張?jiān)?綜述 韓宇 審校
近年來,免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs),尤其是程序性細(xì)胞死亡受體1(programmed cell death protein 1,PD-1)及其配體1(programmed cell death protein-ligand 1,PD-L1)單抗,已被廣泛應(yīng)用于多種實(shí)體癌的治療中。根據(jù)近幾年NCCN 指南以及中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)指南的變化顯示,在晚期胃/胃食管結(jié)合部腫瘤(gastric/gastroesophageal junction cancer,GC/GEJC )中,無論HER2 表達(dá)狀態(tài)如何,ICIs 的地位越來越高,覆蓋范圍也越來越廣,從三線治療逐漸升級(jí)到一線治療。
目前針對(duì)晚期胃癌一線行ICIs 聯(lián)合化療的臨床研究中,pembrolizumab 聯(lián)合化療(順鉑+5-氟尿嘧啶/卡培他濱)在KEYNOTE-059 研究中展現(xiàn)了較好的抗腫瘤活性[1],但該方案在KEYNOTE-062 研究未能顯示出優(yōu)于化療的生存獲益[2]。針對(duì)部分亞洲人群的ATTRACTION-4 研究在HER2 陰性晚期GC/GEJC患者中使用nivolumab 聯(lián)合SOX/XELOX(奧沙利鉑+替吉奧/卡培他濱)顯著改善了無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS),但未改善總生存期(overall survival,OS)[3]。但nivolumab聯(lián)合XELOX/FOLFOX(奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣)在另一項(xiàng)全球大型Ⅲ期研究CheckMate-649 中療效達(dá)到雙主要終點(diǎn),實(shí)現(xiàn)OS、PFS 雙獲益[4],對(duì)比全球人群,中國亞組人群從nivolumab 聯(lián)合化療的一線治療方案中的獲益更顯著[5]。除此之外,其他幾種PD-1/PD-L1 單抗如sintilimab(NCT03745170)[6]、toripalimab(NCT02915432)[7]、tislelizumab(NCT03469557)[8]及CS1001[9]分別聯(lián)合化療在晚期胃癌患者的一線治療中也顯示出了良好的療效。在HER2 陽性的晚期GC 中,Ⅱ期的PANTHERA 研究[10]和NCT02954536[11],以 及Ⅲ期的KEYNOTE811[12]使用pembrolizumab 聯(lián)合曲妥珠單抗和化療也顯著改善了患者的臨床療效。目前針對(duì)晚期胃癌ICIs 聯(lián)合化療的多項(xiàng)研究正在進(jìn)行中,例如NCT03675737、NCT03813784、NCT03777657、NCT-03802591 等。
晚期胃癌一線行免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療的客觀緩解率(overall response rate,ORR)已達(dá)較高水平,仍有一部分人群不能從中獲益,且3~4 級(jí)治療相關(guān)不良事件(treatment-related adverse event,TRAE)發(fā)生率仍較高。因此,確定精確的生物標(biāo)志物來識(shí)別ICIs 聯(lián)合化療的優(yōu)勢(shì)人群是臨床上亟需解決的問題。
HER2 又稱ERBB2,屬于表皮生長因子受體家族,位于人類第17 號(hào)染色體(17q21)上,HER2 通過形成異二聚體和酪氨酸激酶自身磷酸化介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),從而激活下游通路,參與細(xì)胞有絲分裂和影響細(xì)胞增殖和凋亡。目前,HER-2 表達(dá)與胃癌預(yù)后的關(guān)系尚不清楚,HER2 陽性胃癌的定義標(biāo)準(zhǔn)為免疫組織化學(xué)(immunohistochemistry,IHC)3+或IHC 2+加上熒光原位雜交法陽性,胃癌HER2 陽性率為7.3%~20.2%[13]。曲妥珠單抗聯(lián)合化療是HER2 陽性晚期GC/GEJC 的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。研究表明,曲妥珠單抗可以介導(dǎo)免疫細(xì)胞釋放與IFN-γ 的分泌,從而上調(diào)PD-L1 表達(dá)[14]。
