劉子賢，包 宇，喬利杰，趙佳琳，彭廣操，朱明軍

冠心病在我國發(fā)病率逐年增高，現(xiàn)患病人數(shù)超過1 100萬例，已成為重大公共衛(wèi)生問題[1]。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)可疏通狹窄甚至閉塞的冠狀動(dòng)脈，快速改善心肌血流灌注，是治療冠心病的重要手段之一[2]。根據(jù)全國介入心臟病學(xué)論壇報(bào)告，直至2020年中國大陸登記注冊完成PCI病例已超過96萬例[3]。隨著PCI技術(shù)在心血管領(lǐng)域的廣泛使用，支架內(nèi)再狹窄、支架內(nèi)血栓及缺血再灌注損傷導(dǎo)致病人術(shù)后再發(fā)心絞痛、心肌梗死、惡性心律失常甚至心源性猝死等主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)日益成為PCI術(shù)后的突出問題[4]。研究表明，PCI術(shù)后血管內(nèi)皮損傷、血管再通后的氧自由基反應(yīng)和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，可刺激炎性因子及多種細(xì)胞因子相互作用，導(dǎo)致諸多不良心血管事件的發(fā)生[5]。即使在標(biāo)準(zhǔn)藥物治療下，術(shù)后仍有20%～34%的病人反復(fù)發(fā)生心絞痛[6]，目前，西醫(yī)治療主要根據(jù)復(fù)發(fā)的病因及冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重程度，選擇強(qiáng)化抗心絞痛藥物治療或行PCI再灌注治療，但仍無法從根本上終止冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程、降低遠(yuǎn)期MACE的發(fā)生率[7]。

冠心病PCI術(shù)后再發(fā)心絞痛屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”“心痛”范疇。血瘀作為本病主要病機(jī)貫穿始終，氣虛既可由血瘀引起，又可加重血瘀的發(fā)生發(fā)展[8]。研究顯示，氣虛血瘀證是冠心病PCI術(shù)后再發(fā)心絞痛最常見中醫(yī)證型[9]。目前，圍繞氣虛血瘀的病因病機(jī)，諸多學(xué)者應(yīng)用成方、自擬方、中成藥辨證治療冠心病PCI術(shù)后再發(fā)心絞痛臨床療效顯著，可降低MACE發(fā)生率，改善生活質(zhì)量[10-12]，但尚無針對PCI術(shù)后再發(fā)心絞痛氣虛血瘀證的用藥規(guī)律總結(jié)。因此，本研究系統(tǒng)整理了中醫(yī)藥治療PCI術(shù)后再發(fā)心絞痛氣虛血瘀證的臨床研究文獻(xiàn)，采用數(shù)據(jù)挖掘的方法探究本病用藥特點(diǎn)及配伍規(guī)律，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與研究方法

1.1 資料來源 以“冠心病”“冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病”“冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后”“PCI術(shù)后”“再發(fā)心絞痛”“氣虛血瘀證”為關(guān)鍵詞，系統(tǒng)檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Data)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(SinoMed)、PubMed數(shù)據(jù)建庫至2022年3月關(guān)于中醫(yī)藥治療冠心病PCI術(shù)后再發(fā)心絞痛氣虛血瘀證的臨床研究文獻(xiàn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)、臨床觀察性研究；②符合2020年《冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)后心絞痛中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[13]中關(guān)于冠心病PCI術(shù)后再發(fā)心絞痛氣虛血瘀證的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③病人采取中藥湯劑及中成藥治療，所用處方藥物組成、劑量及用法明確，療效確切。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①冠心病PCI術(shù)冠狀動(dòng)脈開通失敗或PCI術(shù)后合并嚴(yán)重并發(fā)癥的文獻(xiàn)；②動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道、藥理研究、綜述及經(jīng)驗(yàn)總結(jié)類文獻(xiàn)；③中藥注射液、單味中藥；④處方無藥物組成或臨床療效不明確的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)處理

1.3.1 數(shù)據(jù)規(guī)范化 根據(jù)《中藥學(xué)》[14]及《中華人民共和國藥典》[15]統(tǒng)一與規(guī)范文獻(xiàn)中出現(xiàn)的中藥名稱及其性、味、歸經(jīng)、功效。①將別稱、用藥部位或炮制方法不同的同種藥物統(tǒng)一名稱，如山萸肉、酒萸肉規(guī)范為山茱萸，全瓜蔞、瓜蔞皮規(guī)范為瓜蔞，燙水蛭、水蛭粉規(guī)范為水蛭；②去除藥性程度修飾詞，規(guī)范藥性為寒、熱、溫、涼、平5類；③規(guī)范藥味為酸、苦、甘、辛、咸、淡、澀7類。

