沈麗君,劉旭朋,施立煌,方麗琴

沈麗君,施立煌,方麗琴,杭州市第九人民醫(yī)院檢驗(yàn)科 浙江省杭州市311225

劉旭朋,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院檢驗(yàn)科 浙江省杭州市310020

0 引言

胃癌是死亡率極高的惡性腫瘤,其患病率高居我國(guó)各種惡性腫瘤第二位,雖然近年國(guó)內(nèi)胃癌發(fā)病率已趨于平穩(wěn),但總發(fā)病數(shù)還將隨人口老齡化的加劇而增加[1].資料顯示,我國(guó)胃癌發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)約占全球總數(shù)的50%,大多數(shù)確診時(shí)已是進(jìn)展期,預(yù)后很差,加強(qiáng)防治非常有必要[2].胃癌的發(fā)生是一個(gè)多步驟癌變的過(guò)程,即慢性淺表性胃炎→萎縮性胃炎→腸上皮化生→異型增生→胃癌,此過(guò)程期間發(fā)生的病變被稱為癌前病變.國(guó)內(nèi)專家共識(shí)指出,正確處理胃癌前病變有助于降低國(guó)內(nèi)胃癌患病率[3].國(guó)內(nèi)外大量研究證實(shí),幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)感染在胃癌的發(fā)生、進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮促進(jìn)作用,H.pylori免疫球蛋白G(immunoglobulin G,IgG)抗體(H.pylori-IgG)檢測(cè)有助于胃癌早期篩查[4,5].胃泌素-17(gastrin 17,G-17)能反映胃部萎縮情況,能鑒別診斷慢性萎縮性胃炎與早期胃癌[6].此外,菱形結(jié)構(gòu)域蛋白1(rhomboid domain-containing protein1,RHBDD1)是一種新型跨膜結(jié)構(gòu)域的絲氨酸蛋白酶,研究表明RHBDD1在乳腺癌、肝癌中的高表達(dá)能促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[7,8].但其在胃癌中的研究較少.基于此,本研究重點(diǎn)探究血清G-17、RHBDD1、H.pylori-IgG聯(lián)合檢測(cè)對(duì)胃癌與癌前病變的篩查價(jià)值及與腫瘤浸潤(rùn)深度關(guān)系.

1 材料和方法

1.1 材料 經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批通過(guò),選取2021-01/2022-01我院85例胃癌患者作為研究組,其中男49例,女36例;年齡42-78歲,平均(60.26±7.82)歲;病理類型: 腺癌70例,腺鱗癌9例,鱗癌6例.根據(jù)1:1匹配病例對(duì)照原則選取同期85例胃癌前病變患者作為對(duì)照組,其中男53例,女32例;年齡39-75歲,平均(58.64±7.58)歲;病理類型: 慢性萎縮性胃炎41例,腸上皮化生25例,異型增生19例.

納入標(biāo)準(zhǔn): (1)研究組均參照《胃癌診療規(guī)范(2018年版)》[9]診斷為胃癌,對(duì)照組均為胃癌前病變[10],均經(jīng)病理診斷確診;(2)入組前未接受相關(guān)治療;(3)無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)疾病,能正常溝通交流;(4)患者已簽署同意書(shū).

排除標(biāo)準(zhǔn): (1)血液系統(tǒng)疾病患者;(2)伴其他惡性腫瘤者;(3)自身免疫性疾病患者;(4)有胃部手術(shù)史者;(5)嚴(yán)重心腦肝腎功能障礙者.

1.2 方法 入院當(dāng)天采集所有研究對(duì)象空腹8 h后靜脈血5 mL,以3500 r/min轉(zhuǎn)速(半徑8 cm)離心處理5 min,取血清,采用酶聯(lián)免疫吸附法(試劑盒廠家: 鄭州安圖生物工程股份有限公司)檢測(cè)血清G-17、RHBDD1水平.采用H.pylori-IgG檢測(cè)試劑盒(廠家: 上海雙贏生物科技有限公司)測(cè)定血清H.pylori-IgG滴度,血清(H.pylori-IgG)陽(yáng)性評(píng)定標(biāo)準(zhǔn): (H.pylori-IgG)滴度≥10 U/mL.

