趙源杰，秦 歌，鄭浩懿，王 靜，甘雅婷，彭 輝,2*

(1.福建農(nóng)林大學(xué)動(dòng)物科學(xué)學(xué)院(蜂學(xué)學(xué)院)，福建福州 350000；2.海南大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，海南?？?570228)

細(xì)胞是生物體結(jié)構(gòu)和功能的基本單位，細(xì)胞死亡是細(xì)胞生命周期中重要的一環(huán)，標(biāo)志著細(xì)胞生命的終結(jié)。細(xì)胞死亡形式分為兩大類，一類是細(xì)胞意外損傷死亡；另一類是程序性死亡，常見的有凋亡、程序性壞死、細(xì)胞自噬和焦亡等。細(xì)胞鐵死亡(ferroptosis)是一種新型、鐵依賴性的、由活性氧(reactive oxygen species，ROS)調(diào)控的細(xì)胞程序性死亡，其由多種基因調(diào)控，并參與了眾多機(jī)體生理機(jī)能及病理過程的調(diào)節(jié)。種公畜繁殖力低，精子質(zhì)量差原因復(fù)雜，研究發(fā)現(xiàn)多種可調(diào)控細(xì)胞鐵死亡的蛋白及酶類在精子發(fā)生及精液液化等過程中發(fā)揮作用，并對(duì)精液質(zhì)量造成影響。本文主要針對(duì)鐵死亡的機(jī)制及多種關(guān)鍵蛋白在雄性生殖中起作用的方式進(jìn)行論述。

1 鐵死亡的發(fā)現(xiàn)

2003年，Dolma S等[1]發(fā)現(xiàn)了一種新的化合物erastin可以通過非凋亡形式選擇性殺死工程瘤細(xì)胞。隨后Yang W等[2]發(fā)現(xiàn)這種細(xì)胞死亡形式可以被鐵螯合劑抑制，同時(shí)化合物RSL3也可導(dǎo)致相同特征的細(xì)胞死亡。Dixon S J[3]在2012年發(fā)現(xiàn)erastin可以抑制胱氨酸向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)入，導(dǎo)致細(xì)胞合成谷胱甘肽原料減少、谷胱甘肽過氧化物酶4(glutathione peroxidase4，GPX4)失活而引起細(xì)胞死亡，并首次將這種細(xì)胞新型死亡形式正式命名為鐵死亡。2018年，細(xì)胞死亡委員會(huì)建議將鐵死亡定義為調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡(regulated cell death，RCD)的一種。

細(xì)胞鐵死亡是由多種基因調(diào)控的細(xì)胞死亡過程，參與了很多機(jī)體生理過程的調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)鐵死亡在缺血性腦卒中、退行性疾病(阿爾茲海默氏癥、帕金森病)和腦出血等疾病中均有一定作用。鐵死亡調(diào)節(jié)過程由多種通路介導(dǎo)，如鐵代謝、System Xc-、脂質(zhì)代謝和線粒體VDAC等，通常伴隨著過量的鐵離子和ROS積累、鐵離子和過氧化氫結(jié)合從而影響機(jī)體微環(huán)境進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。鐵死亡的主要表現(xiàn)為線粒體體積減小、膜密度增高、膜電位升高、線粒體嵴縮小或消失，而細(xì)胞質(zhì)膜不破裂，細(xì)胞核大小不變[4]。

2 鐵死亡的發(fā)生機(jī)制

鐵死亡作為一種新型、不同于凋亡和壞死的細(xì)胞程序性死亡形式，其與缺血性腦卒中、動(dòng)脈粥樣硬化及腎病等多種疾病密切相關(guān)，并作為治療腫瘤的靶點(diǎn)受到廣泛關(guān)注，其主要發(fā)生機(jī)制如圖1所示。

2.1 鐵代謝

鐵是動(dòng)物體內(nèi)最重要的金屬元素之一，因其是過渡金屬，容易得失電子參與氧化還原反應(yīng)，所以鐵與動(dòng)物機(jī)體代謝有密不可分的關(guān)系。鐵氧化還原的動(dòng)態(tài)變化會(huì)增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性。機(jī)體內(nèi)鐵含量過少可能會(huì)導(dǎo)致鐵缺乏，損害機(jī)體含鐵蛋白質(zhì)的合成；鐵過量則可能會(huì)發(fā)生鐵超載、催化過氧化反應(yīng)而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)積累過量的ROS，從而促使DNA和mtDNA損傷。

轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin，TF)是一種血清糖蛋白，是鐵死亡關(guān)鍵蛋白之一，一般與轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(transferrin receptor，TfR)結(jié)合發(fā)揮作用[5]。TF向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)鐵離子以供應(yīng)細(xì)胞生長(zhǎng)，在細(xì)胞分化中也起一定作用。TfR對(duì)鐵離子有很高的親和力，其第一種受體TfR1以同源二聚體的形式在細(xì)胞膜中選擇性表達(dá)[6]；第二種受體TfR2分為全長(zhǎng)(α)和較短(β)型兩種，α型在肝細(xì)胞和紅細(xì)胞前體細(xì)胞中選擇性表達(dá)，β型主要在多種細(xì)胞的胞質(zhì)中低水平表達(dá)。TfR1與TfR2-α型兩種受體可以有效地將與TF結(jié)合的鐵離子轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞中[7]。TF參與細(xì)胞內(nèi)鐵代謝的途徑如下：二價(jià)鐵離子在細(xì)胞中被銅藍(lán)蛋白氧化為三價(jià)鐵離子，F(xiàn)e3+與脫鐵轉(zhuǎn)鐵蛋白(apo-transferrin，ATF)結(jié)合為TF-Fe3+，接著鐵負(fù)載轉(zhuǎn)鐵蛋白(holo-TF，TF-Fe3+·hTF)與TfR1結(jié)合為復(fù)合物后被細(xì)胞內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)體。在細(xì)胞核內(nèi)體中，F(xiàn)e3+被前列腺6次跨膜上皮抗原3(six transmembrane epithelial antigen of prostate 3，STEAP3)還原為Fe2+。在酸性條件下，鐵離子與TF分離并進(jìn)入細(xì)胞，之后被儲(chǔ)存在不穩(wěn)定鐵池和鐵蛋白(ferritin)中。整個(gè)過程由亞鐵離子膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(ferrous ion membrane transport protein，DMT1)或鋅鐵蛋白家族8/14(solute carrier family 39 (metal ion transporter),member 8/14，ZIP8/14)介導(dǎo)[8]。研究證明TfR過表達(dá)會(huì)提高細(xì)胞內(nèi)鐵離子水平，而沉默TfR則可以保護(hù)細(xì)胞避免發(fā)生鐵死亡[5]。一些蛋白也可通過調(diào)節(jié)TF及TFR的表達(dá)影響細(xì)胞內(nèi)鐵離子濃度進(jìn)而抑制鐵死亡，例如熱休克蛋白B1(heat shock protein family B (small) member 1，HSPB1)可以抑制TfR1的表達(dá)，降低細(xì)胞內(nèi)鐵離子濃度，過表達(dá)HSPB1則可以顯著抑制鐵死亡[9]。

膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ferroportin，F(xiàn)PN)是由SLC40A1基因編碼的鐵離子調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白，主要作用是進(jìn)行鐵離子的代謝。在機(jī)體內(nèi)FPN控制鐵的釋放并能避免鐵離子誘發(fā)ROS形成，在鐵死亡敏感的細(xì)胞中，F(xiàn)PN表達(dá)會(huì)減少。抑制鐵代謝的主要轉(zhuǎn)錄因子鐵反應(yīng)元件結(jié)合蛋白2(iron responsive element binding protein 2，IREB2)的表達(dá)可顯著增加鐵蛋白輕鏈(ferritin light chain，F(xiàn)TL)和鐵蛋白重鏈(ferritin heavy chain 1，F(xiàn)TH1)的表達(dá)，從而抑制erastin誘導(dǎo)的鐵死亡[10]。上述參與鐵離子調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄可影響機(jī)體內(nèi)鐵離子豐度及細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感度。

