潘 娟， 吳 俊， 葉 超， 鐘 菁， 聶 格， 張 旭， 李足意， 周玲芝， 李 晨，王春江

作者單位：1. 瀏陽市中醫(yī)醫(yī)院藥學(xué)部，湖南瀏陽 410300；*腫瘤血液病科；**檢驗(yàn)科；

2. 長沙市第三醫(yī)院藥學(xué)部；

3. 中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院藥學(xué)部。

植生拉烏爾菌隸屬腸桿菌目，通常情況下，它是一種條件致病菌，臨床感染并不常見。本文報(bào)道分析瀏陽市中醫(yī)醫(yī)院1 例植生拉烏爾菌致血流感染并中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者的診治過程，并復(fù)習(xí)國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，以提高臨床對該菌所致疾病的認(rèn)識(shí)和診治水平。

1 臨床資料

患者男，41 歲，因“胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤綜合治療4 年余，發(fā)熱伴乏力加重1 d”于 2020 年3月10 日入院。之前予以EP 方案化療（依托泊苷0.18 g 第1～3 天+順鉑45 mg 第1～3 天）數(shù)次，化療后腫瘤未控，并先后予以依維莫司、索凡替尼、舒尼替尼治療。2019 年11 月8 日行埋入式椎管內(nèi)鎮(zhèn)痛藥物輸注港植入術(shù)（蛛網(wǎng)膜下腔持續(xù)鎮(zhèn)痛泵）。有2 型糖尿病史4 年余，使用重組甘精胰島素26 U 睡前+谷賴胰島素18 U 三餐前皮下注射，血糖控制欠佳。無吸煙、飲酒史，否認(rèn)外傷史，無污水、污土接觸史。

入院查體：體溫39.5℃，脈搏123 次/min，呼吸22 次/min，血壓167/119 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；神清，精神極差；雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕啰音；心音正常，雙下肢及雙上肢輕度浮腫；左側(cè)季肋部可見一干潔敷料，左季肋部可捫及一連接椎管內(nèi)鎮(zhèn)痛藥物輸注港，腰椎棘突可捫及一約蠶豆大小突出包塊，質(zhì)軟。

診治經(jīng)過：入院后完善各相關(guān)檢查，血常規(guī)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC） 8.72×109/L，中性粒細(xì)胞占比0.971，C 反應(yīng)蛋白（CRP） 156.85 mg/L；考慮患者高熱，且血象、CRP 偏高，行雙側(cè)血培養(yǎng)、尿培養(yǎng)和椎管內(nèi)輸注港處抽取的腦脊液培養(yǎng)，治療上予以胰島素注射液泵入控制血糖、頭孢哌酮-舒巴坦（1 ∶1）2 g 每8 小時(shí)1 次經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。3 月11 日患者仍反復(fù)發(fā)熱，熱峰39.6 ℃，血培養(yǎng)報(bào)陽（革蘭陰性桿菌），考慮菌血癥，調(diào)整抗生素為亞胺培南-西司他丁500 mg 每8 小時(shí)1次。腦脊液常規(guī)為外觀無色渾濁，潘氏試驗(yàn)弱陽性，細(xì)胞總數(shù)7 570×106/L，WBC 6 570×106/L；腦脊液生化為氯119 mmol/L，蛋白786.0 mg/L，葡萄糖4.07 mmol/L。3 月12 日患者發(fā)熱（熱峰38.0 ℃），復(fù)查血常規(guī)WBC 6.89×109/L，中性粒細(xì)胞占比0.911，CRP 135. 80 mg/L，降鈣素原（PCT） 3.8 μg/L。3 月13 日患者精神稍好轉(zhuǎn)，但仍有低熱（37.5 ℃），尿培養(yǎng)(3 月10 日送檢)示無菌生長，雙側(cè)血培養(yǎng)和腦脊液培養(yǎng)(3 月10 日送檢)均示植生拉烏爾菌（VITEK-2 鑒定），對阿莫西林-克拉維酸鉀、哌拉西林-他唑巴坦、亞胺培南、美羅培南、頭孢曲松、左氧氟沙星等敏感?？紤]到患者所置的椎管直通顱內(nèi)，且亞胺培南可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，抗菌藥物調(diào)整為美羅培南2 g 每8 小時(shí)1次抗感染。3 月19 日患者未再發(fā)熱，血常規(guī)為中性粒細(xì)胞占比0.784，CRP 16.02 mg/L，PCT 0.12 μg/L，腦脊液常規(guī)為外觀無色清亮，潘氏試驗(yàn)弱陽性，細(xì)胞總數(shù)110×106/L，WBC 104×106/L；腦脊液生化為氯122 mmol/L，蛋白744 mg/L，葡萄糖3.42 mmol/L，腦脊液培養(yǎng)示植生拉烏爾菌，患者感染癥狀明顯好轉(zhuǎn)，抗菌藥物調(diào)整為頭孢曲松2 g 每天1 次。3 月24 日血常規(guī)中性粒細(xì)胞占比0.854，CRP 10.68 mg/L，腦脊液培養(yǎng)無菌生長。4 月4 日，患者抗感染治療25 d，體溫正常，精神狀態(tài)可，復(fù)查血常規(guī)、CRP、PCT 等均正常，準(zhǔn)予出院。住院期間血壓、血糖控制良好，肝腎功能、凝血常規(guī)等實(shí)驗(yàn)室檢查無異常。出院診斷：胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤綜合治療后多處轉(zhuǎn)移、血流感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、糖尿病分型待定（神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤相關(guān)？）、繼發(fā)性高血壓。出院后隨訪3個(gè)月，患者無發(fā)熱，精神狀態(tài)良好。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

