暴露等，世界范圍內(nèi)兒童青春期發(fā)育時(shí)相逐漸前移，性早熟的發(fā)病逐年增加[1-4]。國(guó)內(nèi)不同水平的醫(yī)療機(jī)構(gòu)診治性早熟的水平差異極大，性早熟過度診治等不規(guī)范臨床操作等問題突出。從臨床特點(diǎn)來看，性早熟既可能是單獨(dú)出現(xiàn)的疾病，也可能是代謝疾病、神經(jīng)認(rèn)知障礙及生長(zhǎng)發(fā)育異常等疾病其中的一部分伴發(fā)臨床表型；并且性早熟根據(jù)性質(zhì)(外周性或中樞性)以及病因不同，治療有所不同。雖然促性腺激素釋放激素?cái)M似劑(gonadotrophin releasing hormone agonist，GnRHa)是治療中樞性性早熟的一線藥物；但在國(guó)內(nèi)，甚至是亞洲，傳統(tǒng)療法如中醫(yī)藥治療效顯著，社會(huì)接受程度高[5-9]。單純中醫(yī)或西醫(yī)治療都存在一定的弊端，而規(guī)范的中西醫(yī)結(jié)合兒童性早熟診療方案更是適合中國(guó)國(guó)情的診療方案。

臨床上目前尚無規(guī)范的中西醫(yī)結(jié)合兒童性早熟診療方案。本研究采用Delphi法的問卷調(diào)查方法，按照循證醫(yī)學(xué)的要求，在現(xiàn)有指南以及檢索相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行研究的基礎(chǔ)上，對(duì)來自全國(guó)的中西醫(yī)兒科專家進(jìn)行兩輪問卷調(diào)查，據(jù)此形成《兒童性早熟中西醫(yī)結(jié)合診療指南》初稿，為指南制定提供理論支持?，F(xiàn)將兩輪問卷總結(jié)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 調(diào)查問卷的制定、形式與發(fā)放 檢索關(guān)于兒童性早熟的古今中外文獻(xiàn)，進(jìn)行整理、分析，總結(jié)關(guān)于本病的理論以及臨床研究成果，根據(jù)文獻(xiàn)研究和文獻(xiàn)強(qiáng)度分級(jí)結(jié)果初步選出參評(píng)因子，結(jié)合專家經(jīng)驗(yàn)，制定《兒童性早熟指南第一輪專家問卷》；對(duì)回執(zhí)的第一輪問卷參評(píng)指標(biāo)統(tǒng)計(jì)、匯總專家意見形成《兒童性早熟指南第二輪專家問卷》。問卷既包含可直接賦值的參評(píng)因子，也包含補(bǔ)充修改意見和建議的附件欄；并請(qǐng)專家提供補(bǔ)充性早熟證據(jù)強(qiáng)度高的文獻(xiàn)。指標(biāo)的評(píng)價(jià)賦值辦法統(tǒng)一采用：不列入、可列入和須列入，分別賦予0分、1分和2分。兩輪問卷均采用電子問卷+郵寄紙質(zhì)版兩種形式進(jìn)行。

1.2 專家的遴選范圍和方式 以對(duì)本病擅長(zhǎng)的中醫(yī)兒科、中西醫(yī)結(jié)合兒科、兒科學(xué)及內(nèi)分泌臨床專家為主；有一定的專業(yè)知名度、高級(jí)專業(yè)技術(shù)職稱，專家具有地域代表性，共52人。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用Excel表格錄入數(shù)據(jù)，采用Delphi法對(duì)問卷結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析。使用專家意見集中程度指標(biāo)、專家意見協(xié)調(diào)指標(biāo)(包括均數(shù)、等級(jí)和S以及不重要百分比R)對(duì)各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)分析。積分均數(shù)和等級(jí)和分值越大 ，提示該指標(biāo)地位越重要，專家的意見越集中；R值越大則提示該指標(biāo)不必要性越大，重要性就越小，可作為指標(biāo)刪除的依據(jù)。專家意見協(xié)調(diào)程度采用變異系數(shù)(CV)進(jìn)行評(píng)價(jià)，CV數(shù)值越小，則提示專家對(duì)該指標(biāo)重要性評(píng)價(jià)的一致性越高，專家協(xié)調(diào)程度就越高。一般要求選擇專家意見集中程度中>1.0，S>1/2(2×答卷數(shù))，R<50%，專家意見的協(xié)調(diào)程度CV<80%的參評(píng)因子。

