俞凱杰，顧超群，朱凱，馬麗莉，張曉俊，王金勝

（1.長治醫(yī)學院第一臨床學院 病理學教研室，山西 長治 046000；2.長治醫(yī)學院附屬和平醫(yī)院 病理科，山西 長治 046000；3.南通大學附屬無錫第二人民醫(yī)院 泌尿外科，江蘇 無錫 214400；4.長治衛(wèi)生學校附屬醫(yī)院 病理科，山西 長治 046000）

膽囊原發(fā)性腫瘤以腺癌（adenocarcinoma，AC）最多見，原發(fā)性膽囊鱗癌（squamous cell carcinoma，SCC）、腺鱗癌（adenosquamous carcinoma，ASC）少見，本文報道13例原發(fā)性膽囊SCC、ASC，進行回顧性分析并復習相關文獻，探討其臨床病理學特征、診斷、治療及預后等，旨在提高臨床、病理醫(yī)師對原發(fā)性膽囊SCC、ASC的理解。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性收集2013—2021年山西省長治醫(yī)學院附屬和平醫(yī)院7 例、南通大學附屬無錫市第二人民醫(yī)院6例原發(fā)性膽囊SCC、ASC患者。13例行腹腔鏡或開腹單純性膽囊切除術、膽囊癌根治術或部分膽囊切除術，6例術后行放、化療。收集病例資料包括患者性別、年齡、臨床癥狀及診斷、實驗室檢查、病灶位置及大小、大體分型、病理學分型及分級、手術方式、治療及隨訪等信息。

1.2 方法

標本經(jīng)10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，常規(guī)石蠟切片，行HE染色，免疫組化染色采用SP法，DAB顯色，光鏡觀察?？贵w包括CK7、CK8、CAM5.2、P63、P40等。腫瘤分期采用2017 AJCC第八版，結果均由3名有10年以上工作經(jīng)驗的病理醫(yī)師判讀。

2 結果

2.1 臨床特征

13例原發(fā)性膽囊SCC、ASC患者中，男3例，女10例，以女性多見，主要發(fā)生于老年患者，中位年齡67（47～77）歲。臨床表現(xiàn)：主要為上腹痛12例，腹脹6例，惡心伴或不伴嘔吐7例，腰背部放射痛4例，1例患者無明顯臨床癥狀。6例以膽囊占位入院，其余7例以膽囊結石或膽囊炎入院。實驗室檢查主要為ALT、AST、TBIL、SF、CA199、CA125、CEA、SCC、GGT、ALP、tPSA增高，均無其他相關性疾病史。

2.2 病理檢查

肉眼觀：13 例膽囊體積為5.0 cm×2.5 cm×2.0 cm～12.0 cm×10.0 cm×8.0 cm。4例腫物彌漫分布于膽囊壁，5例位于膽囊底部，3 例位于膽囊底部及體部，1例位于膽囊體部，其中9例腫物最大徑2.0～6.0 cm。腫瘤大體分型：8 例為浸潤型，3 例為外生型，2例為混合型，其中12例伴有膽囊結石，11例結石最大徑≥1 cm，10例結石數(shù)目≥2枚。病理檢查：7例膽囊SCC中，5例為角化型，2例為非角化型，未見AC成分；6 例膽囊ASC中，可見SCC和AC成分，SCC成分占比均大于30%，其中3例為角化型，3例為非角化型，AC成分3例為中分化，2例為低分化，1例為印戒細胞癌。13例原發(fā)性膽囊SCC、ASC中4例可見神經(jīng)和（或）脈管侵犯。免疫組化：SCC成分P63 陽性，AC成分CK7、CK8 陽性，部分低分化區(qū)域可見腫瘤細胞同時表達P63及CK8（圖1）。病理學分期：12例為T3或T4，僅1例為T1b，浸潤深度8例為漿膜外，3 例漿膜，1 例肌層，1 例漿膜下。5 例患者清掃淋巴結或于膽囊周觸及淋巴結，其中3 例可見癌轉移。