一些小樣本研究將pembrolizumab 加入抗HER2聯(lián)合化療方案中,無論P(yáng)D-L1 表達(dá)狀態(tài)如何,HER2陽性晚期胃癌患者的ORR 及OS 進(jìn)一步改善[10-11]。隨后,2021 年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)會(huì)議上公布了大型Ⅲ期KEYNOTE-811 研究的中期分析結(jié)果,針對(duì)未經(jīng)治療HER2 陽性晚期胃癌患者,在標(biāo)準(zhǔn)一線方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合pembrolizumab 使ORR 提高22.7%(P=0.000 06),兩組的ORR 分別為74.4% 和51.9%,緩解持續(xù)時(shí)間(duration of response,DOR)延長(10.6個(gè)月vs.9.5 個(gè)月),但目前PFS 及OS 的結(jié)果尚未公布,值得期待[12]。同年在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)大會(huì)上公布了Stein 等[15]的研究結(jié)果,在該研究的B組(曲妥珠單抗+nivolumab+FOLFOX)中,PD-L1 CPS≥1 和≥5 人群的ORR 分別為65% 和68%,中位PFS均為11 個(gè)月,中位OS 分別為21.8 和22.4 個(gè)月,提示在HER2 陽性晚期胃癌患者中,PD-L1 表達(dá)與PD-1 單抗聯(lián)合化療治療療效相關(guān)性較弱,可能是由于HER2 對(duì)于靶向+化療+免疫治療療效的預(yù)測(cè)價(jià)值權(quán)重更高,從而掩蓋了PD-L1 表達(dá)的預(yù)測(cè)價(jià)值。
在HER2 陽性晚期胃癌中,抗HER2 治療聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上再增加免疫治療觀察到了良好的近期抗腫瘤活性及可控的安全性,但是否可以延長生存期有待進(jìn)一步驗(yàn)證,并且尚未發(fā)現(xiàn)有價(jià)值的療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)記物。此外,對(duì)于不適合化療的患者能否“去化療”及其相關(guān)的生物標(biāo)記物仍需進(jìn)一步研究。
DNA 的修復(fù)過程需要四種錯(cuò)配修復(fù)基因(即MLH1、MSH2、PMS2 和MSH6)的參與,基因功能缺失時(shí)將導(dǎo)致錯(cuò)配修復(fù)缺陷/高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(different mismatch repair/microsatellite instability-high,dMMR/MSI-H)的發(fā)生。MSI-H/dMMR發(fā)生在腫瘤細(xì)胞中,產(chǎn)生高突變負(fù)荷并形成大量免疫原性新抗原,使大量免疫細(xì)胞浸潤,在這種環(huán)境下有助于ICIs 發(fā)揮主導(dǎo)作用[16]。
MSI-H/dMMR 是美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的第一個(gè)與腫瘤類型無關(guān)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效相關(guān)生物標(biāo)志物。據(jù)報(bào)道,MSI-H/dMMR 在胃癌中發(fā)生率為10%~20%[17]。對(duì)KEYNOTE-062 中對(duì)MSI-H/dMMR 患者進(jìn)行回顧性分析,發(fā)現(xiàn)MSI-H/dMMR 的晚期胃癌化療療效最差,ORR 為36.8%,OS僅為8.5 個(gè)月,pembrolizumab 單藥或聯(lián)合化療均顯著優(yōu)于化療,ORR 分別為57.1% 和64.7%,OS 均為未達(dá)到(not reached,NR),提示pembrolizumab 在MSIH/dMMR 的晚期胃癌患者中可獲得較好的療效[18]。