2 結(jié)果

2.1 問卷回收情況 52名來自東北(黑龍江、吉林)，華北(北京、天津)，華東(上海、江蘇、山東、浙江、安徽)，華中(河南、湖南、湖北、江西)，西南(四川、重慶、云南、貴州)，華南(福建)，西北(陜西)19個(gè)省份三甲醫(yī)院從事中醫(yī)兒科、中西醫(yī)結(jié)合兒科、兒科學(xué)專家。其中男10名，女42名；年齡(48.14±8.06)歲；工作年限(23.74±8.96)年；博士后6名，博士17名，碩士14名，本科15名，所有調(diào)查專家均為高級(jí)職稱。專家積極指數(shù)：2020年8月至2021年5月，兩輪分別回收52份、51份問卷，積極系數(shù)分別為100%、98.09%。

2.2 專家調(diào)查問卷結(jié)果

2.2.1 診斷部分 包括性早熟的定義、臨床表現(xiàn)、分類分型、診斷流程，分別見表1～5。

表1顯示，性早熟相關(guān)定義三個(gè)條目積分：1.76～1.86，Sum：90～95，R：4%～6%，CV系數(shù)低，說明專家認(rèn)可此意見，并且協(xié)調(diào)度高，可考慮納入指南。

表2顯示，對(duì)性早熟為中樞性性早熟和外周性性早熟兩類兩輪問卷積分：1.63～1.90，Sum：83～99，R：0%～12%，專家認(rèn)可此種分類，并且意見協(xié)調(diào)性高。

表1 性早熟的定義

表2 性早熟的分類

表3 性早熟第二性征發(fā)育的臨床表現(xiàn)

表3顯示，專家對(duì)于痤瘡、油性皮膚、體臭以及女童體態(tài)豐滿，男童肌肉發(fā)達(dá)、乳房發(fā)育、夜間陰莖勃起積分<1，Sum<50%滿分，CV系數(shù)高，提示：專家上述指標(biāo)認(rèn)可度低，專家意見協(xié)調(diào)程度低，不予納入指南，余指標(biāo)積分均在1.33～1.96，Sum在73～103，R<50%，可考慮列入指南。

表4顯示，本次調(diào)查問卷將中樞性性早熟的臨床分型為緩慢進(jìn)展型性早熟和快速進(jìn)展型性早熟兩類，并且列出相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，專家打分在1.44～2.00，Sum在75～104，R在0%～2%，CV系數(shù)低，說明此分型專家認(rèn)可，可納入指南。

表5顯示，專家對(duì)性早熟診斷流程的三個(gè)條目?jī)奢唵柧泶蚍志鶖?shù)1.87～2.00，Sum：99～104，R為0，CV系數(shù)為0%～12%，說明專家對(duì)三個(gè)條目認(rèn)可度極高，并且意見統(tǒng)一，可以納入指南。

2.2.2 治療部分 包括治療目的、西藥治療、中藥治療、中西醫(yī)結(jié)合治療、心理干預(yù)等，分別見表6～17。

表6顯示，專家對(duì)性早熟治療目的的三個(gè)條目?jī)奢唵柧泶蚍?.80～1.98，Sum在99～103，R為0%～1.92%，CV系數(shù)為7%～20%，說明專家對(duì)三個(gè)條目認(rèn)可度極高，并且意見統(tǒng)一，可以納入指南。

表7顯示，不需要GnRHa干預(yù)的三種情形均數(shù)在1.23～1.63，Sum>滿分的50%，且R值<50%,CV系數(shù)低，提示專家認(rèn)為以上可列入指南，且專家意見協(xié)調(diào)程度高。

表8顯示，GnRHa治療中樞性性早熟的目的在于抑制性征發(fā)育進(jìn)程、改善終身高，避免出現(xiàn)心理行為問題，上述適應(yīng)證專家打分均值在1.69～1.90，Sum值在88～91，R在0%～4%，CV系數(shù)在22%～48%，專家同意上述指征納入指南。

表4 中樞性性早熟的臨床分型及參考標(biāo)準(zhǔn)

