楊崇雙， 何 闖， 李良山， 袁 晶， 黃學(xué)全

肺是肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）最常見的肝外轉(zhuǎn)移器官，約有38.4%的HCC發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，且大部分患者為多發(fā)肺轉(zhuǎn)移瘤［1］。首選的治療方法是索拉非尼聯(lián)合放療，但治療后并未能獲得持久緩解［2］。對(duì)于少部分單發(fā)肺轉(zhuǎn)移瘤患者，即使根治切除或消融后，仍會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。目前，對(duì)于多發(fā)和反復(fù)發(fā)生肺轉(zhuǎn)移瘤的治療措施有限。CT引導(dǎo)下放射性125I粒子植入治療具有局部控制率高、創(chuàng)傷小、可重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)［3-4］，適合多發(fā)和反復(fù)發(fā)生肺轉(zhuǎn)移瘤的局部治療。本課題組前期對(duì)125I粒子植入治療肺轉(zhuǎn)移的安全性和有效性進(jìn)行初步研究，結(jié)果顯示疾病控制率可達(dá)92.6%［5］。本研究分析了125I粒子植入治療HCC多發(fā)肺轉(zhuǎn)移瘤的臨床療效及生存預(yù)后的影響因素。

1 材料與方法

1.1 一般資料

以接受放射性125I粒子植入治療的HCC肺轉(zhuǎn)移瘤患者作為研究對(duì)象，收集患者臨床資料，包括性別、年齡、肝硬化、Child-Pugh評(píng)分、AFP、原發(fā)腫瘤大小、原發(fā)灶處理方式、病理分化程度、肝內(nèi)病灶狀態(tài)、肺轉(zhuǎn)移瘤數(shù)、肺轉(zhuǎn)移瘤最大直徑、肺轉(zhuǎn)移瘤累及范圍等信息。本研究經(jīng)過陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)［（B）KY2021145］。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理或影像診斷為HCC，且肝內(nèi)病變控制良好或正在積極治療；②經(jīng)影像診斷為肺轉(zhuǎn)移瘤，且至少接受一次粒子植入治療；③肺轉(zhuǎn)移瘤數(shù)≥2個(gè)，且肺轉(zhuǎn)移瘤最大直徑＜5 cm；④肺轉(zhuǎn)移瘤除接受粒子植入治療外，未接受其他局部治療；⑤患者年齡為18～85歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①隨訪資料不全者；②肺轉(zhuǎn)移瘤除接受粒子植入治療外，接受其他局部治療的患者。

1.2 125I粒子植入治療

患者行常規(guī)胸部CT檢查，確定肺轉(zhuǎn)移瘤的位置、大小、形狀及周邊情況，把CT圖像導(dǎo)入治療計(jì)劃系統(tǒng)制訂術(shù)前治療計(jì)劃，處方劑量80～140 Gy，設(shè)計(jì)進(jìn)針路徑、粒子在瘤內(nèi)分布及總的粒子數(shù)等。確定患者體位及穿刺點(diǎn)后，對(duì)穿刺點(diǎn)進(jìn)行常規(guī)消毒、鋪巾及局部麻醉，在CT引導(dǎo)下將粒子植入針插入腫瘤內(nèi)，間距為0.5～0.8 cm，后退式植入粒子，拔出植入針后壓迫止血并復(fù)查CT了解粒子分布及并發(fā)癥情況，術(shù)后常規(guī)止血治療。最后進(jìn)行劑量驗(yàn)證，必要時(shí)補(bǔ)種粒子。對(duì)于同一側(cè)肺有多個(gè)肺轉(zhuǎn)移瘤的患者，一次植入粒子數(shù)視情況而定；對(duì)雙肺均有病灶時(shí)，至少間隔3 d再對(duì)另一側(cè)病灶行粒子植入術(shù)。

1.3 其他治療

所有患者除了接受125I粒子植入治療肺轉(zhuǎn)移瘤外，均接受對(duì)癥支持治療。全身治療方案根據(jù)美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南執(zhí)行。

1.4 隨訪

術(shù)后6個(gè)月隨訪，隨訪主要指標(biāo)是局部控制，復(fù)查CT并評(píng)估腫瘤狀態(tài)，采用實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST），包括完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、疾病進(jìn)展（disease stable，SD）、疾病穩(wěn)定（disease progression，PD）［6］。疾病控制率（disease control rate，DCR）為CR、PR和SD所占百分比之和。次要指標(biāo)是生存時(shí)間（overall survival，OS）及并發(fā)癥，OS是首次粒子植入治療肺轉(zhuǎn)移瘤到患者死亡或最后一次隨訪的時(shí)間間隔；并發(fā)癥分為輕度和重度，放射性肺炎根據(jù)放射治療腫瘤組的標(biāo)準(zhǔn)判斷。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)采用SPSS 24.0進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。采用Kaplan-Meier法分析患者生存狀況，單因素和多因素Cox分析粒子植入后患者OS的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料特征

共納入45例患者，男性40例，女性5例，年齡為（51.3±11.3）歲。27例患者接受了全身治療，其中12例接受靶向治療，2例接受免疫治療，13例接受化療。另18例患者因?yàn)榻?jīng)濟(jì)原因未使用全身治療。對(duì)于肝臟原發(fā)灶，33例患者行手術(shù)切除，4例患者行射頻消融，2例患者行肝移植，6例患者行肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)?；颊咭话闩R床信息見表1。

