徐爭 葉靜 高磊 胡昆 劉周 鄭凌

豚鼠耳炎諾卡菌肺病是臨床較為少見的一種肺部感染性疾病，目前國內(nèi)外對于該病報道較少。經(jīng)安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院研究倫理委員會審批，審批號：YX2021-085(F1)，現(xiàn)將本院收治的1例豚鼠耳炎諾卡菌肺病患者的臨床資料進行分析總結(jié)，提高臨床對該病的認(rèn)識。

病例資料

患者，男，54歲，因“咳嗽、痰血12天伴反復(fù)發(fā)熱、胸悶10天”于2021年6月7日入院?；颊?2天前淋雨受涼后出現(xiàn)咳嗽，呈陣發(fā)性，咳黃膿痰，痰量每日80mL左右，伴有痰中帶血，為鮮紅色，10天前出現(xiàn)反復(fù)高熱，最高體溫達39.8℃，伴畏寒、寒戰(zhàn)，并有進行性胸悶、氣短。在當(dāng)?shù)卦\所行止咳化痰、抗感染治療(具體不詳)，癥狀未見緩解，6月7日患者呼吸困難明顯，至廬江縣醫(yī)院攝胸部CT見雙肺多發(fā)片狀及結(jié)節(jié)樣密度增高影，部分病灶內(nèi)可見空洞，雙下肺可見支氣管擴張影(見圖1ABC)。因病情危重，未行治療，轉(zhuǎn)入我院，擬“重癥肺炎”收治RICU。病程中無頭痛、頭暈，無胸痛、咳膿臭痰，無惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀，飲食、睡眠差，大便正常，小便有泡沫，近期體重?zé)o明顯變化。職業(yè)：從事水泥及沙土搬運6年。既往病史：2型糖尿病病史7年余，不規(guī)律口服二甲雙胍、格列齊特降血糖，此次發(fā)病前自行停藥一月余，間斷監(jiān)測空腹血糖在12～16 mmol/L不等；支氣管擴張癥病史6年余，多次因病情急性發(fā)作住院治療。入院體格檢查：體溫38.4℃ ，脈搏134 次/分，呼吸37次/分，血壓142/80 mmHg。神志清楚，精神差，呼吸急促，急性病容，全身皮膚黏膜及鞏膜無黃染，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，口唇及指甲紫紺，頸軟，氣管居中，胸廓對稱，雙肺呼吸音粗糙，可聞及干、濕性啰音，心律齊，心率134次/分，心臟各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音，腹平軟，無壓痛及反跳痛，肝臟及脾臟肋下未觸及，腸鳴音4次/分，雙下肢中度凹陷性水腫。實驗室檢查：2021年6月7日血常規(guī)示白細胞21.63×109/L，中性粒細胞百分?jǐn)?shù)為96.9%，淋巴細胞百分?jǐn)?shù)1.2%，中性粒細胞絕對值為20.95×109/L，血紅蛋白132 g/L，血小板328×109/L，C反應(yīng)蛋白>370.4 mg/L。降鈣素原：6.170ng/mL，白細胞介素-6：153.7pg/mL。糖化血紅蛋白12.7%。動脈血氣分析(吸氧濃度50%)：乳酸 2.5 mmol/L，pH 值為 7.39，二氧化碳分壓50 mmHg，氧分壓71 mmHg，BE：4.3 mmol/L，氧合指數(shù)144。N端腦鈉肽前體 1290 ng/L。D-二聚體：7.14 mg/L。肝、腎功能+電解質(zhì)：總蛋白：59.4 g/L，白蛋白：29.3 g/L，總膽紅素：18.5μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶：34 U/L, 谷草轉(zhuǎn)氨酶：23 U/L, 血尿素氮：10.11 mmol/L，血肌酐：93μmol/L；血鉀：4.09 mmol/L，血鈉：135.5 mmol/L，血氯：96.1 mmol/L。細胞免疫功能：總T淋巴細胞計數(shù)257.00/uL, 輔助/誘導(dǎo)T淋巴細胞計數(shù)：176.00/uL，抑制/細胞毒T淋巴細胞計數(shù)78.00/uL，B淋巴細胞計數(shù)：59.00/uL，NK細胞計數(shù)：26.00/uL。呼吸九聯(lián)檢、TORCH抗體系列、巨細胞病毒核酸、EB病毒核酸均未見異常。血栓與止血：血漿凝血酶原時間：13.4s，血漿D-二聚體：2.69ug/mL。初步診斷：重癥肺炎，Ⅰ型呼吸衰竭，支氣管擴張癥，2型糖尿病。