在CheckMate-649 研究中的MSI-H/dMMR 人群,免疫聯(lián)合化療組對(duì)比化療組OS 大幅延長(38.7 個(gè)月vs.12.3 個(gè)月),ORR 也明顯提高(55%vs.39%),與微衛(wèi)星穩(wěn)定型(microsatellite stability,MSS)人群相比,MSI-H 人群生存獲益更顯著,OS 的HR 分別為0.38和0.78,同時(shí)nivolumab+ipilimumab 組對(duì)比化療組,觀察到MSI-H 患者有更長的OS(NRvs.10 個(gè)月,HR=0.28)和更高的ORR(70%vs.57%),此外,還發(fā)現(xiàn)PD-L1 表達(dá)與MSI-H/dMMR 無相關(guān)性,兩者具有獨(dú)立的預(yù)測(cè)價(jià)值[4,19]??傊琈SI-H/dMMR 在晚期胃癌ICIs 治療中有著顯著的預(yù)測(cè)價(jià)值,但人群所占比太小,現(xiàn)有證據(jù)應(yīng)用于臨床實(shí)踐還存在一些爭(zhēng)議,目前尚缺乏大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)MSI-H/MSS 晚期胃癌患者使用ICIs 進(jìn)行分層研究,多為亞組分析或回顧性研究,另一個(gè)關(guān)鍵性問題是,針對(duì)MSI-H 的晚期胃癌該如何選擇具體的免疫治療方案,仍需繼續(xù)觀察。
PD-L1 是一種跨膜蛋白,也稱為CD274 或B7-H1。腫瘤細(xì)胞和(或)腫瘤浸潤免疫細(xì)胞上表達(dá)的PDL1 與活化T 細(xì)胞上表達(dá)的PD-1 相互作用,導(dǎo)致免疫反應(yīng)抑制,使腫瘤逃避免疫識(shí)別和破壞。由于PD-L1表達(dá)的數(shù)量在很大程度上影響其抑制免疫原性的能力,并進(jìn)一步?jīng)Q定ICIs 的有效性,因此PD-L1 表達(dá)可以作為ICIs 治療的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物[20]。一般使用IHC方法通過不同的抗體來檢測(cè)PD-L1 表達(dá),不同抗體對(duì)應(yīng)于不同的PD-1/PD-L1 抑制劑[21]。目前PD-L1 評(píng)估主要采用聯(lián)合陽性評(píng)分(combined positive score,CPS)和腫瘤比例評(píng)分(tumor proportion score,TPS),TPS僅評(píng)估了PD-L1 在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá),而CPS 評(píng)估了腫瘤微環(huán)境中所有PD-L1 的表達(dá),不僅反映腫瘤的惡性潛能,也反映了宿主的免疫狀態(tài)[20],并且多項(xiàng)研究結(jié)果表明,CPS 評(píng)分對(duì)比于TPS 評(píng)分,能更好地預(yù)測(cè)晚期胃癌免疫治療的療效及預(yù)后[1,4]。
CheckMate-649 研究結(jié)果的公布,實(shí)現(xiàn)了ICIs 聯(lián)合化療在晚期胃癌一線治療中的重大突破。在PDL1 CPS≥5,CPS≥1 的人群中使用nivolumab 聯(lián)合化療生存獲益更顯著,PFS 分別為7.7、7.5 個(gè)月,疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)分別下降32%和26%,OS 分別14.4、14.0 個(gè)月,死亡風(fēng)險(xiǎn)分別下降29% 和23%[4]。該研究提示,CPS 的評(píng)分越高,患者使用nivolumab 聯(lián)合化療的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)及死亡風(fēng)險(xiǎn)均呈遞減趨勢(shì)。然而,在整個(gè)研究人群中,CPS≥5 的患者比例為60%,高于既往報(bào)道(17%~50%),這可能影響了CPS≥1 患者和所有隨機(jī)患者的獲益程度。