趙慧金 爾麗綿 李曉明 鄭秀麗 張?zhí)m 高聰聰 李勝棉

胃癌是消化道惡性腫瘤中致死率較高的腫瘤之一，最新全球腫瘤流行病學(xué)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，胃癌是世界上第五大最常見的惡性腫瘤，也是與惡性腫瘤相關(guān)的死亡的第四大主要原因[1]。據(jù)統(tǒng)計結(jié)果顯示，2015 年中國胃癌發(fā)病率、死亡率在所有惡性腫瘤中均居第2位[2]。早期胃癌（early gastric cancer，EGC）的定義為浸潤深度至黏膜內(nèi)或黏膜下層的胃上皮性惡性腫瘤，無論有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[3]。胃癌的預(yù)后與腫瘤分期有關(guān)，EGC 的5 年總生存率超過90%[4]，而進(jìn)展期胃癌的5年生存率約為25.0%，胃癌的早期診斷及治療能極大提高患者的生存率。目前，內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）被認(rèn)為是EGC 的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但部分接受ESD 治療的患者因胃癌黏膜下深層浸潤，存在引起淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)風(fēng)險因素，而無法實現(xiàn)治愈性切除進(jìn)而追加外科手術(shù)治療，部分黏膜內(nèi)癌或黏膜下淺層浸潤癌患者因術(shù)前診斷為黏膜下深浸潤癌而接受不必要的手術(shù)治療。本研究探討普通白光內(nèi)鏡（conventional white light endoscopy，CWLE）聯(lián)合窄帶成像放大內(nèi)鏡（magnifying endoscopy with narrow-band imaging，ME-NBI）下EGC 黏膜下深層浸潤特征及高危因素，構(gòu)建診斷模型，以提高術(shù)前預(yù)測EGC 浸潤深度的能力，有助于更好地制定治療方案。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性選取2018 年1 月至2020 年10 月河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院行ESD 或手術(shù)治療的EGC 患者，術(shù)前均行C-WLE 及ME-NBI 檢查，術(shù)后經(jīng)病理證實為EGC 的241 例患者中共有251 處病變。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）早期胃癌；2）術(shù)前均行C-WLE 及ME-NBI 檢查；3）均行ESD 或手術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）進(jìn)展期胃癌；2）未行內(nèi)鏡檢查，未行ME-NBI 檢查；3）內(nèi)鏡圖像質(zhì)量差；4）胃鏡及臨床病理資料不完善；5）未行ESD 或外科手術(shù)治療。本研究通過河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 內(nèi)鏡檢查 本研究241 例患者均進(jìn)行了CWLE 及ME-NBI 檢查，由經(jīng)驗豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師首先在C-WLE 下觀察病灶特征，隨后對可疑病變黏膜進(jìn)行ME-NBI 檢查，觀察病灶特征，檢查過程中留取圖像。提取納入患者的C-WLE 和ME-NBI 圖像，由2名經(jīng)驗豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師（每位操作醫(yī)師ME-NBI 檢查量在500 例以上）對C-WLE、ME-NBI 圖像進(jìn)行單獨閱片，評估每個病例的C-WLE 及ME-NBI 下內(nèi)鏡特征，如2 位醫(yī)師判讀有異議時，對差異進(jìn)行審查和討論，直到最終達(dá)成共識。

1.2.2 資料收集 回顧性收集患者的臨床病理資料，包括性別、年齡、C-WLE 下病變特征（部位、大體分型、黏膜皺襞變化、病變顏色、表面粗糙、易出血、邊緣隆起、潰瘍、白苔）、ME-NBI 下特征表現(xiàn)（邊界清楚、微血管結(jié)構(gòu)缺失、微腺管結(jié)構(gòu)缺失、表面結(jié)構(gòu)模糊、無血管區(qū)、擴(kuò)張血管）、術(shù)后病理（組織病理類型、分化程度、浸潤深度、切緣及脈管情況、病變大小、胃黏膜萎縮或腸化）等。

病灶部位分為胃上1/3、胃中1/3、胃下1/3。內(nèi)鏡下形態(tài)分型根據(jù)巴黎分類標(biāo)準(zhǔn)[5]：隆起型（0-Ⅰp/Ⅰs、0-Ⅱa、0-Ⅱa＋Ⅱc），平坦型（0-Ⅱb）和凹陷型（0-Ⅱc，0-Ⅱc+Ⅱa，Ⅲ）。黏膜皺襞變化為黏膜皺襞存在突然中斷或聚合。無血管區(qū)為ME-NBI 視野下觀察不到血管結(jié)構(gòu)，擴(kuò)張血管為觀察到相對孤立的直徑為周圍異常血管直徑3 倍及以上的腫瘤血管。

