邱君克 蔡青山 徐凱進(jìn)

結(jié)核病是結(jié)核分枝桿菌引起的慢性感染性疾病，可累及全身多個臟器，以肺結(jié)核最為常見[1]。隱球菌性腦膜炎是由隱球菌感染腦膜或腦實質(zhì)引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，既可發(fā)生于艾滋病和其他免疫功能低下人群，也可發(fā)生在免疫功能正常者[2]。肺結(jié)核合并淋巴細(xì)胞減少癥并不少見[3]，肺結(jié)核合并隱球菌性腦膜炎也有較多報道，但均未重視淋巴細(xì)胞減少癥對肺結(jié)核患者合并隱球菌性腦膜炎可能造成的影響。筆者現(xiàn)報道肺結(jié)核合并淋巴細(xì)胞減少癥及隱球菌性腦膜炎患者一例，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行討論，以提高臨床醫(yī)師對淋巴細(xì)胞減少癥在肺結(jié)核合并隱球菌性腦膜炎中的認(rèn)識。

臨床資料

患者，女性，70歲，因“反復(fù)低熱1年余，意識不清2 d”，于2021年12月8日入住我院。患者1年前曾因低熱、乏力、納差求診，就診時無明顯咳嗽、咳痰癥狀，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“肺部感染”，經(jīng)抗感染治療后(具體不詳)好轉(zhuǎn)出院。2021年5月再次因上述癥狀在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療2周，考慮有“肺部感染”，予以阿莫西林克拉維酸鉀(1.2 g/次，2次/d，靜脈滴注)抗感染治療，住院第2天血常規(guī)提示：白細(xì)胞計數(shù)4.8×109/L[正常范圍：(3.5～9.5)×109/L]，中性粒細(xì)胞百分比83.7%(正常范圍：46.5%～76.5%)，淋巴細(xì)胞百分比9.3%(正常范圍：18.7%～47%)。2021年11月17日患者納差明顯，至某省級醫(yī)院住院治療，予“頭孢米諾”抗感染、靜脈補液、補充人血白蛋白等治療，查胸部超聲提示右側(cè)包裹性積液，送檢胸腔積液常規(guī)顯示，有核細(xì)胞530個/μl，淋巴細(xì)胞百分比96%；胸腔積液生化顯示，腺苷酸脫氨酶42 U/L[正常范圍：(0～24) U/L]，乳酸脫氫酶242 U/L[正常范圍：(60～245) U/L]，總蛋白36.8 g/L，考慮“結(jié)核性胸膜炎”，給予異煙肼(0.4 g/次，1次/d，靜脈滴注)、利福噴丁(0.45 g/次，1次/周，口服)、乙胺丁醇(0.75 g/次，1次/d，口服)、莫西沙星(0.4 g/次，1次/d，靜脈滴注)抗結(jié)核治療?；颊? d前出現(xiàn)意識不清，伴發(fā)熱，體溫不詳，顱內(nèi)壓200 mmH2O(1 mmH2O=0.0098 kPa)，腦脊液蛋白4.22 g/L(正常范圍：0.15～0.45 g/L)，葡萄糖0.1 mmol/L(正常范圍：2.5～4.5 mmol/L)，氯離子106 mmol/L(正常范圍：120.0～130.0 mmol/L)，腦脊液和血液隱球菌莢膜抗原均為陽性，予氟康唑(800 mg/次，1次/d，靜脈滴注)抗真菌治療，因痰GeneXpert MTB/RIF檢測陽性、利福平敏感，考慮為肺結(jié)核，由救護(hù)車轉(zhuǎn)來我科。