以“植生拉烏爾菌”為主題詞檢索萬方、維普和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，以“Raoultella planticola”為主題詞檢索PubMed 數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間截至2021 年6 月30 日。收集臨床資料較為齊全的文獻(xiàn)，排除綜述類、資料不全、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，最終共納入63 篇文獻(xiàn)67 例病例[1-62]。逐篇閱讀文獻(xiàn)，收集患者年齡、性別、危險(xiǎn)因素或基礎(chǔ)疾病、感染部位、標(biāo)本來源、臨床診斷及表現(xiàn)、治療和預(yù)后等相關(guān)資料進(jìn)行總結(jié)分析。

67 例植生拉烏爾菌感染患者中，男性40 例（59.7%），男女比1.48 ∶1；患者年齡1 月齡～92歲，平均53 歲，其中兒童10 例 （14.9%），中青年（18～59 歲）21 例 （31.3%），老年人 （≥60 歲）36 例 （53.7%）。70.1%患者（47/67）伴有HIV 感染、惡性腫瘤、糖尿病、腎功能不全、高血壓、慢性阻塞性肺疾病、心臟病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等1種或多種基礎(chǔ)疾病，3.0%（2/67）患者有燒傷史，50.7%（34/67）患者有海鮮食用史、質(zhì)子泵抑制劑或免疫抑制劑使用史、侵襲性診療或操作史、污水/土接觸史等誘發(fā)因素，推測植生拉烏爾菌感染屬于機(jī)會(huì)性感染。植生拉烏爾菌感染可累及全身各個(gè)部位，部分患者可同時(shí)出現(xiàn)多部位受累。文獻(xiàn)檢索的 67 例患者中，血流感染28 例（最常見的原發(fā)感染部位為肝膽系統(tǒng)和肺部，分別有9 例和6 例，具體原發(fā)感染部位分布見表1），膽道感染9 例（其中膽管炎6 例、膽囊炎3 例），尿路感染9 例，下呼吸道感染7 例，皮膚軟組織感染5 例，腹膜炎4 例，骨及關(guān)節(jié)感染、手術(shù)部位感染和結(jié)膜炎各3 例，前列腺炎、肝膿腫和導(dǎo)管相關(guān)感染各2 例，鼻竇炎、闌尾炎、口腔黏膜炎、胰腺炎和結(jié)腸炎各1 例，其中存在2 個(gè)及以上的多部位感染者15 例。臨床表現(xiàn)無特異性，其中以發(fā)熱最為常見，占53.7%（36/67）；尿路感染者中臨床表現(xiàn)多為發(fā)熱（5 例）、排尿困難（4 例）、尿頻尿急（2 例）；下呼吸道感染患者主要表現(xiàn)為發(fā)熱（4 例）、咳嗽（4 例）、呼吸困難（5 例），部分可出現(xiàn)低氧血癥或呼吸衰竭。