病理分型標(biāo)準(zhǔn)采用維也納修訂標(biāo)準(zhǔn)[6]：高級別上皮內(nèi)瘤變及進(jìn)一步發(fā)展的病變定義為腫瘤性病變。EGC 根據(jù)其浸潤深度分為3 類[3]：1）黏膜內(nèi)癌（mucosal，M），腫瘤局限于黏膜層；2）黏膜下淺層（submucosal 1，SM1）浸潤癌，腫瘤浸潤黏膜肌層下500 μm 以內(nèi)；3）黏膜下深層（submucosal 2，SM2）浸潤癌，腫瘤浸潤黏膜肌層下500 μm 或以上。因黏膜內(nèi)癌和黏膜下淺層浸潤癌治療方式相似[7]，故將黏膜內(nèi)癌和SM1 浸潤癌分類為M/SM1。病理分型分析：將胃癌按Nakamura分類分為分化型（中-高分化的管狀腺癌或乳頭狀腺癌）和未分化型（低分化腺癌、黏液腺癌、印戒細(xì)胞癌）[8]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用 SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料用例數(shù)及百分率（%）描述，單因素分析采用χ2檢驗，對有意義的變量進(jìn)一步進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，根據(jù)受試者工作特征（ROC）曲線分析診斷效能。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線特征

241 例EGC 患者中男性192 例（79.67%），女性49 例（20.33% ），年齡為32～83 歲，平均年齡為62.13 歲。251 處病灶病理最大徑范圍0.2～7cm，平均最大徑1.56 cm。根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果，223 例為黏膜內(nèi)癌或黏膜下淺層浸潤癌（88.84%），28 例為黏膜下深層浸潤癌（12.56%）。7 例為未分化癌（2.79%），其余為分化型腺癌（97.21%）。病變以單發(fā)為主，占96.02%（241/251）。217 處病灶行ESD 治療，其中9例因術(shù)后病理未達(dá)到治愈性切除而追加外科手術(shù)治療，治愈率為95.85%，34 處病灶經(jīng)術(shù)前評估為胃癌黏膜下深層浸潤后直接手術(shù)治療，術(shù)后病理15 處為黏膜內(nèi)癌或黏膜下淺層浸潤癌（44.12%），19 處為黏膜下深層浸潤癌（55.88%）。

2.2 EGC 黏膜下深層浸潤的危險因素

單因素分析表明黏膜皺襞變化、易出血、潰瘍、邊緣隆起、無血管區(qū)、擴(kuò)張血管、微血管結(jié)構(gòu)缺失、表面結(jié)構(gòu)模糊是EGC 黏膜下深層浸潤的危險因素，見表1。

表1 早期胃癌251 處病灶黏膜下深層浸潤危險因素單因素分析 例

表1 早期胃癌251 處病灶黏膜下深層浸潤危險因素單因素分析 （續(xù)表1）

2.3 EGC 黏膜下深層浸潤的多因素Logistic 回歸分析

將單因素分析有意義的結(jié)果：黏膜皺襞變化、易出血、潰瘍、邊緣隆起、無血管區(qū)、擴(kuò)張血管、微血管結(jié)構(gòu)缺失、表面結(jié)構(gòu)模糊，進(jìn)一步行多因素Logistic 回歸分析表明：潰瘍（OR=5.696，95%CI：1.656～19.590；P=0.006 ），邊 緣 隆 起（OR=5.363，95%CI：1.469～19.573；P=0.011），無血管區(qū)（OR=8.990，95%CI：2.522～32.042；P=0.001，圖1），擴(kuò)張血管（OR=8.435，95%CI：3.323～21.408；P＜0.01，圖2）為早期胃癌黏膜下深層浸潤的獨立危險因素。見表2。

圖1 EGC ME-NBI 下所見無血管區(qū)

圖2 EGC ME-NBI 下所見擴(kuò)張血管

2.4 EGC 黏膜下深浸潤獨立危險因素的診斷效能

對各獨立危險因素按其在多因素回歸模型中的矯正后回歸系數(shù)（β）（表2）比重進(jìn)行賦分構(gòu)建浸潤深度的預(yù)測模型，潰瘍、邊緣隆起、無血管區(qū)、擴(kuò)張血管分別為4 分、4 分、5 分、5 分，浸潤深度的分值為0～18 分，進(jìn)一步繪制ROC 曲線，AUC 為0.802（P＜ 0.001，95%CI：0.726～0.877，圖3），根據(jù)Youden 指數(shù)（表3）預(yù)測EGC 黏膜下深浸潤最佳臨界點為8 分，診斷敏感度為71.4%，特異度為85.6%，一致率為82.5%。