2.2 SystemXc--GSH-GPX4

SystemXc-是一種廣泛分布于磷脂雙層膜中的氨基酸反轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，由輕鏈亞基溶質(zhì)載體家族7成員11(solute carrier family 7A11，SLC7A11)和重鏈亞基溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(solute carrier family 3 member 2，SLC3A2)兩個(gè)亞基組成，其主要介導(dǎo)谷胱甘肽(glutathione，GSH)的合成，是機(jī)體中抗氧化系統(tǒng)中至關(guān)重要的一部分。GSH是鐵死亡的負(fù)調(diào)節(jié)器，也是細(xì)胞內(nèi)重要的抗氧化劑。谷胱甘肽過氧化物酶4(glutathione peroxidase 4，GPX4)是谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GPXs)家族的眾多成員之一，能減少膜中過氧化磷脂醇(PLOOH)含量并抑制微粒體脂質(zhì)過氧化[11]。GPX4可以將GSH轉(zhuǎn)化為氧化型谷胱甘肽(glutathione，GSSG)，并清除細(xì)胞脂質(zhì)過氧化物(L-OOH)的毒性，將其還原為相應(yīng)的醇(L-OH)[12]。正常狀態(tài)下細(xì)胞中胱氨酸(cystine)和谷氨酸(glutamic acid)以1：1的比例交換進(jìn)出，并在細(xì)胞中被還原為半胱氨酸(cysteine)參與GSH的合成。抑制System Xc-活性會(huì)降低胱氨酸的吸收，影響GSH的合成從而導(dǎo)致GPXs活性下降，進(jìn)而造成細(xì)胞抗氧化能力下降和脂質(zhì)ROS積累，最終導(dǎo)致細(xì)胞氧化損傷和鐵死亡[13]。

腫瘤抑制基因p53在鐵死亡中扮演著重要角色。研究發(fā)現(xiàn)沉默p53后細(xì)胞經(jīng)ROS刺激不發(fā)生變化，但p53基因激活后有90%的細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，證明了p53基因能夠誘導(dǎo)鐵死亡。進(jìn)一步研究表明p53基因可下調(diào)System Xc-亞基之一SLC7A11的表達(dá)，從而影響GPX4的活性，導(dǎo)致細(xì)胞抗氧化能力降低、ROS積累繼而導(dǎo)致細(xì)胞死亡[14-15]。然而另有研究顯示p53能通過抑制二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase 4，DPP4)活性或誘導(dǎo)p21的表達(dá)來抑制erastin誘導(dǎo)的鐵死亡[16]。以上研究結(jié)果表明，p53基因可以雙向調(diào)控鐵死亡，但具體機(jī)制仍未明晰。

2.3 脂質(zhì)代謝

脂質(zhì)代謝影響細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感度及細(xì)胞發(fā)生鐵死亡的程度。多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid，PUFAs)含有雙烯丙基氫原子，對(duì)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)敏感，是鐵死亡發(fā)生過程中關(guān)鍵的一環(huán)[17]。單不飽和脂肪酸(monounsaturated fatty acid，MUFA)在鐵死亡中與PUFAs發(fā)揮著截然不同的作用。諸如花生四烯酸等PUFAs，是鐵死亡中脂質(zhì)過氧化的關(guān)鍵底物；而MUFA則在結(jié)構(gòu)上抗脂質(zhì)過氧化，可抑制鐵死亡[18-19]。