1.3 觀察指標(biāo) (1)兩組一般資料(性別、年齡、體重指數(shù)、合并癥)、血清G-17、RHBDD1水平及H.pylori-IgG陽(yáng)性率;(2)不同腫瘤浸潤(rùn)深度胃癌患者血清G-17、RHBDD1水平、H.pylori-IgG陽(yáng)性率.

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理數(shù)據(jù)處理采用SPSS 22.0軟件,計(jì)數(shù)資料以例數(shù)描述,采用χ2檢驗(yàn),等級(jí)資料以u(píng)表示,采用Ridit檢驗(yàn).計(jì)量資料以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(mean±SD)描述,多組間比較采用單因素方差分析,兩兩組間比較采用SNK-q檢驗(yàn),兩組間比較采用t檢驗(yàn).采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線評(píng)價(jià)血清G-17、RHBDD1水平、H.pylori-IgG陽(yáng)性率診斷胃癌的價(jià)值.采用Spearman相關(guān)系數(shù)模型分析血清G-17、RHBDD1水平、H.pylori-IgG陽(yáng)性率與胃癌腫瘤浸潤(rùn)深度的相關(guān)性.通過(guò)交互作用分析血清G-17、RHBDD1水平、H.pylori-IgG陽(yáng)性率對(duì)胃癌患者腫瘤浸潤(rùn)深度的影響,γ=1表示無(wú)交互作用,＜1表示呈負(fù)向交互作用,＞1表示呈正向交互作用,OR大于兩單獨(dú)因素OR值的乘積時(shí)為超相乘模型,小于兩單獨(dú)因素OR值的乘積時(shí)為次相乘模型,等于兩單獨(dú)因素OR值的乘積-1時(shí)為相加模型.P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料、血清指標(biāo)比較 研究組血清G-17、RHBDD1水平及H.pylori-IgG陽(yáng)性率均較對(duì)照組高(P＜0.05).見(jiàn)表1.

表1 兩組一般資料、血清G-17、RHBDD1水平及H.pylori-IgG陽(yáng)性率比較[(mean±SD)/n(%)]

2.2 血清G-17、RHBDD1水平、H.pylori-IgG陽(yáng)性率診斷胃癌的價(jià)值 繪制血清G-17、RHBDD1水平、H.pylori-IgG陽(yáng)性診斷胃癌的ROC曲線,結(jié)果顯示各指標(biāo)單獨(dú)診斷曲線下面積(area under the curve,AUC)分別為0.728、0.816、0.612,聯(lián)合診斷的AUC最大,為0.915.見(jiàn)表2、圖1.

圖1 血清G-17、RHBDD1水平、H.pylori-IgG陽(yáng)性率診斷胃癌的ROC曲線.G-17: 胃泌素-17;RHBDD1: 菱形結(jié)構(gòu)域蛋白1;H.pylori-IgG:幽門螺桿菌免疫球蛋白G抗體.

表2 血清G-17、RHBDD1水平、H.pylori-IgG陽(yáng)性率診斷胃癌的價(jià)值

2.3 不同腫瘤浸潤(rùn)深度胃癌患者血清G-17、RHBDD1水平、H.pylori-IgG陽(yáng)性率比較 血清G-17、RHBDD1水平、H.pylori-IgG陽(yáng)性率隨著胃癌患者腫瘤浸潤(rùn)深度增加而逐漸升高(P＜0.05).見(jiàn)表3.

表3 不同腫瘤浸潤(rùn)深度胃癌患者血清G-17、RHBDD1水平、H.pylori-IgG陽(yáng)性率比較[(mean±SD)/n(%)]

2.4 胃癌血清G-17、RHBDD1水平、H.pylori-IgG陽(yáng)性率與腫瘤浸潤(rùn)深度的相關(guān)性 相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn),胃癌患者血清G-17、RHBDD1水平、H.pylori-IgG陽(yáng)性率與腫瘤浸潤(rùn)深度呈正相關(guān)(P＜0.05).見(jiàn)表4.