圖3 EGC 黏膜下深層浸潤預(yù)測模型的診斷效能

表2 EGC 黏膜下深浸潤的多因素Logistic 回歸分析

表3 預(yù)測EGC 黏膜下深層浸潤評分系統(tǒng)Youden 指數(shù)

3 討論

EGC 黏膜內(nèi)和黏膜下淺層浸潤（M/SM1）是內(nèi)鏡下切除的目標(biāo)，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險可忽略不計，可達(dá)到內(nèi)鏡下治愈性切除；而黏膜下深層浸潤癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯增加，難以達(dá)到內(nèi)鏡下治愈性切除，需追加外科手術(shù)治療。既往大多把ECG 分為黏膜內(nèi)癌和黏膜下層癌，本研究把黏膜內(nèi)癌和黏膜下淺層浸潤癌分為M/SM1 組，把黏膜下深層浸潤癌分為SM2 組，此分組更有利于治療方式的準(zhǔn)確選擇。

目前C-WLE 評估ECG 浸潤深度的檢查標(biāo)準(zhǔn)尚未達(dá)成共識，Choi 等[9]回顧性研究2 105 例EGC 患者，將表面不規(guī)則、邊緣明顯隆起、皺襞突然融合或中斷作為黏膜下層癌，內(nèi)鏡分期的總準(zhǔn)確率為78%。EGC 黏膜下深層浸潤的內(nèi)鏡特征研究較少，本研究表明黏膜皺襞變化、易出血、邊緣隆起、潰瘍與EGC 黏膜下深層浸潤相關(guān)，其中邊緣隆起、潰瘍?yōu)镋GC 黏膜下深層浸潤的獨立危險因素。超聲內(nèi)鏡（EUS）是評估早期胃癌浸潤深度的主要技術(shù)手段，既往研究顯示不同中心對EUS 評估EGC 浸潤深度的準(zhǔn)確率介于41.4%～84.6%，差異較大[10-11]。一項Meta 分析顯示EUS 診斷對EGC 浸潤深度的判斷并不十分準(zhǔn)確[12]，其診斷黏膜下癌的敏感度及特異度分別為62%、78%，診斷M-SM1 癌的敏感度和特異度分別為90%、67%。原因可能與EUS 檢查時是否合并潰瘍、病變位于胃上1/3、病變較大、未分化型胃癌、操作者的經(jīng)驗水平等影響因素相關(guān)。有學(xué)者進(jìn)行了早期胃癌黏膜下層浸潤的ME-NBI 內(nèi)鏡特征研究，但EGC 黏膜下深層浸潤的ME-NBI 內(nèi)鏡特征研究較少。Kobara 等[13]通過ME-NBI 下3 種典型的表現(xiàn)：表面結(jié)構(gòu)缺失、血管不規(guī)則、擴(kuò)張血管，對EGC 黏膜下層浸潤進(jìn)行預(yù)測，發(fā)現(xiàn)對于凹陷型病變，上述表現(xiàn)判斷為SM2 浸潤的準(zhǔn)確率高于E-WLE，但對于隆起型病變準(zhǔn)確性無顯著差異。Li 等[14]等發(fā)現(xiàn)表面結(jié)構(gòu)缺失、微血管稀疏或存在無血管區(qū)是未分化腺癌或分化型癌黏膜下浸潤的良好指標(biāo)，預(yù)測分化型腺癌浸潤深度的準(zhǔn)確率為95%（37/39），總準(zhǔn)確率為78.9%。本研究中分化型病例占97.21%，表面結(jié)構(gòu)缺失是EGC 黏膜下深層浸潤的危險因素，無血管區(qū)是獨立危險因素，結(jié)果與前者一致。Yagi 等[15]的一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)黏膜結(jié)構(gòu)模糊和網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)不規(guī)則為胃分化腺癌黏膜下浸潤的獨立預(yù)測因子，本研究發(fā)現(xiàn)微血管結(jié)構(gòu)缺失、表面結(jié)構(gòu)模糊與EGC 黏膜下深層浸潤相關(guān)，但并不是獨立預(yù)測因子。本研究結(jié)果與既往部分研究結(jié)果之間存在一些偏差，考慮與以下因素有關(guān)：術(shù)前胃內(nèi)祛泡祛黏液準(zhǔn)備是否充分、圖像的清晰度、病變部位的炎癥、幽門螺桿菌感染以及內(nèi)鏡醫(yī)生的操作水平等因素均可影響診斷結(jié)果的準(zhǔn)確。