患者既往無高血壓、糖尿病等病史，無鴿子及其他禽類接觸史。入院查體：體溫37.0 ℃，脈搏102次/min，呼吸頻率31次/min，血壓128/78 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。患者呈消瘦貧血體貌，體質(zhì)量指數(shù)為14.52，深度昏迷，Glasgow 評分5分，頸部抵抗，兩肺呼吸音粗，未聞及明顯啰音，雙上肢肌張力高，下肢肌張力低，雙側(cè)巴氏征陽性，其余未見異常。入院當(dāng)日(2021年12月8日)血常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)，血紅蛋白(93 g/L)、紅細(xì)胞計數(shù)(3.2×1012/L)、淋巴細(xì)胞百分比(2.7%)、淋巴細(xì)胞總數(shù)(0.17×109/L)均低于正常值[分別為120～170 g/L、(3.5～5.0)×1012/L、18.7%～47.0%、(1.0～3.3)×109/L]，中性粒細(xì)胞百分比(90.6%)高于正常值(46.5%～76.5%)，其余均正常。T淋巴細(xì)胞亞群檢查：CD16+56+T淋巴細(xì)胞(29.42%)高于正常值(8%～20%)，CD19+T淋巴細(xì)胞(4.08%)低于正常值(7.0%～23.0%)，CD3+T淋巴細(xì)胞(64.41%)、CD4+T淋巴細(xì)胞(31.25%)、CD8+T淋巴細(xì)胞(22.73%)均正常；免疫球蛋白IgA(2.14 g/L)、IgG(15.5 g/L)、IgM(0.74 g/L)、補體C3(1.04 g/L)、補體C4(0.27 g/L)均正常。艾滋病抗體陰性(酶法)。腦脊液隱球菌莢膜抗原弱陽性，血液隱球菌莢膜抗原陽性，檢測方法均為免疫膠體金法，腦脊液墨汁染色可見隱球菌。12月9日胸部CT平掃：兩肺結(jié)核伴右側(cè)胸腔積液，心包少量積液，詳見圖1。12月9日腦脊液基因GeneXpert MTB/RIF檢測陰性。結(jié)合外院檢查結(jié)果，入院初步診斷：(1)隱球菌性腦膜炎；(2)繼發(fā)性肺結(jié)核，雙肺，痰GeneXpert MTB/RIF陽性(利福平敏感)，初治；(3)右側(cè)結(jié)核性胸膜炎；(4)蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良。

圖1 患者，女，70歲。胸部CT平掃(12月9日)顯示兩肺紋理增多增粗，兩肺見斑點條狀高密度影，邊界欠清晰，呈簇狀改變，所見各支氣管腔通暢，肺門及縱隔見增大鈣化淋巴結(jié)，心包膜內(nèi)見少量積液影，右側(cè)胸腔內(nèi)見積液影