Zhao 等[22]對(duì)CheckMate-649 研究和KEYNOTE-062 研究中PD-L1 低表達(dá)人群進(jìn)行生存分析,發(fā)現(xiàn)在CheckMate-649 研究中CPS=1~4(OS:HR=0.95,P=0.678;PFS:HR=0.96,P=0.743)和KEYNOTE-062 研究中CPS=1~9(OS:HR=0.84,P=0.141;PFS:HR=0.92,P=0.510)的人群中,聯(lián)合組對(duì)比化療組的OS 和PFS 無顯著差異,提示在PD-L1 低表達(dá)的晚期胃癌中,ICIs 聯(lián)合化療對(duì)比化療未能增加額外的OS 或PFS 獲益優(yōu)勢(shì),但這一結(jié)論有待驗(yàn)證。2021 年ESMO 年會(huì)公布的ORIENT-16 研究的中期分析結(jié)果為sintilimab 聯(lián)合化療在中國晚期胃癌一線治療中提供了有效的價(jià)值,對(duì)比于總體人群的OS(15.2個(gè)月vs.12.3個(gè)月,HR=0.77;P=0.009)和PFS(HR=0.64,P<0.000 1),在CPS≥5 的晚期胃癌患者,使用sintilimab 聯(lián)合化療OS(18.4 個(gè)月vs.12.9 個(gè)月,HR=0.66;P=0.002 3)和PFS(HR=0.63,P=0.000 2)更能從中獲益,這部分人群中ORR 更高(72.8%vs.59.6%)[6](表1)。
表1 PD-L1 表達(dá)在晚期胃癌一線免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療的主要研究
綜上所述,多項(xiàng)臨床研究證明了PD-L1 CPS≥5的人群中使用ICIs 聯(lián)合化療的優(yōu)勢(shì),2022 年中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)指南已將nivolumab 或sintilimab 聯(lián)合化療在HER2 陰性CPS≥5 晚期胃癌患者的一線治療中以1a 類證據(jù)作為推薦,在 HER2 陰性CPS<5 晚期胃癌患者的一線治療中也以1b 類證據(jù)作為推薦。但從目前來看,PD-L1 表達(dá)尚不能成為穩(wěn)定的預(yù)測(cè)標(biāo)志物,表達(dá)陰性人群亦可從ICIs 聯(lián)合化療的治療中獲益。此外,PD-L1 表達(dá)的檢測(cè)及評(píng)估方法尚未標(biāo)準(zhǔn)化,PD-L1 表達(dá)在不同階段呈動(dòng)態(tài)變化趨勢(shì),具有時(shí)空異質(zhì)性,檢測(cè)結(jié)果可能會(huì)受到活檢時(shí)間和組織來源的影響,同一腫瘤組織中,不同的活檢部位也可能存在不同的PD-L1 的表達(dá),且先前的治療也會(huì)對(duì)其產(chǎn)生影響,仍需進(jìn)一步優(yōu)化[21]。
腫瘤突變負(fù)荷(tumor mutation burden,TMB)被定義為非同義單核苷酸變異的數(shù)量,通常表示為每Mb 的突變數(shù)(mut/Mb)。體細(xì)胞外顯子區(qū)域的大量突變將導(dǎo)致新抗原產(chǎn)生增加,其中一些具有免疫原性,可以被T 細(xì)胞識(shí)別,從而引起抗腫瘤免疫反應(yīng),因此當(dāng)TMB 越高,就越容易從ICIs 中獲益。目前TMB 的檢測(cè)方法主要是基于高通量測(cè)序平臺(tái)的全外顯子測(cè)序和靶向Panel 測(cè)序的擬合算法,前者被認(rèn)為是評(píng)估TMB 的金標(biāo)準(zhǔn),但由于其高成本和判斷標(biāo)準(zhǔn)的限制,目前僅用于研究領(lǐng)域[16]?;贙EYNOTE-158 研究結(jié)果,組織TMB(tissue TMB,tTMB)可以作為一個(gè)預(yù)測(cè)pembrolizumab 單藥治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性晚期實(shí)體瘤患者的療效相關(guān)生物標(biāo)記物,但實(shí)際上,tTMB 的應(yīng)用仍面臨著許多問題和爭(zhēng)議。首先KEYNOTE-158 研究通過評(píng)估10 種不同罕見癌癥(不包括胃癌)患者的tTMB 來分析其對(duì)ICIs 的療效預(yù)測(cè)作用,并未評(píng)估和分析其他主要腫瘤類型及引起高突變表型的原因,其次以O(shè)RR 為主要研究終點(diǎn),尚無生存或生活質(zhì)量獲益的證據(jù),無法解釋tTMB<10 mut/Mb 的患者是否生存獲益[23]。