王婷婷 任 虹 胡文龍 匡薇薇

連云港市第一人民醫(yī)院，江蘇連云港，222002

大皰性類天皰瘡是一種獲得性自身免疫性大皰性皮膚病，其具體病因尚未明確，但某些藥物可誘發(fā)，稱之為藥物誘發(fā)的大皰性類天皰瘡。1970年首次報道一例11歲男孩口服水楊酸左磺胺吡啶后出現(xiàn)大皰性類天皰瘡[1]，至今已報道90余種藥物可誘發(fā)該病[2]。本文對 1 例藥物誘發(fā)大皰性類天皰瘡病例進行分析，以提高對此類疾病診斷及治療的認(rèn)識。

臨床資料患者，女，20歲。因“全身紅斑水皰伴瘙癢1個月”就診。1個月余前患者因“急性上呼吸道感染”口服“氨酚黃那敏顆粒”藥物治療，3天后患者上肢出現(xiàn)紅斑，自覺瘙癢，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診考慮“濕疹”，予外用藥物對癥處理效果不佳，皮疹增多，期間因感冒未愈仍口服“氨酚黃那敏顆?！彼幬镏委?，服用該藥7天后面部出現(xiàn)散在水皰，于當(dāng)?shù)鼐驮\，考慮“水痘”，建議患者停用感冒藥，予以抗病毒治療，稍好轉(zhuǎn)，后患者多次在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷“帶狀皰疹”、“過敏性疾病”，予抗病毒治療、抗過敏治療，皮疹一直未痊愈，后水皰逐漸増多，胸背、上肢、腋下及雙大腿內(nèi)側(cè)均岀現(xiàn)大小不等水皰，伴明顯瘙癢。

皮膚科檢查：上唇、頸部、胸背、腋下、外陰及雙大腿內(nèi)側(cè)見紅斑，其上多發(fā)黃豆至蠶豆大的水皰、大皰，皰壁緊張，部分水皰破潰，上附淡黃色痂，尼氏征(-)，部分區(qū)域呈虹膜樣改變，口腔黏膜、舌部受累，可見散在糜爛、水皰(圖1)。

圖1 1a～1c：胸背、頸部、外陰及雙大腿內(nèi)側(cè)見紅斑，其上多發(fā)黃豆至蠶豆大水皰、大皰，皰壁緊張，部分水皰破潰，上附淡黃色痂，尼氏征(-)，部分區(qū)域可見虹膜樣改變

輔助檢查：血常規(guī)示白細胞11.36×109，中性粒細胞比率70.0%,余正常范圍。C-反應(yīng)蛋白：11.10 mg/L?？规溓蚓苎亍癘”測定:82.70 IU/mL?？侷E測定165.00 IU/mL。血凝常規(guī)：凝血酶原時間12.8秒，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.16，D-D二聚體922 ng/mL，纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物7.37 μg/mL；肝功能、腎功能、血糖、血脂、電解質(zhì)、梅毒血清試驗、抗HCV、抗HIV、兩對半、降鈣素原、免疫球蛋白及補體、自身免疫抗體譜、腹部超聲、全胸正位片、心電圖檢查未見明顯異常。血清BP230 85.62 U/mL (參考值0～9.00 U/mL)、BP180 57.45 U/mL (參考值0～9.00 U/mL)。組織病理：表皮下水皰，真皮淺層血管周圍見多量中性粒細胞、淋巴細胞及少量嗜酸性粒細胞浸潤(圖2)。直接免疫熒光：基底膜帶可見C3線狀沉積(圖3)，IgG陰性,IgA陰性。鹽裂試驗：抗體沉積于鹽裂皮膚的表皮側(cè)(圖4)。

圖2 表皮下水皰，真皮淺層血管周圍見多量中性粒細胞、淋巴細胞及少量嗜酸性粒細胞浸潤(HE，×100) 圖3 免疫熒光檢查示基底膜帶可見C3線狀沉積(×100) 圖4 鹽裂試驗示C3抗體沉積于鹽裂皮膚的表皮側(cè)(×100)

診斷：藥物誘發(fā)大皰性類天皰瘡。

治療：予甲潑尼龍60 mg/d靜脈滴注；枸地氯雷他定8.8 mg/次，1次/d，口服；依沙吖啶洗劑，2次/d， 濕敷；重組人表皮生長因子凝膠，2次/d，外用；復(fù)方曲安奈德軟膏，2次/d，外用。入院第二天給予抽皰處理，后無明顯滲出和新發(fā)的水皰，可見水皰干涸結(jié)痂，5天后甲潑尼龍減至40 mg/d，未見復(fù)發(fā)，皮疹進一步好轉(zhuǎn)，后激素漸減量，1個月后皮疹消退后停藥。3個月后隨訪無復(fù)發(fā)。