磷脂含量也影響鐵死亡的發(fā)生。長(zhǎng)鏈?；o酶A合成酶家族成員4(acyl-CoA synthetase long chain family member 4，ACSL4)和溶血卵磷脂酰基轉(zhuǎn)移酶3(lysophosphatidylcholine acyltransferase 3，LPCAT3)可將PUFAs結(jié)合到細(xì)胞膜磷脂中，促進(jìn)細(xì)胞鐵死亡。研究表明ACSL4是一種重要的促鐵死亡基因，缺乏ACSL4使細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)代謝平衡被打破，敲除參與磷脂合成基因LPCAT3時(shí)，脂質(zhì)代謝的原料減少，這兩種基因的缺乏均使細(xì)胞對(duì)于鐵死亡的抗性增加[20-21]；硬脂酰輔酶A去飽和酶(stearoyl-CoA desaturase，SCD)和長(zhǎng)鏈?；o酶A合成酶家族成員3(acyl-CoA synthetase long chain family member 3，ACSL3)可介導(dǎo)MUFA的生成或激活，取代PUFAs抑制鐵死亡的發(fā)生[22]。脂氧合酶(LOXs)是一種非血紅素、含鐵的酶促蛋白效應(yīng)物，能夠介導(dǎo)鐵死亡中的過氧化。LOXs比起含有磷脂的多不飽和脂肪酸更易結(jié)合游離的不飽和脂肪酸。LOXs可將經(jīng)LPCAT3?；牧字Ｒ掖及?phosphatidyl ethanolamine，PE)氧化為有毒性的脂質(zhì)氫過氧化物，敲除LOXs可以減輕erastin誘導(dǎo)的鐵死亡損傷[23]。維生素家族和黃酮類制劑等也被證實(shí)可以抑制脂氧合酶活性進(jìn)而作為鐵死亡的抑制劑。以上研究表明ACSL4、LPCAT3和LOXs均可導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化物積累，促進(jìn)鐵死亡的發(fā)生。

2.4 線粒體電壓依賴性通道

線粒體是真核細(xì)胞中最重要的細(xì)胞器之一，由兩層膜包被，是細(xì)胞進(jìn)行有氧呼吸的主要場(chǎng)所。線粒體電壓依賴性通道(voltage dependent anion-selective channel，VDAC)是轉(zhuǎn)運(yùn)離子和代謝物的跨膜通道，在鐵死亡過程中起重要調(diào)控作用。哺乳動(dòng)物VDAC家族由3個(gè)同源基因組成(VDAC1、2、3)，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)鐵死亡誘導(dǎo)劑erastin作用于VDAC2和VDAC3，致使線粒體功能障礙進(jìn)而導(dǎo)致大量氧化物釋放，最終引發(fā)鐵死亡。研究發(fā)現(xiàn)線粒體內(nèi)膜的二氫乳清酸脫氫酶(dihydroorotate dehydrogenase，DHODH)可通過調(diào)控線粒體內(nèi)膜中的CoQH2生成進(jìn)而在線粒體中抵抗鐵死亡發(fā)生[24]，還有研究發(fā)現(xiàn)線粒體或可通過三羧酸(tricarboxylic acid,TCA)循環(huán)調(diào)控鐵死亡[25]。這些研究表明線粒體調(diào)控鐵死亡的方式不僅通過VDAC，還存在其它調(diào)控方式，更多調(diào)控鐵死亡的分子機(jī)制仍有待研究。

2.5 自噬

細(xì)胞自噬命名于1963年，其作用機(jī)制是通過溶酶體清除細(xì)胞內(nèi)受損的細(xì)胞器及失去功能的蛋白質(zhì)，以維持細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)細(xì)胞的新陳代謝及自我更新。研究表明多種選擇性自噬機(jī)制能促進(jìn)鐵死亡的發(fā)生發(fā)展，如鐵自噬(ferritinophagy)、脂噬(lipophagy)和伴侶蛋白介導(dǎo)的自噬(chaperonemediated autophagy，CMA)等。鐵自噬可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鐵離子的豐度進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性。特定核受體共激活因子4(nuclear receptor coactivator 4，NCOA4)可介導(dǎo)鐵蛋白自噬，研究發(fā)現(xiàn)在HT1080及MEFs細(xì)胞中均可通過抑制溶酶體的功能阻斷erastin誘導(dǎo)的鐵死亡。NCOA4通過與微管相關(guān)蛋白1-輕鏈3-磷脂酰乙醇胺(LC3-PE)及FTH1結(jié)合，將含鐵離子的鐵蛋白復(fù)合物隔離于自噬體中。自噬體成熟后與溶酶體結(jié)合，NCOA4及鐵蛋白均被降解并釋放游離鐵[26]。適量的游離鐵參與血紅蛋白合成等生物過程，但過量游離鐵則會(huì)促進(jìn)細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。