入院后由于病原體未明確，考慮患者病情危重，經(jīng)驗性給予亞胺培南西司他丁1g q6h聯(lián)合萬古霉素1g q12h抗感染治療。并給予與經(jīng)鼻高流量氧療支持(流速50L/分，吸氧濃度50%)，同時加強營養(yǎng)支持，保證充分熱量供應(yīng)，維持水電解質(zhì)及酸堿平衡，予胰島素泵控制血糖平穩(wěn)，密切監(jiān)測生命體征、血氧飽和度，動態(tài)復(fù)查動脈血氣分析。治療后患者仍存在持續(xù)高熱，呼吸急促，吸氧濃度由50%提升至60%，呼吸頻率達30次/分。經(jīng)家人同意，2021年6月9日完善床邊支氣管鏡檢查，鏡下見氣管下端及左右各級支氣管腔大量黃白色濃痰，清除痰液后見氣道黏膜充血水腫，各管腔通暢。給予送檢下呼吸道分泌物和肺泡灌洗液細菌培養(yǎng)，同時送檢肺泡灌洗液至南京華大醫(yī)學(xué)研究所進行微生物二代測序 (next generation sequencing, NGS)。 6月10日NGS回報豚鼠耳炎諾卡菌(序列數(shù)：1311，覆蓋度1%)，未檢出真菌、寄生蟲、病毒、結(jié)核分支桿菌復(fù)合群、支原體、衣原體，考慮豚鼠耳炎諾卡菌感染，立即停用萬古霉素，給予復(fù)方磺胺甲噁唑片1.44g 口服q6h。2021年6月17日實驗室肺泡灌洗液細菌培養(yǎng)及痰涂片回報豚鼠耳炎諾卡菌。入院診斷：肺豚鼠耳炎諾卡菌病，Ⅰ型呼吸衰竭，支氣管擴張癥，2型糖尿病。

治療上繼續(xù)予以亞胺培南西司他丁靜滴，同時口服復(fù)方磺胺甲噁唑片，患者體溫高峰逐漸下降，胸悶、氣短癥狀改善，呼吸頻率逐漸下降至正常。吸氧濃度從60%逐漸下調(diào)至35%。2021年6月17日復(fù)查血常規(guī)示白細胞8.59×109/L，中性粒細胞百分?jǐn)?shù)為85.4%，淋巴細胞百分?jǐn)?shù)8.8%，中性粒細胞絕對值為7.33×109/L，血紅蛋白123g/L，血小板390×109/L，C反應(yīng)蛋白>29.9mg/L；降鈣素原：0.204ng/mL 白細胞介素-6：4.4pg/mL。動脈血氣分析(吸氧濃度35%)見PH：7.45，二氧化碳分壓：48 mmHg 氧分壓：74 mmHg，BE：8.1 mmol/L，氧合指數(shù)211。復(fù)查胸部CT示雙肺見多發(fā)片狀及結(jié)節(jié)狀密度增高影，部分病灶內(nèi)可見多發(fā)囊狀透亮區(qū)(見圖1DEF)。與前片對比見肺部病變明顯吸收，血炎癥指標(biāo)較前明顯下降，停亞胺培南西司他丁，給與頭孢曲松 2g 靜脈滴注qd，聯(lián)合復(fù)方磺胺甲噁唑片口服。2021年6月25日復(fù)查胸部CT見雙肺病灶較前吸收，部分病灶囊腔明顯，右肺上葉、下葉及左肺下頁見囊狀支氣管擴張及網(wǎng)格狀間質(zhì)改變(圖1GHI)，無明顯不適主訴，于2021年6月28日出院，建議其院外繼續(xù)口服復(fù)方磺胺甲噁唑片1.44g q6h，2021年7月15日門診隨訪復(fù)查胸部CT見肺部病灶明顯吸收(見圖1JKL)，給予復(fù)方磺胺甲噁唑片減量至1.44g q12h，囑3月后再次來院復(fù)查。

