李琳，杜瑞琴，祝成紅，王爽，王曉東，李全民，白玉蓉

殘粒膽固醇（RC）是富含甘油三酯的脂蛋白的代謝產(chǎn)物，過量卡路里攝入、肥胖、糖尿病和影響脂蛋白代謝的遺傳變異均有可能導(dǎo)致體內(nèi)生成過量的RC，過量的RC可穿透動(dòng)脈壁，導(dǎo)致泡沫細(xì)胞形成、動(dòng)脈粥樣硬化和低度炎癥，有研究甚至認(rèn)為，RC致動(dòng)脈粥樣硬化的作用強(qiáng)于低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）[1]。動(dòng)脈粥樣硬化早期僅表現(xiàn)為動(dòng)脈彈性下降、順應(yīng)性減低，僵硬度的增加。肱動(dòng)脈-踝動(dòng)脈脈搏波傳導(dǎo)速度（baPWV）是近年來用于動(dòng)脈硬化檢測(cè)的一種很好的無(wú)創(chuàng)方法，其變化主要取決于動(dòng)脈壁的順應(yīng)性和彈性狀態(tài)，其大小能及時(shí)準(zhǔn)確反應(yīng)動(dòng)脈擴(kuò)張度和僵硬度，baPWV值越大，表明動(dòng)脈彈性越差，動(dòng)脈僵硬程度越重[2]。目前RC對(duì)動(dòng)脈僵硬度影響的研究較少見。本研究通過分析健康體檢人群的體檢資料，采用baPWV作為動(dòng)脈僵硬度的檢查指標(biāo)，探討RC與動(dòng)脈僵硬度的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象以2019年2月至12月于中國(guó)人民解放軍火箭軍特色醫(yī)學(xué)中心參加體檢人群作為調(diào)查對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥40歲；②體質(zhì)指數(shù)（BMI）≥18.5 kg/m2；③未服用過任何降脂藥物的；④自愿參加并完成問卷調(diào)查、體格檢查和生化檢測(cè)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜40歲；②BMI＜18.5 kg/m2；③有嚴(yán)重肝功能不全、腎功能不全、惡性腫瘤等病史；④服用過降脂藥物的；⑤交流障礙、無(wú)法配合調(diào)查者。所有受試對(duì)象均簽署知情同意書。共有2392名納入本研究，其中女性1531名，男性861名。

1.2 研究方法

1.2.1 基本資料①一般信息；②體格檢查：測(cè)量身高、體重、收縮壓（SBP），舒張壓（DBP），并計(jì)算BMI；③實(shí)驗(yàn)室檢查：調(diào)查對(duì)象在隔夜空腹（禁食10 h以上）后，于次日7:00～9:00至體檢中心，抽取靜脈血測(cè)定糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血尿酸、血尿素氮、血肌酐。此前未診斷糖尿病的研究對(duì)象行75 g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT），OGTT的具體方法：試驗(yàn)前受試者隔夜空腹，到達(dá)抽血地點(diǎn)后休息15～30 min，抽取空腹血糖（FPG）后，將75 g無(wú)水葡萄糖溶于250 ml水中，在5 min內(nèi)飲完，從飲第一口開始記錄時(shí)間，于抽血2 h后再次抽取靜脈血檢測(cè)餐后2 h血糖（2h-PG）。在此項(xiàng)研究前已確診糖尿病的患者行100 g饅頭餐試驗(yàn)，用100 g標(biāo)準(zhǔn)饅頭替代75 g葡萄糖，10 min內(nèi)吃完饅頭，從吃第一口饅頭開始計(jì)時(shí)，2 h后留取血樣本。兩次抽血期間囑其禁食，避免劇烈活動(dòng)。血糖、血脂、肝腎功能檢測(cè)采用全自動(dòng)生化檢測(cè)儀，糖化血紅蛋白測(cè)定采用高效液相色譜法。RC，由TC、LDL-C及HDL-C計(jì)算所得，RC＝TC-（LDL-C+HDL-C），單位為mmol。