表1 28 例植生拉烏爾菌血流感染的原發(fā)感染部位分布Table 1 Source of Raoultella planticola bloodstream infection in 28 patients

67 例文獻(xiàn)報(bào)道病例均通過病原學(xué)檢查明確診斷，其中血培養(yǎng)28 例，分泌物培養(yǎng)13 例，尿培養(yǎng)11 例，痰培養(yǎng)6 例，膽汁培養(yǎng)、腹腔液培養(yǎng)各4 例，氣管吸出物培養(yǎng)2 例，壞死組織培養(yǎng)、前列腺培養(yǎng)、關(guān)節(jié)腔液培養(yǎng)、腹膜透析液培養(yǎng)、骨培養(yǎng)和導(dǎo)管尖端培養(yǎng)各1 例。

除1 例慢性鼻竇炎急性發(fā)作患者采用中醫(yī)藥治療外，其他66 例患者均使用了抗菌藥物進(jìn)行治療。植生拉烏爾菌感染的抗菌藥物治療方案以青霉素類及其酶抑制劑、第三和第四代頭孢菌素類、碳青霉烯類等β 內(nèi)酰胺類為主，占80.6%（54/67），部分采取聯(lián)合用藥，其他治療藥物包括環(huán)丙沙星（12 例）、左氧氟沙星（9 例）、替加環(huán)素（4 例）、呋喃妥因（2 例）、多黏菌素（2 例）、妥布霉素（1 例）、磷霉素（1 例）等。59 例報(bào)道有具體用藥時(shí)間，抗菌藥物應(yīng)用時(shí)間長短不一（5 d～3 個(gè)月），平均療程為19.7 d。其中療程在1 周內(nèi)患者9 例，1～2 周23 例，2～3 周13 例，3 周及以上14 例。植生拉烏爾菌感染預(yù)后較好，59 例（88.1%）患者經(jīng)相關(guān)治療后好轉(zhuǎn)或痊愈；8 例患者（12.1%）死亡，其中7 例患者罹患基礎(chǔ)疾病或免疫功能受損（5 例惡性腫瘤患者，1 例燒傷患者，1 例肝硬化患者）。

3 討論

植生拉烏爾菌是一種需氧、無動(dòng)力、有莢膜的腸桿菌目革蘭陰性菌，廣泛存在于水、土壤和植物等外界環(huán)境中，還可在人體上呼吸道和胃腸道定植。植生拉烏爾菌原名植生克雷伯菌，歸入克雷伯菌屬，后發(fā)現(xiàn)16S rRNA 和rpoB序列基因與克雷伯菌屬不一致，于2001 年建立拉烏爾菌屬，并將其歸入該屬，更名為植生拉烏爾菌[63]。由于植生拉烏爾菌與克雷伯菌屬具有緊密的親緣性，且兩者均含有I 型菌毛和甘露糖敏感性血細(xì)胞凝集素，這些毒力因子在致病過程中作用相似，因此兩者的致病特點(diǎn)以及疾病譜非常相似[64]。植生拉烏爾菌與克雷伯菌屬易混淆可能是導(dǎo)致植生拉烏爾菌在臨床標(biāo)本中檢出率低的重要原因，其流行性往往被臨床低估。

不同于肺炎克雷伯菌易引起呼吸道感染和泌尿道感染[65]，植生拉烏爾菌更易引起血流感染。Demiray 等[66]回顧性分析了某醫(yī)院4 年間植生拉烏爾菌感染的42 例病例，最常見的感染類型是血流 感 染（24 例，57.14%）， Ponce-Alonso 等[67]對西班牙某醫(yī)院2011—2014 年11 例拉烏爾菌血流感染病例進(jìn)行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)該菌引起的血流感染具有膽道趨向性，與本文結(jié)果基本相符。此外，植生拉烏爾菌具有hdc基因，能編碼組氨酸脫羧酶，將組氨酸變成組胺。當(dāng)食用貯存不良或未煮熟的富含組氨酸的海鮮時(shí)，可能導(dǎo)致鯖魚中毒[68]，出現(xiàn)急性面部潮紅、惡心、嘔吐、腹瀉、蕁麻疹和廣泛性瘙癢等癥狀，一般數(shù)小時(shí)后可緩解。