脂噬則可通過自噬性降解細(xì)胞內(nèi)的脂滴誘導(dǎo)脂質(zhì)釋放，進(jìn)而發(fā)生脂質(zhì)過氧化促進(jìn)鐵死亡發(fā)生。該過程由自噬相關(guān)蛋白5(autophagy related 5，ATG5)及Ras癌基因家族成員RAB7A參與。然而，腫瘤蛋白D52(tumor protein D52，TPD52)可增加脂質(zhì)存儲(chǔ)減輕鐵死亡中的脂質(zhì)過氧化[27]。因此，脂噬中脂質(zhì)的合成，儲(chǔ)存和降解間的動(dòng)態(tài)平衡參與調(diào)控鐵死亡。

自噬也可通過SLC7A11促進(jìn)鐵死亡。腺苷酸激活蛋白激酶(adenosine 5＇-monophosphate (AMP)-activated protein kinase，AMPK)是維持自噬和細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的傳感器，可促進(jìn)芐氯素1(beclin 1，BECN1)磷酸化，進(jìn)而形成BECN1-SLC7A11復(fù)合物，發(fā)生脂質(zhì)過氧化促進(jìn)鐵死亡[28]。綜上所述，更多自噬調(diào)節(jié)鐵死亡的機(jī)制還有待進(jìn)一步深入研究。

2.6 其他調(diào)控通路

鐵死亡也受轉(zhuǎn)硫信號(hào)通路的影響。轉(zhuǎn)硫信號(hào)通路在氧化應(yīng)激條件下，蛋氨酸轉(zhuǎn)化為胱氨酸后合成GSH發(fā)揮其抗氧化作用，進(jìn)而減輕氧化應(yīng)激引發(fā)的鐵死亡[29]。甲羥戊酸由3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase，HMGCR)合成，其合成過程同時(shí)也是硒蛋白合成的重要途徑。甲羥戊酸途徑可以分解代謝為膽固醇及固醇類的前體物質(zhì)焦磷酸鹽，同時(shí)也可以轉(zhuǎn)化成異戊烯焦磷酸(isopentenyl pyrophosphate，IPP)，用于蛋白質(zhì)的翻譯后修飾。IPP是硒代半胱氨酸t(yī)RNA成熟及合成具有活性的GPX4必不可少的信號(hào)通路[30]，因此，甲硫氨酸途徑在鐵死亡中也起一定調(diào)控作用。

①：鐵代謝調(diào)控；②：System Xc--GSH-GPX4調(diào)控；③：脂質(zhì)代謝調(diào)控①:Regulation of iron metabolism; ②:Regulation of SystemXc--GSH-GPX4;③:Regulation of lipid metabolism

3 鐵死亡關(guān)鍵蛋白及通路在雄性動(dòng)物生殖中的作用

3.1 GPX4在雄性動(dòng)物生殖中的作用

精液中的氧化應(yīng)激可能會(huì)導(dǎo)致雄性不育。研究發(fā)現(xiàn)ROS的增加會(huì)影響精液成分，并導(dǎo)致精子脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA的改變，進(jìn)而造成精子損傷[31]。鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)控因子GPX4在雄性不育中起重要作用。GPX4在睪丸中顯著表達(dá)并在晚期精母細(xì)胞和精子細(xì)胞中大量分布，其定位于精子中段，尤其是在線粒體中。實(shí)驗(yàn)敲除GPX4后，附睪中畸形精子增多，輸精管中各個(gè)階段的精子數(shù)量均減少，受精后影響早期胚胎發(fā)育，表明GPX4可保持精子活力，維持雄性動(dòng)物繁殖力。飼料中常通過添加硒提高種公畜精液質(zhì)量，保障動(dòng)物生殖機(jī)能。在動(dòng)物體內(nèi)硒常以硒蛋白形式存在，GPX4為精子中最重要的硒蛋白，其代謝水平的變動(dòng)對(duì)公畜繁殖力的維持起著關(guān)鍵性作用。此外，GPX4能清除細(xì)胞內(nèi)L-OOH的活性，是鐵死亡中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白之一，提示鐵死亡也會(huì)對(duì)雄性動(dòng)物繁殖力造成影響，但具體機(jī)制仍有待探究。