圖1 原發(fā)性膽囊鱗癌、腺鱗癌的組織病理學和免疫組化

2.3 治療及預后

7 例行開腹手術，包括3 例膽囊切除術，2 例膽囊癌+部分/右半結腸切除術，1例部分膽囊切除術，1 例膽囊癌切除術+7 組、8 組、12 組淋巴結清掃。6例行腹腔鏡手術，包括2例膽囊切除術，1例部分膽囊切除術，1例膽囊癌+部分肝切除術，1例膽囊癌+部分肝切除+腹腔轉移瘤切除術，1 例膽囊癌+第Ⅴ段肝切除+胰十二指腸切除術。5 例達到R0 切除，5例R1切除，2例R2切除，1例切緣無法判斷。

13 例原發(fā)性膽囊SCC、ASC患者中有8 例伴隨周圍臟器侵犯或轉移，其中3例腫瘤侵及肝臟，2例侵及肝、十二指腸、胰腺（其中1 例侵及腹膜），2例侵及橫結腸，1例腹腔轉移灶。截至2022年4月1日，11例患者獲得隨訪，2例失訪，中位隨訪時間14個月（6～110個月），其中7例死亡，4例生存。6例行術后化療或放化療（化療用藥包括吉西他濱，吉西他濱+順鉑，替加氟），其中3例死亡，3例生存；5例未行放化療患者中4例死亡，1例生存。

3 討論

膽囊癌是最常見的膽道惡性腫瘤，膽囊AC約占膽囊癌的88%[1-2]，2018年全球癌癥統(tǒng)計新增膽囊癌患者占所有腫瘤的1.2%，死亡率占所有腫瘤的1.7%[3]，SCC、ASC是膽囊癌不常見的亞型，SCC占膽囊癌的1.3%～2.1%，ASC占2.6%～5%[2，4-6]；患者平均年齡65歲，男女比例1∶（3.0～3.8）[2，4]，以老年女性多見。本研究報道13例原發(fā)性膽囊SCC、ASC患者中位年齡67歲，男女比例1∶3.3。

3.1 臨床特點

膽囊AC腫瘤中位最大徑3 cm，而膽囊SCC、ASC腫瘤中位最大徑5 cm大于AC[5，7-9]。膽囊SCC、ASC常侵及鄰近組織，如肝臟、大網(wǎng)膜、胃、十二指腸和橫結腸等[10]?；颊咴缙诎Y狀類似于膽石癥，超聲提示膽囊壁增厚和其他器官受累，CT、MRI相比更敏感和特異[9]，但影像學檢查仍不夠理想，術前僅13%的患者懷疑惡性腫瘤[4]。本報道病例腫瘤直徑較大，4例腫瘤彌漫分布，最大徑均大于5 cm，其余9例腫瘤平均最大徑4.2 cm，腫瘤最常侵及的鄰近組織為肝臟，其余為十二指腸、橫結腸、胰腺，術前影像學診斷為膽囊腫瘤僅6例。

3.2 發(fā)病機制

膽囊癌發(fā)病機制尚不明確，其危險因素包括膽石癥、肥胖、膽囊息肉和女性，存在性別差異可能是由于雌激素會導致膽結石生成增加[10-11]，慢性膽囊炎導致膽囊萎縮及其功能喪失，形成鈣化質硬的瓷器膽囊也與膽囊癌有關，但是其導致癌變的概率較低[12]。

膽囊癌的分子遺傳學改變包括抑癌基因的缺失或失活、癌基因的擴增和DNA修復基因的異常、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）的存在以及基因區(qū)啟動子異常甲基化引起的表觀遺傳學改變[13]。膽囊癌的基因改變包括KRAS、TP53、C-ERB-B2等[13]。CD109在膽囊SCC、ASC中的SCC成分上高表達，其可能與膽囊SCC、ASC的發(fā)病機制有關[14]。