1.2.2 baPWV測(cè)定baPWV測(cè)定檢測(cè)裝置使用的是由歐姆龍公司生產(chǎn)的 BP203RPE-Ⅱ（VP-1000）。檢測(cè)時(shí)室溫應(yīng)保持在22～25 ℃，測(cè)量前囑觀察對(duì)象避免吸煙等活動(dòng)，穿輕薄單衣，尤其應(yīng)注意囑其脫掉彈力褲和（或）彈力襪。在檢測(cè)室安靜休息5 min后，囑研究對(duì)象去枕后平躺于檢查床上將雙手心向上放置于身體兩旁，將四肢袖帶分別縛好，戴上臂袖帶時(shí)應(yīng)注意將其放置位置的標(biāo)志對(duì)準(zhǔn)肱動(dòng)脈使袖帶下緣距肘窩橫紋2～3 cm，而戴下肢袖帶時(shí)應(yīng)注意將其放置位置的標(biāo)志放置于下肢內(nèi)側(cè)使袖帶下緣距內(nèi)踝1～2 cm。再將心音采集的裝置放于觀察對(duì)象的心前區(qū)，并在雙側(cè)手腕部夾好心電采集裝置，囑其身體保持放松后開始測(cè)量。重復(fù)進(jìn)行兩次測(cè)量并采用第二次的測(cè)量數(shù)據(jù)作為最后的評(píng)估結(jié)果，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析時(shí)使用的是左右兩側(cè)baPWV數(shù)值中的較大值。參考1993年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)/科學(xué)報(bào)告的判斷標(biāo)準(zhǔn)，baPWV＜1400 cm/s為動(dòng)脈僵硬度正常；baPWV≥1400 cm/s為動(dòng)脈僵硬度異常。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)使用EXCEL軟件雙人雙錄入，采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。描述性統(tǒng)計(jì)，描述RC水平和協(xié)變量在動(dòng)脈僵硬度正常和動(dòng)脈僵硬度異常人群中的分布。計(jì)量資料以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）或中位數(shù)（四分位間距）表示，分別采用t檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)分析性統(tǒng)計(jì)，首先，進(jìn)行RC與baPWV進(jìn)行單因素分析，采用的統(tǒng)計(jì)方法為卡方檢驗(yàn)。然后，進(jìn)行RC與baPWV的多因素分析，分析方法為L(zhǎng)ogistic回歸。采用4種模型來檢驗(yàn)RC與動(dòng)脈僵硬度異常的關(guān)聯(lián)，其中模型1未調(diào)整混雜因素，模型2調(diào)整性別及年齡，模型3調(diào)整性別、年齡、吸煙、糖尿病、高血壓病、BMI。模型4調(diào)整性別、年齡、吸煙、糖尿病、高血壓病、BMI、LDL-C及HDL-C，效應(yīng)值以比值比（OR）來表示，研究中將P＜0.05認(rèn)定為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同動(dòng)脈僵硬度的人群基線資料的臨床特征本研究2392名研究對(duì)象，共有1732名動(dòng)脈僵硬度異常，占總?cè)巳旱?2.4%。比較這兩組的基線數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示動(dòng)脈僵硬度異常與動(dòng)脈僵硬度正常的人群相比，RC水平較高（0.56 mmol/L vs. 0.49 mmol/L，P＜0.001）。另外，動(dòng)脈僵硬度異常人群與動(dòng)脈僵硬度正常人群相比，男性、年齡、吸煙、飲酒、高血壓病的比例、糖尿病的比例、BMI、WC、SBP、DBP、FPG、2h-PG、HbA1c、TC水平均較高，受教育水平、HDL-C水平較低，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表1。

表1 不同動(dòng)脈僵硬度的基線資料的臨床特征

2.2 RC與動(dòng)脈僵硬度的關(guān)聯(lián)

2.2.1 不同RC水平與動(dòng)脈僵硬度的相關(guān)性將基線時(shí)RC按是否大于第50 th百分位數(shù)分為兩組：RC低組，RC高組。RC高組共有910人（75.3%）動(dòng)脈僵硬度異常，RC低組共有822人（69.5%）在動(dòng)脈僵硬度異常。兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.01，P=0.002），表2。

表2 RC與動(dòng)脈僵硬度的相關(guān)性

2.2.2 不同RC水平與動(dòng)脈僵硬度的相關(guān)性多因素Logistic分析將RC按是否大于第50 th百分位數(shù)分為兩組：RC低組，RC高組。在未調(diào)整任何變量的情況下（模型1），以RC高與動(dòng)脈僵硬度異常存在相關(guān)性（OR=1.48，95%CI：1.18～1.85，P=0.001）。在調(diào)整性別、年齡（模型2）后，RC高組出現(xiàn)動(dòng)脈僵硬度異常的風(fēng)險(xiǎn)是RC低組的1.54倍（OR=1.54，95%CI：1.19～1.92，P=0.001）。在調(diào)整性別、年齡及不包括血脂的傳統(tǒng)致動(dòng)脈硬化危險(xiǎn)因素的情況下（模型3），RC高組與RC低相比，動(dòng)脈僵硬度異常風(fēng)險(xiǎn)增加35%（OR=1.35，95%CI：1.08～1.78，P=0.010）。在模型3的基礎(chǔ)上調(diào)整LDL-C及HDL-C（模型4），RC高組與RC低相比，動(dòng)脈僵硬度異常風(fēng)險(xiǎn)增加29%（OR=1.29，95%CI：1.00～1.70，P=0.049），表3。