本研究回顧性分析EGC 在C-WLE 聯(lián)合MENBI 下的內(nèi)鏡特征，建立黏膜下深浸潤預(yù)測模型，希望提高術(shù)前診斷EGC 浸潤深度的準(zhǔn)確性。既往已有術(shù)前預(yù)測EGC 浸潤深度模型的研究，Abe 等[16]建立了C-WLE 下預(yù)測EGC 浸潤深度的評分模型，黏膜下深層浸潤的獨立危險因素包括邊緣隆起、腫瘤＞30 mm、明顯發(fā)紅、表面不整，分別賦分為2 分、2 分、1 分、1 分。當(dāng)以≥3 分作為診斷黏膜下深層浸潤標(biāo)準(zhǔn)時，該模型診斷的敏感度、特異度最高分別為45.9%、93.7%。該評分特異度較高，但敏感度太低，很多黏膜下層浸潤的病灶得不到準(zhǔn)確判斷，可能是因為黏膜下淺層浸潤時不至于引起病灶大體特點的改變，以至于判斷過淺。Cheng 等[17]建立了C-WLE 與EUS 聯(lián)合檢查預(yù)測EGC 的評分模型，將病灶明顯發(fā)紅、黏膜皺襞突然截斷、病灶位于胃體上1/3 及EUS 考慮深層浸潤4 項黏膜下深層浸潤的獨立危險因素聯(lián)合，建模組的AUC 為0.865。朱敏等[18]根據(jù)獨立危險因素（病灶位于胃上1/3、病灶位于胃中1/3、病灶長徑＞2 cm、存在擴(kuò)張血管）構(gòu)建了C-WLE 聯(lián)合ME-NBI 預(yù)測EGC 黏膜下層浸潤的模型，建模組的AUC 為0.884。目前尚缺乏聯(lián)合C-WLE 和ME-NBI 預(yù)測早期胃癌黏膜下深層浸潤的研究，黏膜下淺層浸潤與黏膜下深層浸潤在治療方式及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率上有差別。本研究中獨立危險因素有潰瘍、邊緣隆起、無血管區(qū)、擴(kuò)張血管為早期胃癌黏膜下深層浸潤的獨立危險因素，將4個獨立危險因子分別賦分為4 分、4 分、5 分、5 分，AUC 為0.802，預(yù)測早期胃癌黏膜下深浸潤最佳臨界點為8 分，診斷敏感度為71.4%，特異度為85.6%，準(zhǔn)確率為82.5%。當(dāng)評分＜8 分時可認(rèn)為病灶不存在黏膜下深層浸潤，可考慮行內(nèi)鏡下治療，避免不必要的手術(shù)治療。本研究評分系統(tǒng)簡單易行，且診斷的敏感度、特異度、準(zhǔn)確率均較高。

本研究存在不足之處：單中心研究，樣本量相對較少，為回顧性研究；通過靜態(tài)的儲存的內(nèi)鏡圖片觀察得出內(nèi)鏡特征，為非實時的內(nèi)鏡下觀察，且內(nèi)鏡醫(yī)師診斷水平存在個體差異，導(dǎo)致結(jié)果未能達(dá)到統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，因此給本研究結(jié)果帶來差異性。另外，由于外科手術(shù)后病理診斷與內(nèi)鏡切除有差異，這部分病例可能會造成結(jié)果偏倚。由于本研究病例樣本量較少，黏膜下深層浸潤早期胃癌病例僅有28 例，因此只建立了評價模型，有待于進(jìn)一步驗證。

綜上所述，C-WLE 聯(lián)合ME-NBI 檢查下黏膜皺襞變化、易出血、潰瘍、邊緣隆起、無血管區(qū)、擴(kuò)張血管、微血管結(jié)構(gòu)缺失、表面結(jié)構(gòu)模糊是EGC 黏膜下深層浸潤的危險因素；潰瘍、邊緣隆起、無血管區(qū)、擴(kuò)張血管為EGC 黏膜下深層浸潤的獨立危險因素。據(jù)此構(gòu)建預(yù)測EGC 浸潤深度的模型，有助于更準(zhǔn)確篩選出EGC 黏膜層及黏膜下淺層浸潤的病例，避免不必要的手術(shù)治療，為EGC 患者提供最佳治療策略。