討論大皰性類天皰瘡是一種表皮下水皰性皮膚病，好發(fā)于老年人，以緊張性大皰為特征。藥物誘發(fā)大皰性類天皰瘡是大皰性類天皰瘡的一種特殊類型，其臨床表現(xiàn)與經(jīng)典的大皰性類天皰瘡有一定區(qū)別，但組織學(xué)和免疫學(xué)特點基本一致，藥物被確定在其發(fā)病過程中起著主要的作用，停用誘發(fā)藥物后皮疹可緩解或恢復(fù)。

關(guān)于藥物誘發(fā)大皰性類天皰瘡的發(fā)病機制，目前還不明確，基因、環(huán)境因素、自身免疫狀況等等都扮演了重要角色[3]。不同的藥物可能通過不同的機制介導(dǎo)疾病的發(fā)生。一些含巰基的藥物可以在沒有抗體存在的情況下直接引起真表皮分離；而另一些藥物則通過干擾免疫平衡，降低抑制T淋巴細胞的活性，間接導(dǎo)致大皰性類天皰瘡抗體形成導(dǎo)致疾病的發(fā)生[4]。還有其他學(xué)說，例如交叉反應(yīng)學(xué)說：某種藥物的某些基團更容易和暴露的大皰性類天皰瘡抗原相結(jié)合；分子模擬學(xué)說：某種酶或基因片段缺乏的人群在應(yīng)用可疑用藥后，會發(fā)生免疫失調(diào)或免疫重組，進而誘發(fā)大皰性類天皰瘡；藥物觸發(fā)表位擴散理論：特定藥物被免疫系統(tǒng)誤認(rèn)為是外源性抗原(藥物本身具有抗原、半抗原的特性)，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)級聯(lián)反應(yīng)。能誘發(fā)大皰性類天皰瘡的藥物種類有很多，包括：抗生素(包括β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類、磺胺類)、利尿藥、抗代謝藥、非甾體類抗炎藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、光化學(xué)療法、疫苗、生物制劑(如腫瘤壞死因子α拮抗劑、表皮生長因子受體抑制劑及程序性死亡受體1/程序性死亡配體1抑制劑等)等[5,6]。

對比經(jīng)典大皰性類天皰瘡，兩者在臨床表現(xiàn)方面有一定區(qū)別[4]。藥物誘發(fā)的類天皰瘡的發(fā)病年齡相對年輕，典型的臨床表現(xiàn)為：持續(xù)使用藥物治療數(shù)天或數(shù)年后，患者皮膚表面在紅斑或風(fēng)團基礎(chǔ)上出現(xiàn)大而緊張的水皰，并從四肢(包括手掌、腳掌)迅速蔓延至軀干，可出現(xiàn)多形紅斑樣皮損，伴隨劇烈瘙癢，黏膜可受累，但一般為輕度。二者在組織病理和免疫學(xué)特征方面一般無法區(qū)別[6]。但也有學(xué)者認(rèn)為，相比經(jīng)典大皰性類天皰瘡，藥物誘發(fā)大皰性類天皰瘡多見壞死的角質(zhì)形成細胞、表皮內(nèi)小水皰及血栓形成[4]。

本例患者為青年女性，停用可疑藥物及抗炎抗過敏治療后，皮疹迅速控制，消退明顯，結(jié)合病史，考慮氨酚黃那敏顆粒誘發(fā)疾病產(chǎn)生，但該藥為對乙酰氨基酚、馬來酸氯苯那敏及人工牛黃的復(fù)方制劑，由于是復(fù)方成分，難以明確具體致病藥物。這樣的復(fù)發(fā)制劑在臨床上應(yīng)用廣泛，但如果誘發(fā)藥物不良反應(yīng)時，很難確定到底是哪種藥物導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生，給臨床的病因?qū)W診斷帶來困難，從而對疾病的預(yù)防產(chǎn)生影響。本例患者在病程中多次被誤診為“濕疹”、“水痘”、“帶狀皰疹”、“過敏性疾病”，提示對于水皰且經(jīng)久不愈、療效不佳的年輕患者，應(yīng)考慮藥物誘發(fā)類天皰瘡可能性。系統(tǒng)或外用糖皮質(zhì)激素是治療的一線藥物，停用可疑藥物是治療過程中的一個主要部分，可減少激素應(yīng)用劑量，提高患者的生活質(zhì)量。該病預(yù)后良好，絕大多數(shù)患者治療后數(shù)天至數(shù)周后皮疹消退，一般愈后不留瘢痕。但也有少數(shù)與經(jīng)典的大皰性類天皰瘡類似，呈慢性病程，其皮損更為嚴(yán)重，需引起臨床重視[4,6]。