表3 不同RC水平與動(dòng)脈僵硬度的相關(guān)性多因素Logistic分析

3 討論

RC是富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）的代謝產(chǎn)物。在空腹?fàn)顟B(tài)下主要成分為中間密度脂蛋白（IDL）和極低密度脂蛋白（VLDL）的代謝殘粒，在非空腹?fàn)顟B(tài)下還包括乳糜微粒（CM）的代謝殘粒，其體積相對(duì)較小，但其密度較大，最終被肝臟攝取進(jìn)行清除。當(dāng)體內(nèi)TRL過多，LPL活性下降、CETP增強(qiáng)或RC清除減少時(shí)，均可能導(dǎo)致體內(nèi)RC水平的升高。

既往研究證實(shí)，RC的升高可能與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)。一項(xiàng)將RC水平與亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的小型研究中，采用B超評(píng)估頸總動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（CCA-IMT），研究結(jié)果顯示RC水平與頸總動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度顯著相關(guān)[3]。在一項(xiàng)包含722例患者的研究中同樣證實(shí)，RC與頸動(dòng)脈斑塊風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)（高四分位數(shù) vs. 低四分位數(shù)，OR=1.82，95%CI：1.19～2.79，P=0.006）[4]。Kurihara等證實(shí)，RC水平與動(dòng)脈硬化斑塊纖維帽相關(guān)[5]。以上研究采用評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化的方法主要是用于評(píng)估血管壁厚度和粥樣斑塊等結(jié)構(gòu)性的改變，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化早期即出現(xiàn)的大動(dòng)脈彈性及管壁僵硬度等功能性改變卻評(píng)估不足。既往有研究證實(shí)，PWV是反映動(dòng)脈僵硬度的早期指標(biāo)[6]。PWV即指心臟泵出血液后引起的動(dòng)脈搏動(dòng)從心臟傳導(dǎo)到目標(biāo)動(dòng)脈的速度[7]。動(dòng)脈壁順應(yīng)性的改變可以對(duì)PWV的大小產(chǎn)生影響[8]。其中頸動(dòng)脈-股動(dòng)脈脈搏波傳導(dǎo)速度（cfPWV）是在頸動(dòng)脈和股動(dòng)脈處通過壓電感受器直接測(cè)量脈搏波，可直接反映中央彈性動(dòng)脈僵硬度，因此在歐洲及美國(guó)均作為評(píng)估動(dòng)脈硬化的“金標(biāo)準(zhǔn)”[2,9]。然而，cfPWV的檢測(cè)過程非常復(fù)雜，而且對(duì)操作人員的技術(shù)水平要求非常高，因而造成其檢測(cè)結(jié)果可重復(fù)性較差，操作時(shí)受試者需要暴露腹股溝，隱私部位的暴露使得部分受試者感到不便，因此在較大規(guī)模的流行病學(xué)研究中并不適合進(jìn)行cfPWV的檢測(cè)。日本學(xué)者研發(fā)的baPWV測(cè)量在肱動(dòng)脈和踝動(dòng)脈處通過袖帶加壓的方法間接測(cè)量PWV，檢測(cè)結(jié)果反映的是大部分的中央彈性動(dòng)脈的僵硬度及一小部分周圍肌性動(dòng)脈的僵硬度，Tanaka等[2]的研究證實(shí)，baPWV與cfPWV相關(guān)性較好（r=0.73）。由于baPWV對(duì)受試者無(wú)創(chuàng)傷性，測(cè)量簡(jiǎn)單方便[10]，而且可重復(fù)性好，逐漸在健康查體以及大規(guī)模流行病學(xué)研究中得到廣泛應(yīng)用[11]?；谝陨险J(rèn)識(shí)，本研究為在體檢人群中開展的研究，考慮入組人數(shù)多，故采用baPWV作為動(dòng)脈僵硬度的評(píng)價(jià)指標(biāo)。