患者入院后予氟康唑(800 mg/次，1次/d，靜脈滴注)抗真菌治療，異煙肼(0.3 g/次，1次/d，鼻飼)、利福噴丁(0.45 g/次，2次/周，鼻飼)、乙胺丁醇(0.75 g/次，1次/d，鼻飼)抗結(jié)核治療，同時給予甘露醇脫水、腰椎穿刺放液、奧拉西坦改善腦代謝、腸內(nèi)營養(yǎng)支持。患者顱內(nèi)壓380 mmH2O，12月10日行側(cè)腦室外引流術(shù)，術(shù)后患者意識曾一過性好轉(zhuǎn)，Glasgow評分為9分，12月12日腦脊液培養(yǎng)提示新生隱球酵母，藥物敏感性試驗結(jié)果提示，最低抑菌濃度分別為，氟康唑4 μg/ml、兩性霉素B≤0.5 μg/ml、伊曲康唑0.25 μg/ml、伏立康唑0.125 μg/ml、5-氟胞嘧啶≤4 μg/ml。12月13日頭顱CT平掃：考慮兩側(cè)側(cè)腦室旁腦實質(zhì)水腫。因引流不暢于12月13日拔除側(cè)腦室引流管。12月14日行頭顱增強(qiáng)MRI檢查，結(jié)果提示：腦積水引流術(shù)后改變，右側(cè)腦室少許陳舊性積血，左側(cè)側(cè)腦室少量積氣，兩側(cè)側(cè)腦室及第四腦室旁腦水腫，老年性腦改變(圖2)?；颊呋杳猿潭扔屑又兀珿lasgow評分為5～6分，12月16日與家屬商議后同意氟康唑(800 mg/次，1次/d，靜脈滴注)聯(lián)合兩性霉素B(22 mg/次，1次/d，靜脈滴注)抗真菌治療，同時行兩性霉素B鞘內(nèi)注射治療和放液治療。患者氣道內(nèi)痰液引流不暢，氧飽和度下降，于12月21日行氣管插管、機(jī)械通氣治療。12月23日腦脊液培養(yǎng)提示無細(xì)菌和真菌生長。1月4日痰結(jié)核BACTEC MGIT 960液體培養(yǎng)提示分枝桿菌生長。1月13日改為氟康唑(600 mg/次，1次/d，靜脈滴注)聯(lián)合兩性霉素B抗真菌治療。經(jīng)上述治療后患者腦脊液中蛋白含量從6.26 g/L 逐漸下降至0.91 g/L，乳酸脫氫酶濃度從578 U/L下降至40 U/L，乳酸從8.9 mmol/L下降至4.2 mmol/L，患者意識情況略有改善，Glasgow評分為8分，于2022年1月21日拔除氣管插管。1月25日復(fù)查，行頭顱和胸部CT平掃，提示兩側(cè)側(cè)腦室旁腦實質(zhì)水腫，與12月13日相仿；兩肺結(jié)核病灶較前好轉(zhuǎn)，右側(cè)胸腔積液基本吸收，少量心包積液。患者于我院住院期間血液中白細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)和淋巴細(xì)胞百分比變化見表1。1月28日T淋巴細(xì)胞亞群檢查：CD3+T淋巴細(xì)胞(87.25%)高于正常值(60%～85%)，CD8+T淋巴細(xì)胞(42.9%)高于正常值(18.5%～42.0%)，CD16+56+T淋巴細(xì)胞(7.2%)低于正常值(8%～20%)，CD19+T淋巴細(xì)胞(5.2%)低于正常值(7.0%～23.0%)，其余均正常；免疫球蛋白IgA、IgG和補體C3、C4均正常，IgM(0.31 g/L)低于正常值(0.63～2.77 g/L)。住院期間顱內(nèi)壓水平、甘露醇劑量、Glasgow評分和腦脊液生化結(jié)果見表2。

圖2 患者，女，70歲。頭顱增強(qiáng)MRI(12月14日)顯示，腦室引流術(shù)后兩側(cè)大腦半球基本對稱，兩側(cè)側(cè)腦室及第四腦室擴(kuò)張，其周圍見大片長T1、長T2信號，F(xiàn)LAIR呈高信號，右側(cè)腦室見斑片狀長T1、極低T2信號影。左側(cè)側(cè)腦室前角見斑點狀極低T1、極低T2信號。諸腦室外形豐滿，腦回變窄，腦溝、裂、池加深。腦干未見明顯異常信號。中線結(jié)構(gòu)居中。增強(qiáng)掃描顯示腦內(nèi)未見明顯異常強(qiáng)化灶

表1 住院期間患者血液白細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)和淋巴細(xì)胞百分比變化

表2 住院期間患者顱內(nèi)壓、甘露醇用量、Glasgow評分和腦脊液生化結(jié)果

2022年2月14日應(yīng)家屬要求轉(zhuǎn)某省級醫(yī)院感染科繼續(xù)治療，患者意識情況逐漸好轉(zhuǎn)，能正確對答，因四肢肌力恢復(fù)差而轉(zhuǎn)康復(fù)科行康復(fù)治療。3月8月患者意識情況再度惡化，呈昏睡狀態(tài)，腰椎穿刺提示顱內(nèi)壓為290 mmH2O，再次行側(cè)腦室外引流，患者意識改善不明顯，3月28日突發(fā)心室顫動，行氣管插管、心肺復(fù)蘇，家屬要求自動出院，于當(dāng)日死亡。

