代欣玥，楊巧寧，張菀桐，高蕊，訾明杰

糖尿病足是糖尿病最常見和嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥之一，是糖尿病患者致殘、致死的常見病因[1]。最新數(shù)據(jù)顯示，我國50歲以上的糖尿病患者，糖尿病足的發(fā)病率高達(dá)8.1%[2]。據(jù)估計，全球每20 s就有1例糖尿病患者截肢[3]；糖尿病足潰瘍患者年死亡率高達(dá)11%，而截肢患者死亡率更高達(dá)22%，國內(nèi)外研究表明，糖尿病足花費巨大，約占整個糖尿病醫(yī)療費用的三分之一[4]?！吨袊悄虿∽惴乐沃改希?019版）》及《國際糖尿病足病預(yù)防與管理臨床指南（2019版）》中均提出盡早地使用外科介入及多學(xué)科的合作是降低糖尿病截肢率的關(guān)鍵，同時也是提高療效、節(jié)省醫(yī)療費用的有效途徑[5]，在糖尿病足的治療中要充分發(fā)揮中醫(yī)藥方法的特色優(yōu)勢[6,7]。

臨床試驗注冊是指研究者在臨床試驗注冊機構(gòu)完成登記、注冊，并公開其即將開始的臨床試驗相關(guān)信息，從而保證臨床試驗信息透明化以及結(jié)果的真實性、完整性[8]，加大公眾監(jiān)督力度，達(dá)到提高臨床試驗質(zhì)量的目的，確保臨床試驗真正地在為人類健康而服務(wù)[9]。本研究基于中國臨床試驗注冊中心和美國臨床試驗注冊中心數(shù)據(jù)庫，對其注冊的所有中醫(yī)藥治療糖尿病足的臨床注冊研究進(jìn)行分析，探討相關(guān)研究的現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢，以期為之后的研究方案優(yōu)化提供參考，從而減少研究浪費的情況。

1 資料與方法

1.1 檢索方法分別在中國臨床試驗注冊中心網(wǎng)站（www.chictr.org.cn）和美國臨床試驗注冊中心網(wǎng)站（clinicaltrials.gov）檢索獲取所有中醫(yī)藥治療糖尿病足臨床研究試驗，檢索時間從建庫到2021年3月1日，檢索詞為“糖尿病足”、“糖尿病足潰瘍”、“diabetes foot”、“diabetic foot”等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究內(nèi)容糖尿病足預(yù)防、治療、康復(fù)等相關(guān)研究。

1.2.2 干預(yù)措施試驗組使用中成藥、方劑、針灸、推拿、飲片或中醫(yī)外治等。對照組不限。

1.2.3 研究類型研究類型不限。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo)不限。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)排除證候?qū)W調(diào)查研究；注冊信息有誤、重復(fù)注冊或注冊中心提示已撤銷注冊的研究。

1.4 數(shù)據(jù)提取分別由兩名研究者獨立閱讀注冊信息，根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的研究，并進(jìn)行交叉核對，對確定納入的研究分別獨立進(jìn)行資料提取，并再次交叉核對，過程中如遇到分歧，經(jīng)共同討論決定。資料提取采用預(yù)先設(shè)計好的Excel表格對納入研究進(jìn)行提取，主要內(nèi)容包括：注冊號、研究題目、研究設(shè)計方法、注冊時間、申辦方/項目來源、研究對象、干預(yù)措施、樣本量、經(jīng)費來源、結(jié)局指標(biāo)、倫理審查、知情同意、療程等。

1.5 數(shù)據(jù)分析對注冊研究內(nèi)容進(jìn)行整理，對提取信息進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

檢索共獲取739個研究，根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)篩選后，最終納入中醫(yī)藥治療糖尿病足研究19個。研究具體信息如下：

2.1 研究注冊時間分布糖尿病足中醫(yī)藥臨床研究方案注冊的時間分布見圖1，自2006年開始有研究方案注冊，在2020年注冊研究數(shù)量最多，達(dá)到6個研究。

圖1 方案注冊時間分布情況

2.2 研究設(shè)計情況注冊臨床研究的設(shè)計類型以干預(yù)性研究為主，共18個，均為隨機平行對照設(shè)計。有一項研究為單臂設(shè)計的觀察性研究。

2.3 研究實施單位及經(jīng)費來源情況在19項研究中，有5項研究為多中心臨床研究，5項研究未對參與實施單位做詳細(xì)說明。研究參與地區(qū)以上海、北京為主，其中香港共參與4項研究，北京參與4項研究。從經(jīng)費來源來看，相關(guān)研究課題或基金、醫(yī)院、學(xué)校支持開展的研究有14個（73.68%），企業(yè)資助的研究有3個（15.79%），自籌經(jīng)費或無經(jīng)費支持的研究有2個（10.53%）。