植生拉烏爾菌是條件致病菌，臨床感染并不常見。自1984 年Freney 等[62]報(bào)道了第1 例植生拉烏爾菌感染引起敗血癥的病例以來，植生拉烏爾菌感染的病例偶有報(bào)道。但近6 年來，文獻(xiàn)報(bào)道的植生拉烏爾菌感染的頻率有所增加，已成為一個(gè)新興的感染病原菌。植生拉烏爾菌感染的危險(xiǎn)因素包括侵襲性手術(shù)或操作（如內(nèi)窺鏡檢查、留置導(dǎo)尿管等）、年齡（包括早產(chǎn)兒和新生兒）、重癥監(jiān)護(hù)病房入住時(shí)間長、長期抗生素治療和免疫功能低下狀態(tài)（如糖尿病或正在接受化療的癌癥患者）[69]。食用海鮮[25，48，52]、接觸污水/土壤[15]后感染的病例也有報(bào)道。本例報(bào)道的患者患有胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（正在接受化療）、2 型糖尿病，免疫力極差，易導(dǎo)致人體內(nèi)定植的植生拉烏爾菌繁殖、侵襲；且患者4 個(gè)月前曾行埋入式椎管內(nèi)鎮(zhèn)痛藥物輸注港植入術(shù)，侵襲性操作加劇了這一致病過程。

由于染色體編碼的A 類β 內(nèi)酰胺酶的過度表達(dá)，植生拉烏爾菌對氨芐西林天然耐藥[70]。除氨芐西林外，植生拉烏爾菌通常對大多數(shù)抗生素都很敏感，青霉素類及其酶抑制劑、第三和第四代頭孢菌素、喹諾酮類以及碳青霉烯類抗菌藥物是治療該菌的主要藥物，臨床治療時(shí)可根據(jù)患者狀況、感染部位及藥敏結(jié)果選擇最佳抗菌藥物。

近年來，研究先后發(fā)現(xiàn)了攜帶blaKPC-2[41，60，71]和blaKPC-3[60]、blaIMP-8[47]、blaOXA-48[10，66]、blaNDM-1[72]以及blaIMP-4和產(chǎn)ESBL 基因CTX-M3、SHV-12[73]等耐藥基因的植生拉烏爾菌。在上述基因介導(dǎo)下，植生拉烏爾菌對碳青霉烯類等多種抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性。上述基因多位于質(zhì)粒或轉(zhuǎn)座子上，易在不同腸桿菌目細(xì)菌間傳播和轉(zhuǎn)移[35]。截至目前已報(bào)告的8 例耐碳青霉烯類的植生拉烏爾菌感染病例[6，10，13，41，47，60]中，75.0%（6/8）患者免疫功能低下（4 例惡性腫瘤患者、1 例肝硬化患者、1 例燒傷患者），75.0%（6/8）接受了碳青霉烯類抗生素治療。盡管患者的基礎(chǔ)疾病可能影響治療結(jié)局，但耐碳青霉烯類的植生拉烏爾菌感染似乎與不良預(yù)后相關(guān)，62.5 %（5/8）患者死亡。

植生拉烏爾菌是一種罕見的引起人類感染的細(xì)菌，國內(nèi)對該菌的報(bào)道較少，但國外文獻(xiàn)報(bào)道較多，且其檢出率和感染率呈上升趨勢。該菌正成為一種潛在的新興病原體，免疫功能低下患者易感，侵襲性操作增加該菌感染風(fēng)險(xiǎn)。植生拉烏爾菌通常對大多數(shù)抗生素都很敏感，但臨床已分離到耐碳青霉烯類的植生拉烏爾菌，需引起重視。