3.2 鐵代謝在雄性動(dòng)物生殖中的作用

鐵離子在核酸及蛋白質(zhì)的合成、細(xì)胞呼吸和增殖分化等過程中均扮演重要角色，影響雄性哺乳動(dòng)物生殖的蛋白激酶C-β(protein kinase C beta，PKC-β)及抗酒石酸酸性磷酸酶5(tartrate-resistant acid phosphatase 5，TRACP5)基因的表達(dá)直接受鐵離子調(diào)控。PKC-β在人類精液中能夠檢測(cè)到并參與鞭毛運(yùn)動(dòng)；TRACP5在精液中大量存在并證實(shí)與精液液化有關(guān)，同時(shí)其含量增加也與多種男性疾病如前列腺癌有關(guān)[32]。

精漿是精液中富含蛋白質(zhì)的液體部分，在精子代謝和精子功能調(diào)節(jié)中起著重要作用。精漿中80%的TF由睪丸支持細(xì)胞分泌，參與將鐵離子運(yùn)輸進(jìn)入精母細(xì)胞的過程。精漿TF水平與精子日產(chǎn)量密切相關(guān)，也與精子濃度和運(yùn)動(dòng)特性呈正相關(guān)。精漿TF濃度是觀察支持細(xì)胞功能、評(píng)價(jià)曲精小管生精能力的一個(gè)特異指標(biāo)，TF水平下降提示可能出現(xiàn)了支持細(xì)胞功能異?；蚯?xì)精管生精功能障礙。TF表達(dá)也會(huì)對(duì)精子質(zhì)量產(chǎn)生影響。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)若由于環(huán)境或遺傳等因素TF無法調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)鐵含量進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)鐵積累，則會(huì)對(duì)精子發(fā)生造成負(fù)面影響。在人體，梗阻性無精癥患者的精漿TF水平比健康的男性個(gè)體相比更低。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)TF也可用于標(biāo)記輔助選擇(marker-assisted selection，MAS)來篩選高質(zhì)量精子性狀公牛群[33]。

鐵代謝參與調(diào)節(jié)精子代謝過程及一些雄性生殖系統(tǒng)疾病，TF作為機(jī)體鐵代謝的重要組成部分，是評(píng)價(jià)曲精細(xì)管生精能力的指標(biāo)。上述結(jié)果提示精子發(fā)生過程中鐵代謝途徑很可能影響雄性動(dòng)物的生殖能力。

3.3 線粒體VDAC在雄性動(dòng)物生殖中的作用

VDAC是一種跨線粒體外膜的多功能通道蛋白，可在精子發(fā)生、獲能和頂體反應(yīng)中發(fā)揮作用，VDAC1主要存在于支持細(xì)胞中，VDAC2和VDAC3存在于生殖細(xì)胞中。VDAC2可通過調(diào)節(jié)線粒體膜通透性參與細(xì)胞凋亡和能量代謝，進(jìn)而影響精子活力及濃度[34]。在對(duì)牛精子的研究中也表明VDAC能通過調(diào)節(jié)精子鞭毛中ATP的水平參與精子運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)[35]。各種跡象提示VDAC調(diào)控精子活力及精子質(zhì)量還有很多未被發(fā)現(xiàn)的方式，仍需進(jìn)一步探索。

4 展望

種公畜繁殖力及生殖健康一直是困擾畜牧業(yè)工作者的問題之一，之前大多將其與精子凋亡及自噬聯(lián)系在一起。研究表明GPX4及鐵代謝途徑等在鐵死亡中起關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用的因素也參與精子發(fā)生等重要生理過程，提示鐵死亡也會(huì)參與雄性生殖機(jī)能的調(diào)控，而鐵死亡是否可以作為新的靶點(diǎn)治療公畜精子密度低、活力差及精子畸形等問題還有待進(jìn)一步研究。雖然已有大量研究揭示鐵死亡發(fā)生的機(jī)制，但鐵死亡在畜禽生殖中的作用機(jī)制還鮮有報(bào)道。隨著進(jìn)一步深入研究鐵死亡在哺乳動(dòng)物生殖中的作用機(jī)制，不僅能豐富和拓展鐵死亡的研究思路，也能為揭示雄性動(dòng)物精子發(fā)生過程以及提高公畜繁殖力提供參考和借鑒。