表5 性早熟的診斷流程

表6 性早熟的治療目的

表7 不需要促性腺激素釋放激素?cái)M似劑(GnRHa)干預(yù)的中樞性性早熟情形

表8 需要GnRHa干預(yù)的臨床指征

表9 可用于改善GnRHa治療中身高增長(zhǎng)過度減速的藥物

表10 GnRHa聯(lián)合促生長(zhǎng)藥物治療的指征

表9顯示，上述藥物中，只有生長(zhǎng)激素的>1,Sum>50滿分，且R為0，CV<30%，說明專家對(duì)生長(zhǎng)激素認(rèn)可度極高，意見統(tǒng)一，對(duì)于改善身高增長(zhǎng)具有重要意義；其余4種藥物<1，Sum<50%滿分，R在40.43%～50%，CV系數(shù)大，說明專家對(duì)4種藥物認(rèn)可度低，專家意見分歧較大，經(jīng)課題專家小組討論，不予以納入指南推薦意見。

表10顯示，專家對(duì)GnRHa聯(lián)合促生長(zhǎng)藥物治療的指征的兩條目?jī)奢唵柧泶蚍种担壕鶖?shù)1.60～1.84，sum在83～94，R在0%～3.85%,CV系數(shù)在18%～35.35%，說明專家認(rèn)為改善受損的終身高和改善GnRHa治療后出現(xiàn)的生長(zhǎng)受抑是聯(lián)合促生長(zhǎng)藥物的指征，部分專家提出補(bǔ)充意見是生長(zhǎng)速度下降的具體標(biāo)準(zhǔn)，但是專家組認(rèn)為考慮到兒童身高的增長(zhǎng)不同的時(shí)期不同的發(fā)育狀態(tài)而不同，故設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)結(jié)合年齡和實(shí)際發(fā)育情況。

表11顯示，對(duì)于McCune-Albright綜合征、家族性限制性男性性早熟的藥物治療，專家打分(均數(shù)、等級(jí)和)總體不高，R值以及CV系數(shù)較高，納入指南需慎重考慮。

表12顯示，專家認(rèn)為陰虛火旺證、肝郁化火證、痰濕內(nèi)蘊(yùn)證是性早熟的常見的三種辨證分型，專家意見集中；第二輪問卷中增加了上述三種證型之間的關(guān)系的提問，大部分專家認(rèn)為臨床上性早熟患兒的證型多以主、兼證復(fù)合證型的形式存在，單獨(dú)存在證型較少見。

表11 外周性性早熟的治療藥物

表12 性早熟中醫(yī)辨證分型

表13 性早熟辨證選方

表13中結(jié)果顯示，專家認(rèn)為：陰虛火旺證、肝郁化火證、痰濕內(nèi)蘊(yùn)證的辨證選方代表方劑分別為知柏地黃丸、丹梔逍遙丸散、二陳湯和知柏地黃丸加減。且專家補(bǔ)充意見認(rèn)為，肝郁化火證的用藥推薦為知柏地黃丸合丹梔逍遙散，也反映了性早熟的中醫(yī)辨證分型臨床以主、兼證復(fù)合證型并存的形式存在，其中陰虛火旺是最主要的主證，而肝郁化火、痰濕內(nèi)蘊(yùn)多以兼證的形式存在，與表13的結(jié)果吻合。

表14 性早熟常用中成藥

表14顯示，專家對(duì)于中成藥的意見介于1～2，Sum≥50%滿分的有知柏地黃丸、逍遙丸、丹梔逍遙丸、柴胡疏肝散、大補(bǔ)陰丸，但部分專家認(rèn)為龍膽瀉肝丸具有腎毒性，不建議用于性早熟的治療,所以第二輪問卷刪除此指標(biāo)。逍遙丸和六味地黃丸、柴胡疏肝散因?yàn)樽儺愊禂?shù)較大，說明專家對(duì)此意見分歧較大，故大補(bǔ)陰丸、知柏地黃丸以及丹梔逍遙丸作為成藥更適用于性早熟的治療。