1.3.2 數(shù)據(jù)量化 將所納入文獻(xiàn)的中藥采用二值量化處理，將“有”賦值為“Y”，將“無”則賦值為“N”。每味中藥的性、味、歸經(jīng)及功效類別出現(xiàn)1次為一個(gè)統(tǒng)計(jì)單位，凡一味藥出現(xiàn)多個(gè)藥味或歸經(jīng)者，則分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用Excel 2019建立數(shù)據(jù)庫，對數(shù)據(jù)中藥物的使用頻次與中藥屬性(性、味、歸經(jīng)及功效類別)進(jìn)行頻數(shù)分析。采用IBM SPSS Modeler 18.0基于Apriori算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置最低條件支持度>25%，最小規(guī)則置信度≥90%，最大前項(xiàng)數(shù)5，結(jié)果導(dǎo)入Cytoscape 3.6制作高頻藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖。選用IBM SPSS Statistics 25.0對高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析。

2 結(jié) 果

2.1 冠心病PCI術(shù)后心絞痛氣虛血瘀證臨床常用方 最終獲得文獻(xiàn)36篇，涉及處方34首，其中1首未命名，暫以“自擬中藥方”命名，包含中藥88味，共治療1 336例病人。詳見表1。

表1 冠心病PCI術(shù)后心絞痛氣虛血瘀證臨床常用方 單位：例

2.2 臨床用藥使用情況 36篇文獻(xiàn)中，共涉及中藥88味，總使用頻次367次，其中使用頻次≥5次的中藥共21味。詳見表2。

表2 冠心病PCI術(shù)后心絞痛氣虛血瘀證臨床高頻藥物使用情況(使用頻次≥5次，n=367)

2.3 功效分類 將88味中藥進(jìn)行功效分類統(tǒng)計(jì)，涉及16種藥物類別，其中以補(bǔ)虛藥(29.22%)與活血化瘀藥(27.88%)使用占比較大。詳見表3。

表3 冠心病PCI術(shù)后心絞痛氣虛血瘀證臨床用藥功效分類(n=367)

2.4 中藥屬性 治療冠心病PCI術(shù)后心絞痛氣虛血瘀證中藥的藥性以溫、寒、平較多，藥味以甘、苦、辛為主，藥物以歸肝經(jīng)、脾經(jīng)、心經(jīng)居多。詳見表4。

表4 冠心病PCI術(shù)后心絞痛氣虛血瘀證臨床用藥中藥屬性

2.5 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 對本研究中使用頻次≥5次的21味中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，共獲得常用藥對20組。所得結(jié)果中兩項(xiàng)藥對9組，3項(xiàng)藥對11組，分別以“黃芪-當(dāng)歸”“黃芪-當(dāng)歸-川芎”支持度最高，見圖1。其中，藥物頻數(shù)與點(diǎn)的大小呈正相關(guān)，藥物間關(guān)聯(lián)強(qiáng)弱程度用連線粗細(xì)與深淺表示，關(guān)聯(lián)分析結(jié)果見表5。

表5 冠心病PCI術(shù)后心絞痛氣虛血瘀證臨床高頻用藥的二、三項(xiàng)關(guān)聯(lián)分析結(jié)果

圖1 冠心病PCI術(shù)后心絞痛氣虛血瘀證臨床高頻用藥關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖

2.6 高頻藥物聚類分析 對本研究中使用頻次≥5次的21味中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，當(dāng)截距為24，聚4類時(shí)效果最佳。聚類結(jié)果見表6，聚類譜系圖見圖2。

表6 冠心病PCI術(shù)后心絞痛氣虛血瘀證臨床高頻用藥聚類分析

圖2 冠心病PCI術(shù)后心絞痛氣虛血瘀證臨床高頻用藥聚類譜系圖

3 討 論

單味藥物頻次分析結(jié)果顯示，高頻使用藥物有黃芪、川芎、丹參、當(dāng)歸、甘草等，符合《冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)后心絞痛中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[13]中針對冠心病PCI術(shù)后心絞痛氣虛血瘀證的用藥推薦。黃芪補(bǔ)氣升陽，為治療氣虛證之要藥?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪甲苷可通過抑制氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)血管收縮舒張，改善血管內(nèi)皮功能[52]。當(dāng)歸補(bǔ)血活血，可調(diào)節(jié)異常氨基酸及脂質(zhì)代謝，降低血液黏度及血漿纖維蛋白原水平[53]，防治PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生。川芎活血行氣，乃“血中氣藥”，使氣行則血行，通而不痛。川芎通過激活環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)-活化蛋白激酶G(PKG)信號通路抑制細(xì)胞凋亡，減輕心肌缺血損傷[54]。丹參氣厚而色赤，可入血?dú)w心、涼血祛瘀。丹參提取物可有效抑制、清除氧自由基，從而降低心肌缺血再灌注損傷[55]。甘草補(bǔ)脾益氣、緩急止痛，異甘草素通過激活Janus激酶2(JAK2)/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子3(STAT3)信號通路，增加金屬硫蛋白表達(dá)量，減輕心肌缺血/再灌注損傷，緩解再灌注導(dǎo)致心肌梗死的面積[56]。