表4 胃癌患者血清G-17、RHBDD1水平、H.pylori-IgG陽(yáng)性率與腫瘤浸潤(rùn)深度的相關(guān)性

2.5 血清G-17、RHBDD1水平、H.pylori-IgG陽(yáng)性率對(duì)胃癌患者腫瘤浸潤(rùn)深度的影響 以胃癌患者血清G-17、RHBDD1水平平均值為界,分為低表達(dá)(＜平均值)和高表達(dá)(≥平均值),通過(guò)交互作用分析顯示,血清G-17高表達(dá)與RHBDD1高表達(dá)、G-17高表達(dá)與H.pylori-IgG陽(yáng)性、RHBDD1高表達(dá)與H.pylori-IgG陽(yáng)性均對(duì)胃癌患者腫瘤浸潤(rùn)深度呈正向交互作用(γ=1.966、1.682、1.936,P＜0.05),且均為次相乘模型.見(jiàn)表5.

表5 血清G-17、RHBDD1水平、H.pylori-IgG陽(yáng)性率對(duì)胃癌患者腫瘤浸潤(rùn)深度的影響

3 討論

本研究結(jié)果顯示,胃癌患者血清G-17水平明顯高于胃癌前病變患者,與國(guó)內(nèi)相關(guān)研究[11]結(jié)果一致,進(jìn)一步說(shuō)明G-17與胃癌的發(fā)生有關(guān).G-17是一種主要由胃竇G細(xì)胞合成釋放的胃腸激素,其水平變化可反映胃竇黏膜功能狀態(tài),黏膜萎縮以胃竇為主時(shí)血清G-17水平明顯降低,但當(dāng)萎縮以胃體為主或胃部細(xì)胞發(fā)生惡變時(shí)血清G-17水平升高[12].Li等[13]研究顯示,在胃癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中,血清G-17水平逐漸升高,其機(jī)制為通過(guò)Wnt/β-catenin信號(hào)通路誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化.本研究通過(guò)ROC曲線分析發(fā)現(xiàn),血清G-17診斷胃癌的AUC為0.728,是診斷胃癌的敏感性指標(biāo),可作為診斷胃癌的標(biāo)志物.但胃癌的形成機(jī)制復(fù)雜,單獨(dú)一種標(biāo)志物難以做出可靠鑒別診斷,常需采用多指標(biāo)聯(lián)合的方法.

報(bào)道顯示,H.pylori是胃內(nèi)常見(jiàn)細(xì)菌之一,H.pylori感染能增強(qiáng)胃黏膜細(xì)胞活躍增生,提高DNA突變風(fēng)險(xiǎn),且H.pylori代謝產(chǎn)物能加重胃黏膜損傷,促進(jìn)胃體萎縮,從而促進(jìn)胃癌發(fā)生發(fā)展[14].本研究結(jié)果顯示,胃癌患者H.pylori-IgG陽(yáng)性率明顯高于胃癌前病變患者,進(jìn)一步說(shuō)明H.pylori感染與胃癌發(fā)生有關(guān).本研究ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)H.pylori-IgG陽(yáng)性診斷胃癌的AUC為0.612,說(shuō)明單獨(dú)應(yīng)用H.pylori-IgG檢測(cè)并不能可靠鑒別診斷胃癌前病變與胃癌.但也有報(bào)道指出,H.pylori抗體陽(yáng)性診斷早期胃癌的AUC為0.707,具有良好診斷價(jià)值[15].與本研究結(jié)果存在一定差異,這可能與檢測(cè)抗體種類不同有關(guān),仍需進(jìn)一步深入探討.但新近研究顯示[16],H.pylori-IgG陽(yáng)性單獨(dú)診斷胃癌的AUC為0.65,診斷價(jià)值偏低.支持本研究結(jié)果結(jié)論.