表1 一般臨床資料

2.2 近期局部療效

粒子植入術(shù)后6個(gè)月隨訪，在177個(gè)病灶中，有82個(gè)（46.3%）病灶CR，58個(gè)（32.8%）病灶PR，20個(gè)（11.3%）病灶SD，17個(gè)（9.6%）病灶PD。DCR為90.4%。

2.3 生存結(jié)果

截至隨訪結(jié)束，10例（22.2%）患者生存，35例（78.8%）患者死亡，其中26例死于全身多發(fā)轉(zhuǎn)移，5例死于肝內(nèi)復(fù)發(fā)，3例死于肝功能衰竭，1例死于高血壓腦出血。中位隨訪時(shí)間為22個(gè)月，1、2、3年的OS率分別為71.1%、48.4%、和25.7%。

2.4 Cox回歸分析粒子植入后患者OS的影響因素

單因素Cox回歸分析示，有血管侵犯、肺轉(zhuǎn)移瘤數(shù)和肺轉(zhuǎn)移瘤分布范圍差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，將這3個(gè)因素納入多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示，血管侵犯（HR=3.01，95%CI：1.26～7.21，P=0.01）、肺轉(zhuǎn)移瘤數(shù)（HR=2.69，95%CI：1.05～6.89，P=0.04）為粒子植入后患者OS的影響因素。見表2。

表2 Cox單因素及多因素分析

2.5 并發(fā)癥

粒子植入治療的主要并發(fā)癥是氣胸和針道出血，氣胸發(fā)生21例（46.7%），其中需要閉式引流11例（24.4%），經(jīng)皮引流后恢復(fù)。針道少量出血25例（55.6%），經(jīng)保守治療后均痊愈?？┭?例（11.1%），經(jīng)止血治療后均痊愈。粒子移位3例（6.7%），但沒有引起相關(guān)癥狀。放射性肺炎8例（17.8%），其中，0級(jí)6例，1級(jí)2例，隨訪期間未觀察到明確的放射性脊髓炎、心臟毒性及相關(guān)死亡并發(fā)癥。

3 討論

放射性125I粒子植入治療是利用粒子連續(xù)釋放的低劑量射線，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、阻滯細(xì)胞周期、抑制細(xì)胞增殖等以達(dá)到殺滅腫瘤的目的［7］。目前該法已被用于治療多種胸部的原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移性腫瘤，其局部控制率較高，可提高患者的生存率。李鴻汀等［8］評(píng)估了放射性125I粒子植入治療36例肝癌肺轉(zhuǎn)移瘤的臨床效果，總有效率為63.33%，疾病控制率為90%。Ji等［9］報(bào)告了92例經(jīng)粒子植入治療后胸部惡性腫瘤患者1年和3年的OS率分別為59.7%和22.2%。Xiang等［10］研究發(fā)現(xiàn)，放射性125I粒子治療肝癌肺轉(zhuǎn)移瘤患者的中位OS為19個(gè)月，1年、2年和3年的OS分別為74.7%、54.8%和21.8%。本研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

本研究發(fā)現(xiàn)，肺轉(zhuǎn)移瘤數(shù)是放射性125I粒子植入治療HCC多發(fā)肺轉(zhuǎn)移瘤的獨(dú)立預(yù)后因素，肺轉(zhuǎn)移瘤數(shù)也與其他惡性腫瘤肺轉(zhuǎn)移瘤治療后的生存結(jié)果相關(guān)，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)論一致［11-12］。但轉(zhuǎn)移灶最大直徑不是獨(dú)立的預(yù)后因素，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)論不同［10］，這可能與納入標(biāo)準(zhǔn)或分類標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)血管侵犯也是放射性粒子植入治療HCC多發(fā)肺轉(zhuǎn)移瘤預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。已有研究發(fā)現(xiàn)，血管侵犯是肝癌原發(fā)灶手術(shù)切除［13］、靶向治療［14］以及放射性栓塞治療［15］預(yù)后的獨(dú)立影響因素。也有研究表明，血管侵犯是放射性125I粒子治療復(fù)發(fā)口腔鱗癌的預(yù)后危險(xiǎn)因素［16］。

既往研究顯示，粒子植入后氣胸的發(fā)生率為29.5%～48.1%，其中肺壓縮30%的發(fā)生率為9%～18.2%［10，17］。本研究中，氣胸的發(fā)生率與文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果一致。但需要放置引流氣胸的發(fā)生率稍高，可能的原因是大部分患者為多發(fā)肺轉(zhuǎn)移瘤，對(duì)同一側(cè)肺的多個(gè)病灶同時(shí)實(shí)施粒子植入，肺損傷的概率增加。

本研究存在以下不足之處，首先，為回顧性研究，不可避免的存在選擇偏差；第二，樣本量小，組內(nèi)的變化和相互作用可能影響Cox模型的穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性；第三，肺轉(zhuǎn)移瘤未得到組織病理學(xué)的證實(shí)，可能納入非肺轉(zhuǎn)移瘤；第四，納入研究的患者均處于HCC晚期，在接受放射性粒子植入治療前，已接受了全身治療，這會(huì)影響放射性粒子植入治療效果的評(píng)價(jià)。