本研究將baPWV＜1400 cm/s設(shè)定為動(dòng)脈僵硬度正常，baPWV≥1400 cm/s設(shè)定為動(dòng)脈僵硬度異常。動(dòng)脈僵硬度異常與動(dòng)脈僵硬度正常的人群相比，RC水平較高（0.56 mmol/L vs. 0.49 mmol/L，P＜0.001）。另外，動(dòng)脈僵硬度異常人群與動(dòng)脈僵硬度正常人群相比，男性、年齡、吸煙、飲酒、高血壓病的比例、糖尿病的比例、BMI、WC、SBP、DBP、FPG、2h-PG、HbA1c、TC水平均較高，受教育水平、HDL-C水平較低，本研究將RC按是否大于第50 th百分位數(shù)分為兩組，結(jié)果顯示RC高組中有75.3%存在動(dòng)脈僵硬度異常，RC低組有69.5%的研究對(duì)象存在動(dòng)脈僵硬度異常，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.01，P=0.002）。進(jìn)行多因素Logistic分析后發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整性別、年齡、血壓、LDL-C等后，RC高與動(dòng)脈僵硬度異常依舊存在相關(guān)性（OR=1.29，95%CI：1.00～1.70，P=0.049）。

目前RC引起動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制尚不完全明確。有學(xué)者認(rèn)為，在致動(dòng)脈粥樣硬化方面，動(dòng)脈中的血脂致動(dòng)脈粥樣硬化的作用與其顆粒大小密切相關(guān)，極低密度脂蛋白及乳糜微粒由于體積較大，無(wú)法進(jìn)入動(dòng)脈壁，故無(wú)致動(dòng)脈粥樣硬化的作用，可能并不是引起動(dòng)脈粥樣硬化的原因[12,13]。RC包含的中小體積的VLDL殘粒和CM殘粒由于體積較小，可以穿過血管內(nèi)皮細(xì)胞層，在動(dòng)脈壁內(nèi)沉積，被巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞攝取后轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞，最終形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊[14]。動(dòng)脈壁中沉積的RC水平取決于其血漿濃度，血漿濃度越高，動(dòng)脈壁中的沉積越多。同時(shí)，有研究認(rèn)為，除了RC的血漿濃度，動(dòng)脈壁中的RC滯留對(duì)于斑塊的形成也很重要[15]。同時(shí)，RC對(duì)內(nèi)皮的致動(dòng)脈粥樣硬化作用還包括抑制內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮，增加內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，損害內(nèi)皮細(xì)胞功能，增加內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子和凝血因子，招募血中的單核細(xì)胞附著并進(jìn)入內(nèi)皮下，促進(jìn)泡沫細(xì)胞的生成，從而促發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化[16,17]。另外，有研究[1]認(rèn)為，RC較LDL-C具有更強(qiáng)的致動(dòng)脈粥樣硬化作用，這是由于，與LDL-C相比，RC體積較大因而更容易與動(dòng)脈管壁的蛋白多糖緊密結(jié)合，可優(yōu)先于LDL-C被巨噬細(xì)胞捕獲，而且，與LDL-C不同的是，RC無(wú)需被氧化便可直接被巨噬細(xì)胞吞噬，從而形成泡沫細(xì)胞。另外RC除了傳統(tǒng)的致動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制以外，還可以在血管內(nèi)皮表面和動(dòng)脈粥樣硬化部位的動(dòng)脈壁內(nèi)部引起局部低度炎癥。Park等[18]研究顯示，RC可以增加血管平滑肌細(xì)胞中的早期生長(zhǎng)反應(yīng)因子-1（EGR -1）的mRNA和蛋白的表達(dá)，誘導(dǎo)炎癥的發(fā)生。Varbo等[19]研究發(fā)現(xiàn)丹麥白人日常餐后血液中RLP-C濃度每升高1 mmol/L，C反應(yīng)蛋白（CRP）濃度升高28%，慢性炎癥會(huì)引起動(dòng)脈僵硬度的升高[20,21]。而傳統(tǒng)上認(rèn)為致動(dòng)脈粥樣硬化的LDL-C反而與炎癥標(biāo)志物水平?jīng)]有顯著相關(guān)關(guān)系，這表明RC與LDL-C在引起動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制方面存在差異。

本研究對(duì)RC與動(dòng)脈僵硬度異常的關(guān)聯(lián)有一定的提示作用，但由于是橫斷面研究，無(wú)法明確其因果關(guān)系，未來可能需要更大樣本量的前瞻性隊(duì)列研究予以研究分析。