2.4 倫理審查與知情同意情況19項研究中，有13項（68.42%）研究通過了醫(yī)學(xué)倫理審查，另外6項（31.58%）未提及是否進(jìn)行了倫理審查。19項研究中，18項（94.74%）研究均在納入標(biāo)準(zhǔn)中體現(xiàn)了知情同意內(nèi)容，1項（5.26%）研究未提及知情同意內(nèi)容，不能從注冊信息中獲取相關(guān)內(nèi)容。

2.5 注冊研究要素分析19項注冊研究通過對注冊信息的納排標(biāo)準(zhǔn)即研究目的分類提取和整理，對研究方案的設(shè)計要素（PICO）具體描述如下：

2.5.1 樣本量19項研究方案中共包含樣本量2732例。18項隨機平行對照試驗樣本量共2696例（試驗組1339例，對照組1357例），其中試驗組/對照組樣本量小于100例的14項，4項研究試驗組/對照組樣本量≥100例；1項單臂試驗樣本量為36例。

2.5.2 干預(yù)措施研究中涉及的干預(yù)措施包括：中藥內(nèi)服、中藥外用及綜合治療方案，其中中藥內(nèi)服使用的分別為糖足方顆粒、補氣解毒湯、祛腐生肌丹、中藥湯劑（12種草藥組成，即：黃芪、白術(shù)、粉防己、何首烏、地黃、菝葜、山茱萸、山茱萸、牡丹皮、澤瀉、菝葜、五味子）、中草藥（地黃、黃芪）、茵陳清筋方；中藥外用分別使用的為中藥濕敷、復(fù)方黃柏液、美寶濕潤燒傷膏、中藥軟膏、外用中藥；綜合治療方案包括：基礎(chǔ)治療+脈管復(fù)康片+糖痹外洗方沐足治療、片仔癀膠囊+基礎(chǔ)治療、常規(guī)內(nèi)外科基礎(chǔ)治療+外用潰瘍油+解毒通脈顆粒、常規(guī)內(nèi)外科基礎(chǔ)治療+外用復(fù)方菠蘿蛋白酶+橡皮生肌膏及中醫(yī)精準(zhǔn)外治方案。19個研究中，18個隨機對照試驗均設(shè)置了對照組，一項觀察性研究未設(shè)置對照組。其中5項研究為安慰劑對照，1項為空白對照，其余13項研究為常規(guī)中藥、西藥及護(hù)理對照。

2.5.3 結(jié)局指標(biāo)臨床研究中的報告的結(jié)局指標(biāo)一般分為主要結(jié)局指標(biāo)及次要結(jié)局指標(biāo)。19項研究中僅有5項研究說明具體療程，7項研究說明評價時間點，其余研究未提及療程及評價時間。僅有兩項研究在結(jié)局指標(biāo)中提及相應(yīng)的測量方法。

整體綜合來看，所有結(jié)局指標(biāo)中提及頻次最高的分別為炎癥因子、潰瘍面積變化、潰瘍愈合時間、安全性、潰瘍完全愈合率、細(xì)菌，對所有結(jié)局指標(biāo)按臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、安全性評價及生活質(zhì)量分為四類（見表1），結(jié)果顯示整體結(jié)局指標(biāo)以臨床表現(xiàn)為主（40%），其次為實驗室檢查（49%）、安全性（6%）及生活質(zhì)量及衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)指標(biāo)（5%），其具體分布見圖2。其中5項研究僅有主要結(jié)局指標(biāo)，未標(biāo)明次要結(jié)局指標(biāo)。

圖2 結(jié)局指標(biāo)各類別占比情況

表1 結(jié)局指標(biāo)分類情況

3 討論

本文對已注冊的中醫(yī)藥治療糖尿病足的相關(guān)研究信息進(jìn)行了描述及分析，結(jié)果顯示：

3.1 研究數(shù)量從數(shù)量上看，現(xiàn)有的中醫(yī)藥治療糖尿病足的注冊研究數(shù)量較少，從2006年的第一個注冊開始截至2021年3月，總的注冊數(shù)量僅19個，整體上對與中醫(yī)藥治療糖尿病足方面的關(guān)注較少，但從走勢看2020年的注冊數(shù)量達(dá)到峰值，提示中醫(yī)藥治療方面逐漸受到了研究者的關(guān)注。但從中醫(yī)藥治療糖尿病足的相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)量上來看，注冊數(shù)量較少可能的影響因素在于我國臨床試驗缺乏研究前方案注冊的意識，應(yīng)提高研究者在研究前注冊方案、完善研究信息的意識。