此外,國(guó)內(nèi)相關(guān)研究顯示,在胃炎→早期胃癌→進(jìn)展期胃癌過(guò)程中,血清RHBDD1水平呈上升趨勢(shì)[17].本研究也發(fā)現(xiàn),與胃癌前病變患者比較,胃癌患者血清RHBDD1水平明顯升高,與上述研究結(jié)果基本一致,說(shuō)明血清RHBDD1水平變化與胃癌的發(fā)生有關(guān).作為近期新發(fā)現(xiàn)的參與細(xì)胞生長(zhǎng)的蛋白,RHBDD1被證實(shí)能通過(guò)表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor receptor,EGFR)/蛋白激酶B(protein kinase B,AKT)信號(hào)通路促進(jìn)腎細(xì)胞癌的增殖、遷移、侵襲和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化[18],通過(guò)調(diào)節(jié)p-Akt等水平促進(jìn)乳腺癌發(fā)生發(fā)展[19],且能通過(guò)激活EGFR和調(diào)節(jié)BIK介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌的增殖[20].而EGFR過(guò)表達(dá)被證實(shí)與胃癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[21].推測(cè)RHBDD1過(guò)表達(dá)可通過(guò)促進(jìn)EGFR表達(dá)增加參與胃癌的發(fā)生發(fā)展,但仍需要進(jìn)一步驗(yàn)證.本研究結(jié)果顯示,血清RHBDD1在胃癌診斷方面同樣具有良好診斷效能,且血清G-17、RHBDD1水平、H.pylori-IgG陽(yáng)性聯(lián)合診斷胃癌的AUC為0.915,具有較高診斷效能,提示各指標(biāo)聯(lián)合可為臨床鑒別診斷癌前病變與胃癌提供可靠參考依據(jù),有助于胃癌的早期檢出.

本研究進(jìn)一步分析了血清G-17、RHBDD1水平、H.pylori-IgG陽(yáng)性與胃癌腫瘤浸潤(rùn)深度的相關(guān)性,結(jié)果顯示血清G-17、RHBDD1水平、H.pylori-IgG陽(yáng)性率與胃癌腫瘤浸潤(rùn)深度呈正相關(guān),且血清G-17高表達(dá)與RHBDD1高表達(dá)、G-17高表達(dá)與H.pylori-IgG陽(yáng)性、RHBDD1高表達(dá)與H.pylori-IgG陽(yáng)性均對(duì)胃癌患者腫瘤浸潤(rùn)深度呈次相乘模型的正向交互作用.說(shuō)明在胃癌腫瘤浸潤(rùn)過(guò)程中,血清G-17、RHBDD1水平、H.pylori-IgG陽(yáng)性相互影響,共同促進(jìn)腫瘤浸潤(rùn)加重,早期檢測(cè)各指標(biāo)不僅能鑒別診斷癌前病變與胃癌,在反映胃癌腫瘤浸潤(rùn)深度方面也具有一定價(jià)值.

他帶她去了曬草灣游樂(lè)場(chǎng)，這是他們唯一的一次類似約會(huì)。他拉著她的手，一直沒(méi)放開(kāi)。她看到許多小朋友，許多人。他介紹說(shuō)，曬草灣曾經(jīng)堆放的都是廢棄物，可是你看現(xiàn)在它多好，場(chǎng)內(nèi)的各種設(shè)施都是使用的新能源。你相信一個(gè)內(nèi)心堆砌了很多廢棄物的人也可以有如此的改變么？

4 結(jié)論

綜上可知,血清G-17、RHBDD1、H.pylori-IgG聯(lián)合檢查在胃癌與癌前病變的篩查方面具有可靠診斷價(jià)值,且能在一定程度上反映胃癌腫瘤浸潤(rùn)情況.但本研究仍存在一定不足,如未探究不同病理類型之間、不同癌前期病變類型之間血清G-17、RHBDD1、H.pylori-IgG陽(yáng)性的差異,未來(lái)工作中仍需進(jìn)一步深入探討.