圖1 (ABC)2021年6月7日胸部CT見雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)樣團塊狀實變影，邊緣模糊，部分病灶內(nèi)可見空洞及充氣支氣管征，雙下肺可見支氣管擴張，支氣管壁增厚；(DEF)2021年6月17日胸部CT見雙肺病灶較前吸收，病灶部位伴有囊腔及囊狀支氣管擴張。(GHI)2021年6月25日胸部CT見雙肺病灶較前吸收，部分病灶囊腔明顯，右肺上葉、下葉及左肺下葉見囊狀支氣管擴張。(JKL)2021年7月15日胸部CT見兩肺散在纖維條索影及囊腔影。

討 論

諾卡菌在土壤、腐生物及污水中廣泛存在，是一種革蘭染色及弱抗酸染色陽性的需氧分支桿菌。目前已知超過30種諾卡菌可引起人類感染，與其他諾卡菌引起的感染相比，豚鼠耳炎諾卡菌感染少見，僅占所有諾卡氏菌感染的3.1%～4.4%[1-2]，這可能與其致病力低、土壤中分布不廣泛、檢出率低有關(guān)[2]。查閱近15年國內(nèi)外相關(guān)文獻資料，設(shè)置檢索時間為2007年1月至2021年5月，使用“豚鼠耳炎諾卡菌肺病”或“肺豚鼠耳炎諾卡菌病”檢索中國知網(wǎng)和萬方中文科技期刊數(shù)據(jù)庫中的中文期刊文獻，檢出5篇，通過 PubMed以關(guān)鍵詞“pulmonary 或pneumonia”和 “Nocardia otitidiscaviarum”組合搜索，檢出11篇，均為個案報道。其中死亡8例，好轉(zhuǎn)9例，合并其他部位播散4例。確診方法為標(biāo)本送檢NGS者3例，標(biāo)本傳統(tǒng)細菌培養(yǎng)者14例(見表1)。從表1可見豚鼠耳炎諾卡菌感染人群主要為免疫功能低下、合并嚴(yán)重肺部結(jié)構(gòu)性疾病及慢性消耗性疾病者，但也可引起免疫功能正常、無基礎(chǔ)疾病者肺部感染[3-5]。復(fù)習(xí)死亡及病灶播散病例，總結(jié)導(dǎo)致患者不良預(yù)后的常見因素有高齡、免疫缺陷、早期診斷不明確、合并其他病原體感染、細菌耐藥等因素；引起病灶播散因素包括較長時間全身使用糖皮質(zhì)激素、發(fā)病后較長時間未能明確病原體、嚴(yán)重磺胺類藥物不良反應(yīng)等。

表1 近15年國內(nèi)外豚鼠耳炎諾卡菌肺病的臨床資料

本例患者存在支氣管擴張癥病史6年，氣道局部免疫防御功能下降，職業(yè)與塵土密切接觸，容易發(fā)生病原體感染和定植。合并2型糖尿病，發(fā)病前血糖水平控制不佳，且CD4+T淋巴細胞下降明顯，所以諾卡菌感染的概率明顯增加。大多數(shù)肺諾卡菌病患者發(fā)病初期臨床癥狀不明顯，病灶擴散時出現(xiàn)發(fā)熱、咳痰、血痰，空洞形成時可發(fā)生咯血，累及胸膜時可出現(xiàn)氣胸、胸腔積液、膿胸，重癥者可出現(xiàn)組織壞死及血液播散，形成腎臟、肝臟、腦、皮下等部位的膿腫[19-20]。本例患者急性起病并出現(xiàn)呼吸衰竭，但我們在入院后快速明確診斷并立即給予積極有效的綜合治療，這是其呼吸衰竭好轉(zhuǎn)和未發(fā)生頭顱、皮下等其他部位播散的關(guān)鍵因素。

肺諾卡菌病胸部影像學(xué)以中等密度以上的小片狀或大片狀實變影、單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)及空洞最為常見，但亦可有肺膿腫、肺門淋巴結(jié)腫大、胸腔積液、膿胸、胸膜增厚等表現(xiàn)，無明顯特異性[21-22]。真菌感染、肺結(jié)核、肺膿腫、肺部腫瘤及其他常見細菌感染亦可有以上表現(xiàn)，需認(rèn)真鑒別。本例患者合并有支氣管擴張，急性感染期可見細菌對支氣管產(chǎn)生破壞, 加重了支氣管擴張的程度，但感染控制后，動態(tài)復(fù)查胸部CT見囊腔較前減少，提示及時有效的控制感染可極大程度改善預(yù)后，降低細菌對支氣管肺組織的破壞。