表15 性早熟中藥治療適應(yīng)情形

表15顯示，中藥治療性早熟的三個(gè)情形打分均數(shù)在1.65～1.90，Sum在86～97，R<10%，CV系數(shù)<30%，認(rèn)為中藥可用于上述三種情形，專家此意見統(tǒng)一，且協(xié)調(diào)度高，可納入指南。此外專家補(bǔ)充意見：中藥也可治療超重、肥胖及外源性性激素暴露誘發(fā)的性早熟，且快速進(jìn)展型性早熟預(yù)測(cè)身高未受損的前提下給予中藥干預(yù)可延緩患兒性征發(fā)育的進(jìn)程。

表16顯示，3個(gè)藥物中只有醋酸甲地孕酮打分均數(shù)>1、Sum>50%總分，但CV系數(shù)大，專家意見分歧較大，需經(jīng)專家組進(jìn)一步討論。

表16 可配合中藥協(xié)同治療性早熟的西藥

表17 心理行為治療

表17顯示，心理行為干預(yù)的專家意見打分在1.87～1.92，Sum在97～100，R為0%，CV系數(shù)<30%，3個(gè)指標(biāo)可納入指南，說明必要的心理、行為干預(yù)對(duì)于性早熟的治療和防護(hù)中至關(guān)重要。

3 討論

雖然世界范圍內(nèi)的流行病學(xué)調(diào)查顯示兒童青春期發(fā)育時(shí)相逐漸前移，兒童性早熟的發(fā)病逐年升高，部分認(rèn)為現(xiàn)在性早熟的年齡界定標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)不適合當(dāng)下，但本輪調(diào)查問卷顯示我國(guó)大部分專家認(rèn)為仍堅(jiān)持目前的年齡界定標(biāo)準(zhǔn)，即女孩8歲前，男孩9歲前是界定性早熟較合理的年齡標(biāo)準(zhǔn)，這也與國(guó)際上部分國(guó)家相似[10-11]，在此年齡之前發(fā)病的患兒需要進(jìn)行全面評(píng)估排除病理性原因，尤其是9歲以下的男童患兒。

對(duì)于外周性早熟的治療本次調(diào)查問卷顯示專家對(duì)于兩種疾病的藥物選擇推薦意見不高，并且意見分歧較大，可能由于兩種疾病的發(fā)病率相對(duì)較低，發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究較少等有關(guān)[12]。

關(guān)于GnRHa治療中身高增長(zhǎng)減速輔助用藥的問題，大部分專家目前只認(rèn)可生長(zhǎng)激素，而司坦唑醇、氧甲氫龍、達(dá)那唑、阿那曲唑四種藥物打分低，并且專家意見協(xié)調(diào)度低，說明大部分專家對(duì)于上述四種藥物用于改善性早熟兒童終身高治療上的可行性、安全性和療效并不認(rèn)可；同樣的打分趨勢(shì)也見于可配合中藥協(xié)同治療性早熟的西藥選擇上，提示在上述性早熟治療情形中，藥物選擇應(yīng)充分考慮其必要性，安全性以及可行性。

關(guān)于性早熟的中醫(yī)辨證分型，本次專家打分更集中認(rèn)為性早熟是以主、兼證復(fù)合證型的形式更常見，其中陰虛火旺證是主證，肝郁化火、痰濕內(nèi)蘊(yùn)多以兼證的形式與主證陰虛火旺證同時(shí)存在，單獨(dú)的證型較少見，方藥推薦上專家意見傾向于以滋陰瀉火的知柏地黃丸合丹梔逍遙丸或二陳湯加減為主，這與既往研究報(bào)道以及2015版的兒童性早熟中醫(yī)診療指南中的辨證用藥方案相符[13]。

指南、共識(shí)的制定是進(jìn)一步規(guī)范中西醫(yī)結(jié)合兒童性早熟臨床診治的有效方式，Delphi法作為專家共識(shí)的一種經(jīng)典方法，目前已被廣泛應(yīng)用于中醫(yī)臨床實(shí)踐指南工作當(dāng)中。本次Delphi調(diào)查專家積極系數(shù)高，且遴選專家所在地域范圍廣、專業(yè)性強(qiáng)，在專業(yè)領(lǐng)域有豐富的經(jīng)驗(yàn)，其結(jié)果具有一定可信度，研究結(jié)果可為兒童性早熟診療中西醫(yī)結(jié)合診療指南的制定提供依據(jù)。