2020 年ESMO 大會(huì)報(bào)道了KEYNOTE-062 的探索性分析結(jié)果,在晚期胃癌一線治療中,tTMB-H(≥10 mut/Mb)的患者對(duì)比tTMB-L 的患者使用pembrolizumab 的ORR 分別為56% 和7%,使用pembrolizumab 聯(lián)合化療的ORR 分別為73%和46%,并且在tTMB-H 的患者中,pembrolizumab 單藥組及聯(lián)合化療組對(duì)比化療組,疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)分別下降48%和38%,死亡風(fēng)險(xiǎn)分別下降66%和46%,證明tTMB與pembrolizumab 聯(lián)合或不聯(lián)合化療在晚期胃癌一線治療中的療效具有相關(guān)性,但該研究沒有排除MSI-H的患者,研究結(jié)果仍需進(jìn)一步探討[24]。此外,TMB 的定義是假設(shè)所有突變都可能產(chǎn)生新抗原,未考慮新抗原質(zhì)量,且TMB 僅評(píng)估腫瘤,未考慮宿主免疫反應(yīng)和腫瘤微環(huán)境[16]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),與單一生物標(biāo)志物相比,TMB 聯(lián)合T 細(xì)胞基因表達(dá)譜(gene expression profile,GEP)作為PD-1/PD-L1 抑制劑的療效標(biāo)志物具有更高的敏感性和更大的預(yù)測(cè)價(jià)值[25]?;€病變數(shù)量(Baseline lesion number,BLN)與TMB 的聯(lián)合使用,也更有助于免疫治療優(yōu)勢(shì)人群的選擇[26]。TMB 很可能在未來成為組合標(biāo)記的一個(gè)重要組成部分。
EB 病毒(Epstein-Barr virus)相關(guān)胃癌(EBVaGC)是一種常見的與EB 病毒感染有關(guān)的惡性腫瘤,通過EBER(EBV 編碼的一種小RNA)原位雜交進(jìn)行檢測(cè)。EBVaGC 約占全球所有胃癌的10%,具有DNA 超甲基化表型、PD-L1 和PD-L2 過度表達(dá)以及PIK3CA基因的頻繁突變的特征,其獨(dú)特的分子生物學(xué)特征表明將EBV 作為ICIs 療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物的潛力[27]。一項(xiàng)韓國的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,發(fā)現(xiàn)6 例EBVaGC 患者對(duì)pembrolizumab 的治療反應(yīng)良好,ORR 高達(dá)100%,中位緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)8.5 個(gè)月[28]。然而,在另一項(xiàng)研究中,55 例晚期胃癌患者接受toripalimab 治療,其中有4 例EBV 陽性,僅觀察到1 例患者達(dá)到部分緩解(25%)[7]。盡管EBV與ICIs 治療胃癌的良好療效具有相關(guān)性,但由于目前的研究樣本量較小,不同研究結(jié)果一致性較差,其確切的生物學(xué)機(jī)制尚未完全闡述等多種因素,使其在臨床應(yīng)用中受到限制,未來仍需進(jìn)一步探討。
抗腫瘤免疫反應(yīng)需要免疫系統(tǒng)中腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞(tumor infiltrating lymphocytes,TILs)的存在、激活和共同刺激,包括CD8+T 細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞、B細(xì)胞和固有淋巴細(xì)胞等[29]。在多種實(shí)體腫瘤中,TILs的存在與更好的臨床療效和預(yù)后相關(guān)[30]。研究報(bào)道,EBV 陽性和MSI-H/dMMR 相關(guān)的胃癌組織中伴有較高的免疫細(xì)胞浸潤,其與預(yù)后改善及對(duì)ICIs 的高應(yīng)答相關(guān)[31]。根據(jù)PD-L1 的表達(dá)及TIL 的存在將腫瘤微環(huán)境分為4 種亞型,其中T2 型腫瘤(PD-L1+,TIL+)更可能從免疫治療中獲益,表明腫瘤微環(huán)境中大量T細(xì)胞的浸潤是ICIs 發(fā)揮作用的潛在條件[32]。