3.2 注冊研究方案設(shè)計從注冊研究要素上看，樣本量均較小，多中心研究較少，受試者的納入條件使用的標(biāo)準(zhǔn)不一，在這些方面期待之后能開展更多大樣本、多中心的高質(zhì)量中醫(yī)藥相關(guān)研究。干預(yù)措施上兼具有中醫(yī)內(nèi)服和中醫(yī)外用的方法，體現(xiàn)在中醫(yī)藥治療糖尿病足方面內(nèi)服和外用的干預(yù)措施均受到相同的重視。我國古代醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)并沒有糖尿病足病名的記載，現(xiàn)代醫(yī)家將其歸于中醫(yī)中“消渴、脫疽、血痹、脈痹”的范疇，認(rèn)為其核心病機為“淤、毒、虛”，屬于本虛標(biāo)實、錯綜復(fù)雜的證侯。臨床上也根據(jù)其不同的發(fā)展階段，辨證施治選用不同的內(nèi)治方法。同時糖尿病足作為一種外科疾病，《醫(yī)學(xué)源流論》中有“外科之法，最重外治”之說，也提示外科治療中外治法的重要性。

對于一個試驗設(shè)計中設(shè)置合理的對照尤為重要，理想的對照設(shè)置是除了評估的干預(yù)措施以外其他可能影響結(jié)果的因素全程無差別或完全可比，應(yīng)該具有組間可比性[10]。從方案中來看，對照的選擇上均較好的考慮了可比性。但從注冊方案來看，大多數(shù)方案具有明顯的針對性，局限于某一疾病階段，由于糖尿病足疾病本身的復(fù)雜性，可能相應(yīng)的需要更為完善和全面的治療方案，是否可以根據(jù)糖尿病足的不同分期、病程制定符合糖尿病足全病程動態(tài)治療方案，這些問題有待進(jìn)一步的研究，以期為糖尿病足患者改善疾病提供可靠治療方案。

綜合結(jié)局指標(biāo)分析，存在以下問題：①結(jié)局指標(biāo)選擇差異大，數(shù)量不一：注冊研究結(jié)局指標(biāo)從2～11個數(shù)量不等，且各研究間選擇的結(jié)局指標(biāo)不同，嚴(yán)重降低了臨床試驗的有效性，導(dǎo)致結(jié)果無法備納入系統(tǒng)評價分析，制約了高質(zhì)量臨床實踐證據(jù)的形成[11-13]；②結(jié)局指標(biāo)維度較單一：結(jié)局指標(biāo)以臨床癥狀、實驗室檢查為主，少數(shù)提及安全性及生活質(zhì)量，幾乎無患者主觀性評價指標(biāo)、經(jīng)濟學(xué)指標(biāo)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)正在從簡單的生物醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)向生物-心理-社會醫(yī)學(xué)模式，結(jié)局指標(biāo)的選擇上也從簡單的生物學(xué)指標(biāo)（即基本的療效和安全性）向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)進(jìn)行轉(zhuǎn)變，更關(guān)注于疾病的癥狀、患者生活質(zhì)量的改善及診療費用，故在選擇結(jié)局指標(biāo)時不應(yīng)該局限于傳統(tǒng)的生物學(xué)指標(biāo)，而該綜合考量，從生物學(xué)、心理、社會經(jīng)濟等方面進(jìn)行多維度評價模式的建立[14,15]。③結(jié)局指標(biāo)名稱不一致，定義欠清晰：注冊研究中選擇的結(jié)局指標(biāo)存在有結(jié)局指標(biāo)定義不清。如一項研究中主要結(jié)局指標(biāo)中有一項為療效評價指標(biāo)，但未具體說明具體內(nèi)容；多項研究中用到了潰瘍/損傷變化這一指標(biāo)，但未對具體定義說明，對于其測量的是變化的面積、愈合的時間或是完全愈合率無法確定，對于結(jié)局指標(biāo)的合并帶來了困難，對之后研究結(jié)果的橫向比較及合并分析造成了較大的異質(zhì)性[16]，從而造成研究結(jié)果缺乏實用性、科學(xué)性和數(shù)據(jù)的可再利用性[17]。④結(jié)局指標(biāo)測量方式、時點、工具不一致，或缺乏具體描述：注冊研究中僅有3項研究在結(jié)局指標(biāo)中提到測量方式和工具的問題，7項研究說明了評價時點，且不夠詳細(xì)，其余研究中均未說明具體的測量方式、工具及時點。在臨床研究中，測量結(jié)局指標(biāo)的工具多種多樣，有的甚至用不同工具測量同一個指標(biāo)，但不同的工具適用的人群、性能、質(zhì)量卻會有很大的差異，由于不清楚具體的測量方式、工具及時點，對于合并和橫向比較不同研究結(jié)果造成了困難。選擇有效、可靠和實用的測量方法及工具是得出科學(xué)、有價值結(jié)果的關(guān)鍵[18]。⑤缺乏體現(xiàn)中醫(yī)藥療法客觀療效和優(yōu)勢的指標(biāo)：在注冊研究中中醫(yī)相關(guān)僅有中醫(yī)證候積分、中藥干預(yù)前后氣虛毒損證的變化情況這兩個指標(biāo)，且頻次均只有一次。中醫(yī)藥歷史悠久，對中華民族人民的健康保健起著重要的作用，但在當(dāng)今以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的臨床評價體系中，卻極少有高質(zhì)量的臨床療效證據(jù)，其最主要的原因之一就是療效評價方法不夠合理[19]。中醫(yī)藥臨床療效評價需要體現(xiàn)中醫(yī)藥特色，同時也需要實現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化，建立標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范、合理、具有實用性的中醫(yī)藥評價體系。