諾卡菌病確診需病原學(xué)檢查。但是諾卡菌生長緩慢，容易造成漏檢。該患者病情危重，痰培養(yǎng)陰性，為盡早明確病原體，給予支氣管鏡檢查并送檢肺泡灌洗液NGS，24 h后即明確病原體，調(diào)整抗感染方案2天后患者病情好轉(zhuǎn)。NGS通過獲取樣本中所有核酸片段的序列信息，經(jīng)過生物信息分析與比對，可在無任何臨床傾向性條件下檢測出所有微生物的種類及序列數(shù)量[16]。它檢測時間短，一般不超過48h，平均時間約為24h[23]。在既往病例報道中確診方法多為傳統(tǒng)細菌培養(yǎng)聯(lián)合基因測序，存在反復(fù)送檢標(biāo)本培養(yǎng)陰性，且標(biāo)本培養(yǎng)陽性者也多需3日以上才能確診，本病例中通過NGS鑒定病原體用時24h, 細菌室在5天后回報豚鼠耳炎諾卡菌(圖2A、B)，與傳統(tǒng)細菌培養(yǎng)相比，NGS更快速，這對于檢出苛養(yǎng)病原體、未知或特殊病原體意義重大，對于病情危重、免疫缺陷、經(jīng)驗性治療效果差的患者，NGS的應(yīng)用可顯著改善患者的預(yù)后。值得注意的是，本例患者痰涂片革蘭染色見革蘭陽性桿菌，行痰標(biāo)本弱抗酸染色及抗酸染色見長度不等的絲狀、分枝狀、桿狀菌絲(圖2 C、D)，標(biāo)本直接涂片的診斷形態(tài)具一定的特征性，Princess和Sah報道中痰涂片疑似諾卡菌，進一步培養(yǎng)后明確病原體，在因此應(yīng)重視痰標(biāo)本的直接涂片，及時發(fā)現(xiàn)少見細菌，避免遺漏[17-18]。

治療諾卡菌病的抗菌藥物敏感性因菌種不同而異，因此要鑒定菌種并完成藥敏試驗[24]。根據(jù)臨床和實驗室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI)標(biāo)準(zhǔn)，該菌對頭孢曲松、阿莫西林/克拉維酸、亞胺培南耐藥，對阿米卡星、環(huán)丙沙星、利奈唑胺和磺胺類敏感。復(fù)方磺胺甲噁唑是目前治療諾卡菌感染的首選藥物[25]，本例患者入院時經(jīng)驗性給予亞胺培南西司他丁聯(lián)合萬古霉素抗感染治療，病情逐漸加劇，在明確病原學(xué)后立即給予復(fù)方磺胺甲噁唑抗感染, 病情得到有效控制，未做藥物敏感實驗。Saksena和Sharma等報道中存在磺胺類耐藥或嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，因此有必要完成藥物敏感實驗[5-6]。肺諾卡菌病治療的療程長，治療時間主要與病情輕重、感染部位和免疫狀態(tài)相關(guān)，一般為3～6個月，有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累時用藥至少1年。部分支氣管擴張癥的患者還可能會出現(xiàn)諾卡菌的長期定植，本例患者在肺部急性感染控制后，再次行痰培養(yǎng)仍培養(yǎng)出豚鼠耳炎諾卡菌，考慮該細菌在氣道定植，因此患者在結(jié)束治療的1年內(nèi)都要密切隨訪，謹(jǐn)防感染復(fù)發(fā)[26]。

綜上所述，合并有糖尿病、結(jié)構(gòu)性肺病及細胞免疫功能低下的患者，出現(xiàn)發(fā)熱、急性呼吸道癥狀，肺部影像學(xué)檢查見小片狀或大片狀浸潤影、單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)伴空洞形成，經(jīng)規(guī)范抗感染治療無效，不應(yīng)忽視諾卡菌感染，肺泡灌洗液送檢二代測序可協(xié)助快速獲得病原學(xué)，早期規(guī)范化抗感染治療是治愈肺豚鼠耳炎諾卡菌病的關(guān)鍵。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突