討 論

結(jié)核病目前仍是全球重大傳染病，2021年全球結(jié)核病報告指出，2020年HIV陰性的結(jié)核病患者死亡人數(shù)約為130萬[4]。結(jié)核病的機(jī)體免疫主要是由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫，其中CD4+T淋巴細(xì)胞的激活和增殖對宿主防御結(jié)核分枝桿菌是最關(guān)鍵的。結(jié)核病患者中T淋巴細(xì)胞減少并不少見。Baluku等[3]分析了216例結(jié)核病患者CD4+T淋巴細(xì)胞和CD8+T淋巴細(xì)胞計數(shù)，發(fā)現(xiàn)25%的結(jié)核病患者存在CD4+T淋巴細(xì)胞減少。Sharma等[5]和Macdonald等[6]分別發(fā)現(xiàn)激活的T淋巴細(xì)胞和未激活的T淋巴細(xì)胞暴露于結(jié)核分枝桿菌感染的巨噬細(xì)胞時細(xì)胞凋亡或死亡增加。故結(jié)核分枝桿菌慢性感染可能是導(dǎo)致淋巴細(xì)胞減少的原因之一。本例患者既往無其他慢性病和HIV感染，近一年有反復(fù)低熱病史，根據(jù)第2次住院期間血常規(guī)結(jié)果和入院3周前胸腔積液常規(guī)結(jié)果，以及入院前痰GeneXpert MTB/RIF檢測結(jié)果和入院后痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)結(jié)果，患者繼發(fā)性肺結(jié)核、結(jié)核性胸膜炎基本明確。故筆者認(rèn)為患者一年前即有可疑肺結(jié)核，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院時淋巴細(xì)胞百分比已較正常值明顯下降，入我院后淋巴細(xì)胞百分比進(jìn)一步下降，提示患者的淋巴細(xì)胞有動態(tài)下降趨勢。Chedid等[7]分析了198例肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療過程中白細(xì)胞計數(shù)和淋巴細(xì)胞百分比的變化，發(fā)現(xiàn)在抗結(jié)核治療過程中白細(xì)胞計數(shù)下降、淋巴細(xì)胞百分比升高。本例患者經(jīng)過1個多月抗結(jié)核治療后白細(xì)胞計數(shù)未見明顯變化，但淋巴細(xì)胞計數(shù)逐漸上升至750個/μl，說明患者的細(xì)胞免疫經(jīng)過抗結(jié)核治療后在逐漸恢復(fù)。

T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在機(jī)體防御隱球菌感染中也起著至關(guān)重要的作用。在HIV感染患者中，隱球菌性腦膜炎通常發(fā)生在CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)<50個/mm3的嚴(yán)重免疫抑制時[8]。隱球菌抗原滴度≥1并且CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)≤100個/mm3時，預(yù)測HIV患者第一年抗逆轉(zhuǎn)錄治療期間發(fā)生隱球菌性腦膜炎的敏感度為100%，特異度為96%[9]。一項隱球菌感染的動物模型研究表明，隱球菌的清除依賴于CD4+T淋巴細(xì)胞的免疫應(yīng)答和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，比如Th1細(xì)胞分泌的γ-干擾素[10]。本例患者入院時淋巴細(xì)胞總數(shù)僅為170個/μl，CD4+T淋巴細(xì)胞百分比為31.25%，其絕對值較正常值明顯下降，提示該患者細(xì)胞免疫功能已嚴(yán)重受損。除了淋巴細(xì)胞減少，肺結(jié)核病史對隱球菌性腦膜炎的發(fā)生亦產(chǎn)生重要影響。Jarvis等[11]研究發(fā)現(xiàn)，HIV患者過去兩年內(nèi)有肺結(jié)核病史是發(fā)生隱球菌性腦膜炎的獨立危險因素，其原因可能與CD4+T淋巴細(xì)胞減少和結(jié)核感染后正常肺組織結(jié)構(gòu)損傷等因素有關(guān)。國內(nèi)文獻(xiàn)報道，肺結(jié)核在非HIV隱球菌性腦膜炎患者中是相對比較常見的基礎(chǔ)疾病[12-14]。本例患者1年前即有可疑肺結(jié)核，并且一直未行抗結(jié)核治療，直至此次入院3周前才開始行抗結(jié)核治療?；颊叽嬖诹馨图?xì)胞減少和正常肺組織結(jié)構(gòu)損傷可能在一定程度上共同促進(jìn)了隱球菌性腦膜炎的發(fā)生。故筆者認(rèn)為該患者隱球菌性腦膜炎的發(fā)生可能與肺結(jié)核病史及其繼發(fā)的淋巴細(xì)胞顯著減少有關(guān)。