膽囊SCC、ASC中的SCC成分可能起源于腺上皮或AC的化生、異位組織癌變等[9]，由于在膽囊SCC、ASC中常見腫瘤低分化區(qū)同時表達SCC和AC的指標，表明SCC、ASC可能為同一起源，這些腫瘤細胞有著向SCC和AC分化的能力。

3.3 病理診斷

原發(fā)性膽囊SCC鏡下僅見單純SCC成分；而原發(fā)性膽囊ASC鏡下見AC及SCC成分，SCC成分需大于30%。其病理學分期往往較AC更高，近一半的患者為Ⅲ/Ⅳ期[5，7，15]，且SCC成分增殖活性較AC成分更高，脈管和神經(jīng)侵犯更為常見[16]。本報道13例原發(fā)性膽囊SCC、ASC患者中4例可見神經(jīng)和/或脈管侵犯，12例病理學分期為T3或T4。

3.4 鑒別診斷

原發(fā)性膽囊SCC、ASC的病理診斷并不困難，常見的鑒別診斷主要為低分化腺癌、腺樣鱗癌、腺肌瘤病伴鱗化等，可根據(jù)免疫組化P63、CK7等指標助診。但需注意的是，由于膽囊SCC、ASC發(fā)病率低，故在診斷時需先排除其他部位SCC、ASC轉移的可能。

3.5 治療和預后

原發(fā)性膽囊SCC、ASC患者的生存率明顯低于AC患者[4]；AC患者的中位生存期為20.5 個月，5 年生存率25%[5]；SCC、ASC患者的中位生存期為7～10.3個月，5年生存率為5～18%[2，5，10]，且21.1%患者存在遠處轉移[2]。原發(fā)性膽囊SCC、ASC尚無規(guī)范化治療，根治性切除是主要的治療策略，但預后仍然很差[8-10]，輔助放化療可以延長生存期[5，17]，但仍需進一步證明。約一半的SCC、ASC患者手術切緣為陽性[5，7]，即使切緣陰性，生存期仍然低于AC[7]，這可能是因為SCC、ASC中的腫瘤直徑更大，手術難度更大，且雖SCC、AC成分均可發(fā)生轉移，但SCC成分比AC更具局部侵襲性，常常侵及肝臟或鄰近器官[10，18]。但是Leigh等[15]認為SCC、ASC與AC患者的預后在R0切除后無明顯差異。

本報道13例原發(fā)性膽囊SCC、ASC中位生存期為14個月。術后放化療患者生存率50%，未行術后放化療患者生存率20%，術后放化療可能與較好的預后相關，但是由于患者的身體狀況、手術情況、藥物選擇和病理分期等情況不同，決定是否行術后放化療、放化療效果也不同。

3.6 研究進展及存在問題

學者們對于原發(fā)性膽囊SCC、ASC的研究也在不斷推進，研究表明ROR2、WNT5a、CCT2、PDIA3、DDR2、IFITM1、CBS和CCL21等陽性表達，EphB1、Ephrin-B等陰性表達的膽囊SCC、ASC或AC患者預示著預后不良[19-23]，但仍需進一步驗證。膽囊腫瘤的組織學分型對于患者的治療及預后具有指導意義，且由于發(fā)病率低、報道例數(shù)少的原因，關于膽囊SCC、ASC的SCC、AC成分在侵犯深度、淋巴結轉移、遠處轉移及放化療敏感性方面的研究還不夠充足，故其對術后是否實行常規(guī)放化療及化療藥物選擇也未達成共識。

綜上所述，原發(fā)性膽囊癌好發(fā)于高齡、女性、膽石癥患者，以AC多見，SCC、ASC少見，無明顯特異性臨床表現(xiàn)，常因膽囊結石或膽囊炎進行手術。術中及術后病理診斷非常重要，因腫瘤的組織學分型與預后相關。膽囊SCC、ASC腫瘤直徑更大，侵襲性更強，預后較AC差，目前治療仍以根治性切除為主，術后放化療可能可以改善預后，但療效尚不明確。