按功效分類統(tǒng)計(jì)，補(bǔ)虛藥與活血化瘀藥使用頻率最高，合計(jì)占比超過50%。胸痹心痛核心病機(jī)為氣虛血瘀，氣虛而機(jī)體失于濡養(yǎng)，不榮則痛，血瘀經(jīng)絡(luò)不通、臟腑瘀滯，不通則痛，大量運(yùn)用補(bǔ)虛藥與活血化瘀藥符合本病氣虛血瘀證益氣活血、化瘀止痛的治療大法。藥物屬性統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，藥性以溫、寒、平較多，寒溫相伍以制性存用，治療主癥同時(shí)防止胸痹日久，邪正相爭而生寒熱錯(cuò)雜之證；藥味以甘、苦、辛為主，甘味能補(bǔ)能緩，配合辛開苦降、使氣機(jī)條達(dá)、補(bǔ)而不滯；藥物以入肝經(jīng)、脾經(jīng)、心經(jīng)居多，《難經(jīng)》曰：“虛則補(bǔ)其母、實(shí)則瀉其子”，心經(jīng)本虛標(biāo)實(shí)之證，宜肝、心、脾三經(jīng)同治。

高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果中，兩項(xiàng)藥對中“黃芪-當(dāng)歸”支持度最高，3項(xiàng)藥對中“黃芪-當(dāng)歸-川芎”支持度最高，這表明冠心病PCI術(shù)后心絞痛氣虛血瘀證的治療多以黃芪、當(dāng)歸為核心藥對。黃芪配伍當(dāng)歸乃金元四大家李東垣補(bǔ)氣生血之名方“當(dāng)歸補(bǔ)血湯”，方中黃芪量重力專，大補(bǔ)脾肺之氣以資化源，配伍小劑量當(dāng)歸活血和營，使氣血各有所歸。

高頻藥物聚類分析獲得4個(gè)聚類組合，聚類1為紅花、桃仁、地龍、赤芍、川芎、黃芪、當(dāng)歸、甘草、枳殼、柴胡，此乃王清任名方補(bǔ)陽還五湯加減。原方以氣虛為本，血瘀為標(biāo)，體現(xiàn)了王清任“因瘀致虛”的理論，故君用黃芪補(bǔ)氣升陽，臣藥當(dāng)歸補(bǔ)血活血，佐以桃紅等祛瘀之品，配合地龍行走全身，以行藥力，共達(dá)益氣活血之功。清代名醫(yī)唐容川在《血證論》中記載：“邪氣不去而補(bǔ)之，是關(guān)門逐賊；瘀血未除而補(bǔ)之，是助賊為殃”，這表明虛實(shí)夾雜者一味補(bǔ)之反而助邪為患。聚類1在補(bǔ)陽還五湯的基礎(chǔ)上加用柴胡、枳殼一升一降，避免“虛不受補(bǔ)”，達(dá)益氣活血、理氣行滯之效，適用于氣虛血瘀兼有氣滯的病人。聚類2為黨參、茯苓，是益氣健脾代表方四君子湯的重要組成部分。冠心病PCI術(shù)后再發(fā)心絞痛氣虛血瘀證病人長期規(guī)律口服阿司匹林等抗血小板藥物，易導(dǎo)致胃黏膜損傷，出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)。對于這類脾胃受損病人，加用黨參、茯苓以健脾益胃，有效保護(hù)胃黏膜細(xì)胞[57]，減輕胃腸道癥狀。聚類3為三七、水蛭、葛根、延胡索。三七化瘀生新定痛，水蛭破血通經(jīng)，葛根通經(jīng)活絡(luò)，延胡索善治各種瘀血疼痛，四藥合用化瘀止痛力強(qiáng)，適用于血瘀較重、疼痛癥狀明顯的病人。聚類4中人參、麥冬、降香、瓜蔞、丹參的藥物組合為參松養(yǎng)心膠囊的加減方，方中人參、麥冬益氣滋陰，降香、丹參活血祛瘀，加用瓜蔞以滌痰寬胸，適用于氣陰兩虛、痰瘀阻絡(luò)病人。研究表明，參松養(yǎng)心膠囊可降低機(jī)體炎性因子水平，減輕心絞痛癥狀[58]。

綜上所述，本研究通過頻次、關(guān)聯(lián)規(guī)則及系統(tǒng)聚類分析等數(shù)據(jù)挖掘手段，探討了冠心病PCI術(shù)后再發(fā)心絞痛氣虛血瘀證臨床用藥特點(diǎn)及遣藥組方規(guī)律，對中醫(yī)藥治療本病提供一些參考。但是本研究納入的文獻(xiàn)多為個(gè)人經(jīng)驗(yàn)方總結(jié)或院內(nèi)制劑，結(jié)果與臨床實(shí)際情況可能存在偏差。同時(shí)，鑒于本研究所納入文獻(xiàn)質(zhì)量不高，如部分研究存在樣本量較小、樣本分配與盲法未提及等問題，因此，結(jié)果有待大樣本、多中心的臨床隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。