非HIV感染患者隱球菌性腦膜炎的臨床表現(xiàn)多種多樣。大部分患者呈慢性發(fā)病，在診斷前已有癥狀可長達(dá)數(shù)月，常見臨床表現(xiàn)為亞急性或慢性腦膜炎的癥狀和體征。臨床主要表現(xiàn)包括發(fā)熱(低熱和中度發(fā)熱)、漸進(jìn)性頭痛、精神和神經(jīng)癥狀(精神錯亂、易激動、定向力障礙、行為改變、嗜睡等)[2]。本例患者出現(xiàn)意識改變前以長期低熱、胃納差和乏力為主要表現(xiàn)，缺乏典型的精神和神經(jīng)癥狀，容易被臨床醫(yī)師所忽視，給早期診斷帶來一定困難。既往有個案報道存在以乏力起病和主要表現(xiàn)的隱球菌性腦膜炎患者[15]?；仡櫛纠颊卟∈?，患者長期存在“乏力”癥狀可能是慢性腦膜炎的精神或神經(jīng)癥狀表現(xiàn)之一，對于這類患者應(yīng)提高警惕，詳細(xì)詢問病史，減少漏診或誤診。

而隱球菌性腦膜炎一旦發(fā)生，及時有效控制顱內(nèi)高壓是決定其結(jié)局最為關(guān)鍵的因素之一，若不及時處理，在該病確診2～4周內(nèi)病死率最高[2]。脫水藥物聯(lián)合反復(fù)腰椎穿刺放液仍是國內(nèi)目前治療隱球菌性腦膜炎顱內(nèi)壓增高的常用方法。本例患者在病程中反復(fù)出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高，一直在使用脫水藥物和反復(fù)腰椎穿刺放液治療，并且在3個多月內(nèi)兩次行側(cè)腦室外引流術(shù)，但最終還是因顱內(nèi)壓升高導(dǎo)致意識水平下降并最終導(dǎo)致患者死亡，故顱內(nèi)壓監(jiān)測和及時有效處理顱內(nèi)高壓至關(guān)重要。因側(cè)腦室外引流術(shù)后合并感染風(fēng)險增加[16]，不宜長期留置，對于難治性顱內(nèi)壓增高患者，Ommaya囊置入引流可能是較好的選擇[2]。

綜上所述，有肺結(jié)核病史、淋巴細(xì)胞顯著減少的患者繼發(fā)隱球菌性腦膜炎的風(fēng)險可能增加，臨床醫(yī)生需重視肺結(jié)核患者合并淋巴細(xì)胞減少癥。當(dāng)這類患者合并腦膜炎時，建議篩查有無隱球菌性腦膜炎。這類患者可能缺乏典型的精神和神經(jīng)癥狀，臨床醫(yī)生應(yīng)提高警惕，詳細(xì)詢問病史，減少漏診或誤診。隱球菌性腦膜炎顱內(nèi)高壓會直接影響患者治療結(jié)局，顱內(nèi)壓監(jiān)測和及時有效處理顱內(nèi)高壓至關(guān)重要。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)邱君克：采集病歷資料、論文撰寫和修改；蔡青山：文章修改和指導(dǎo)；徐凱進(jìn)：獲取科研經(jīng)費和行政、技術(shù)或材料支持，文章修改和指導(dǎo)