針對這些存在的問題：建議開展中醫(yī)藥治療糖尿病足核心指標(biāo)集研究，形成必須報告、統(tǒng)一的、標(biāo)準(zhǔn)化的最小結(jié)局指標(biāo)集合，有助于提高研究結(jié)果的實用性，降低不同臨床研究之間的異質(zhì)性，減少結(jié)局指標(biāo)報告的偏移風(fēng)險，提高研究結(jié)果的價值，提升中醫(yī)研究水平[17]。同時建立最佳測量工具集，并推廣應(yīng)用，以提高臨床研究的價值和水平，減少科研的浪費[18]。

3.3 倫理審查及知情同意臨床研究方案的注冊都需要有嚴(yán)格的倫理審查，但在注冊的19項研究中有13項研究中明確說明獲取了倫理審查批件，其余6項中未提及。知情同意作為倫理審查中的重要方面，在19項研究中僅有1項未提及知情同意內(nèi)容。說明研究者對于知情同意的重視程度尚可，但也提示在研究中應(yīng)該加大對于醫(yī)學(xué)倫理及知情同意的重視程度，使中醫(yī)藥治療糖尿病足的研究更加規(guī)范和科學(xué)。

4 小結(jié)

基于對注冊的中醫(yī)藥治療糖尿病足的研究發(fā)現(xiàn)：①注冊研究數(shù)量較少，缺乏對于臨床研究前方案注冊意識；②注冊研究方案要素（研究對象、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等）缺乏論證，影響方案的科學(xué)性，注冊研究結(jié)局指標(biāo)選擇存在不統(tǒng)一、不規(guī)范、不適用、不全面、定義不清的情況，影響研究結(jié)果的科學(xué)性和實用性，注冊研究結(jié)局指標(biāo)測量工具不明確，造成了結(jié)果之間的異質(zhì)性；③注冊研究部分缺少對倫理及知情同意方面的重視，缺乏規(guī)范性和科學(xué)性；④根據(jù)注冊方案分析，大多方案具有明顯的針對性，局限于某一疾病階段，由于糖尿病足疾病本身的復(fù)雜性，可能相應(yīng)的需要更為完善和全面的治療方案。

針對這些問題，提出幾點建議：①提高臨床研究前方案注冊的意識，規(guī)范研究方案的撰寫，優(yōu)化方案設(shè)計；②明確研究方案要素的內(nèi)容，明確研究對象、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)、評價時點等內(nèi)容，盡可能將方案具體化、詳細(xì)化，減少研究過程中偏移風(fēng)險；③建立并推廣應(yīng)用中醫(yī)藥治療糖尿病足核心結(jié)局指標(biāo)集及工具集，規(guī)范中醫(yī)藥治療糖尿病足的評價體系；④重視臨床研究中的倫理審查及知情同意，提高研究的科學(xué)性及規(guī)范性；⑤在后續(xù)研究中是否考慮根據(jù)糖尿病足的不同分期、病程制定符合糖尿病足全病程動態(tài)治療方案，以期為糖尿病足患者改善疾病提供更為可靠及優(yōu)化的治療方案。