文章亮點(diǎn)

實(shí)驗(yàn)背景

胃癌是死亡率極高的惡性腫瘤,其患病率高居我國(guó)各種惡性腫瘤第二位,近年來(lái)總發(fā)病數(shù)還將隨人口老齡化的加劇而增加.大多數(shù)確診時(shí)已是進(jìn)展期,預(yù)后很差,加強(qiáng)癌前病變?cè)\斷與防治非常有必要.血清胃泌素-17(gastrin 17,G-17)、菱形結(jié)構(gòu)域蛋白1(rhomboid domain-containing protein1,RHBDD1)、幽門螺桿菌免疫球蛋白G(Helicobacter pyloriimmunoglobulin G,H.pylori-IgG)等是診斷胃癌的敏感性指標(biāo),可作為診斷胃癌的標(biāo)志物.但單獨(dú)一種標(biāo)志物難以做出可靠鑒別診斷,常需采用多指標(biāo)聯(lián)合的方法.

實(shí)驗(yàn)動(dòng)機(jī)

本研究重點(diǎn)探究血清G-17、RHBDD1、H.pylori-IgG聯(lián)合檢測(cè)對(duì)胃癌與癌前病變的篩查價(jià)值及與腫瘤浸潤(rùn)深度關(guān)系.

實(shí)驗(yàn)?zāi)繕?biāo)

實(shí)驗(yàn)方法

選取2021-01/2022-01我院85例胃癌患者作為研究組,根據(jù)1:1匹配病例對(duì)照原則選取同期85例胃癌前病變患者作為對(duì)照組,比較兩組一般資料、血清G-17、RHBDD1水平及H.pylori-IgG陽(yáng)性率,采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線評(píng)價(jià)血清G-17、RHBDD1水平、H.pylori-IgG陽(yáng)性率診斷胃癌的價(jià)值,采用Spearman相關(guān)系數(shù)模型分析血清G-17、RHBDD1水平、H.pylori-IgG陽(yáng)性率與胃癌腫瘤浸潤(rùn)深度的相關(guān)性.

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

研究組血清G-17、RHBDD1水平及H.pylori-IgG陽(yáng)性率均高于對(duì)照組(P＜0.05);血清G-17、RHBDD1水平、H.pylori-IgG陽(yáng)性聯(lián)合診斷胃癌的曲線下面積(area under the curve,AUC)為0.915;血清G-17、RHBDD1水平、H.pylori-IgG陽(yáng)性率隨著胃癌患者腫瘤浸潤(rùn)深度增加呈逐漸升高趨勢(shì)(P＜0.05);血清G-17、RHBDD1水平、H.pylori-IgG陽(yáng)性率與胃癌腫瘤浸潤(rùn)深度呈正相關(guān)(P＜0.05);血清G-17高表達(dá)與RHBDD1高表達(dá)、G-17高表達(dá)與H.pylori-IgG陽(yáng)性、RHBDD1高表達(dá)與H.pylori-IgG陽(yáng)性均對(duì)胃癌患者腫瘤浸潤(rùn)深度呈次相乘模型的正向交互作用(P＜0.05).

實(shí)驗(yàn)結(jié)論

血清G-17、RHBDD1、H.pylori-IgG聯(lián)合檢查在胃癌與癌前病變的篩查方面具有可靠診斷價(jià)值;在胃癌腫瘤浸潤(rùn)過(guò)程中,血清G-17、RHBDD1水平、H.pylori-IgG陽(yáng)性相互影響,共同促進(jìn)腫瘤浸潤(rùn)加重,早期檢測(cè)各指標(biāo)不僅能鑒別診斷癌前病變與胃癌,在反映胃癌腫瘤浸潤(rùn)深度方面也具有一定價(jià)值.

展望前景

胃癌的發(fā)生是一個(gè)多步驟癌變的過(guò)程,但大多數(shù)確診時(shí)已是進(jìn)展期,預(yù)后很差,加強(qiáng)防治非常有必要.血清G-17、RHBDD1、H.pylori-IgG各指標(biāo)聯(lián)合可為臨床鑒別診斷癌前病變與胃癌提供可靠參考依據(jù),有助于胃癌的早期檢出.值得推廣繼承和研究,對(duì)臨床具有指導(dǎo)意義,對(duì)正確處理胃癌前病變,降低國(guó)內(nèi)胃癌患病率具有借鑒意義.