TILs 與ICIs 反應(yīng)之間的關(guān)系較為復(fù)雜的,闡明每個(gè)淋巴細(xì)胞的精確預(yù)測(cè)作用至關(guān)重要,并且不同區(qū)域具有不同的T 細(xì)胞密度,導(dǎo)致結(jié)果可變。同時(shí)T 細(xì)胞的特異性由T 細(xì)胞受體(T-cell receptor,TCR)決定,基線TCR 的多樣性和治療后的克隆性增殖可以反映患者對(duì)ICIs治療的反應(yīng),但目前的研究主要是針對(duì)黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌及乳腺癌等,且結(jié)果存在差異[33]。除此之外,TCR 受控于多種因素,例如腫瘤類型、ICIs 的類型,腫瘤突變負(fù)擔(dān)和患者的免疫遺傳學(xué)等,因此需要進(jìn)一步研究。
另一個(gè)正在進(jìn)行的研究領(lǐng)域是關(guān)于微生物群與胃癌中ICIs 的臨床反應(yīng)之間的關(guān)系。在KEYNOTE-062 及CheckMate-649 研究中,使用ICIs 在亞洲人群的亞組分析的生存獲益均優(yōu)于北美洲和歐洲患者[2,5]。據(jù)統(tǒng)計(jì),幽門螺桿菌感染率在亞洲患者中為54%~76%,在北美洲和北歐患者中分別為37.9% 和33%,亞洲的幽門螺桿菌感染率遠(yuǎn)高于西方國家,因此推測(cè)幽門螺桿菌感染可能是采用ICIs 治療胃癌的潛在有利因素[34]。此外,另一個(gè)研究分析了76 例胃癌患者和85例食管癌患者接受ICIs 治療的臨床預(yù)后預(yù)測(cè)因素,在開始ICIs 前30 天接受抗生素治療的患者中,觀察到OS 降低[35]。目前微生物群是免疫治療的探索性生物標(biāo)志物,需要進(jìn)一步確定微生物種類及其對(duì)免疫治療的影響,從而預(yù)測(cè)免疫治療療效和輔助免疫治療。
循環(huán)腫瘤DNA(circulating tumour DNA,ctDNA)是外周血液中腫瘤衍生的片段化DNA,可作為腫瘤負(fù)荷的代表。有研究證明,在胃癌中一線使用ICIs 聯(lián)合化療治療后ctDNA 清除與生存獲益相關(guān)[11,15],動(dòng)態(tài)ctDNA 可作為晚期胃癌免疫治療反應(yīng)的潛在生物標(biāo)志物。最大體細(xì)胞等位基因頻率(maximum somatic allele frequency,MSAF)用來反映ctDNA 釋放的程度,當(dāng)MSAF 較低時(shí)ctDNA 釋放量較低,與良好的預(yù)后相關(guān)[36],并且ICIs 治療后MSAF 的下降與良好的療效相關(guān)[37]。但該指標(biāo)能否在臨床應(yīng)用有待進(jìn)一步的優(yōu)化及驗(yàn)證。除此之外,越來越多的證據(jù)表明,中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值可以作為一種有效的預(yù)后指標(biāo),并與各種實(shí)體腫瘤的ICIs 相關(guān),因?yàn)榇罅勘磉_(dá)PD-L1 的中性粒細(xì)胞可能與PD-1T 細(xì)胞結(jié)合從而減弱抗腫瘤反應(yīng)[16]。外周血中的其他標(biāo)志物,例如淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù),乳酸脫氫酶、C-反應(yīng)蛋白和細(xì)胞因子等,也被證實(shí)與ICIs 反應(yīng)相關(guān),但由于其易受多種因素影響,需要繼續(xù)探索和驗(yàn)證。
隨著ICIs 在晚期胃癌中的治療地位的確立,如何通過生物標(biāo)志物選擇獲益人群,是目前胃癌免疫治療中的重要研究方向。目前,上述的療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)記物在臨床研究中的探索還存在許多不足,如治療樣本較小、研究方法不統(tǒng)一,結(jié)果存在假陰性,檢測(cè)成本高等。尚需高質(zhì)量、標(biāo)準(zhǔn)化的臨床研究加以驗(yàn)證,單一的生物標(biāo)記物不太可能精確預(yù)測(cè)療效,未來開發(fā)多個(gè)生物標(biāo)記物聯(lián)合評(píng)估模式及預(yù)測(cè)模型的建立可能更能準(zhǔn)確地確定免疫治療優(yōu)勢(shì)人群。