許慧瑩 李月紅 王沖 蔡士銘

患者，男，48歲，因“發(fā)現(xiàn)多囊腎20年、腹部脹痛不適1月余”于2021年5月11日入院。20年前患者體檢發(fā)現(xiàn)雙側(cè)多囊腎，11年前發(fā)現(xiàn)左腎占位，行左腎部分切除術，術后病理診斷為透明細胞癌。1年前發(fā)現(xiàn)血肌酐300 μmol/L(57～97 μmol/L，括號內(nèi)為正常參考值范圍，以下相同)，未診治。4個月前出現(xiàn)惡心，查血肌酐809 μmol/L，開始于外院行血液透析治療。1個月前無明顯誘因出現(xiàn)右側(cè)腹痛、腹脹，呈進行性加重，遂來我院就診，門診以“多囊腎、慢性腎衰竭、血液透析”收入我院腎內(nèi)科。既往史：高血壓病史14年，2010年行左腎部分切除術，病理診斷為透明細胞癌。2011年因胰頭占位行胰頭、十二指腸及膽囊切除術，病理診斷為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。否認家族遺傳病史。入院體格檢查：神志清楚，雙肺呼吸音清，心律齊，腹軟，右腹部隆起，可觸及質(zhì)軟腫物，大小約25 cm×13 cm，與周圍組織界限不清，有觸痛，雙腎區(qū)叩痛，右側(cè)為著，雙側(cè)輸尿管走行區(qū)無壓痛，未觸及腫物。膀胱區(qū)無隆起及壓痛。雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)未及腫大。雙下肢無水腫。入院實驗室檢查：ALT 58.1 U/L(9.0～50.0 U/L)，血白蛋白27 g/L(35～52 g/L)，Hb 104 g/L(130～175 g/L),血尿素氮11.9 mmol/L(3.2～8.2 mmol/L)，血肌酐610.6 μmol/L。WBC及PLT計數(shù)均正常。腹部MRI檢查：多囊腎，雙腎體積明顯增大(圖1A)。頭顱MRI檢查：雙側(cè)小腦半球囊實性占位，考慮血管母細胞瘤(圖1B、C)。入院后行雙腎切除術，術中見右側(cè)腎臟體積增大，越過對側(cè)中線，下極達盆腔，表面多個囊性腫物；左側(cè)腎體積增大，約20 cm。腎臟與結(jié)腸、小腸、肝臟及肋骨、肌肉筋膜及下腔靜脈和腹主動脈嚴重粘連。術后病理結(jié)果：雙腎多發(fā)腎透明細胞癌，WHO/國際泌尿病理協(xié)會(ISUP)分級：Ⅰ～Ⅱ級，直徑0.3～6.5 cm，腫瘤細胞胞漿透明，呈腺泡狀生長，伴廣泛囊性變及出血，癌組織未累及腎被膜，腎門血管斷端及輸尿管斷端未見癌浸潤。雙腎背景為復雜性腎囊腫，囊壁大部分被覆單層扁平及立方細胞，囊壁間見少許萎縮腎組織，部分腎小球萎縮硬化，部分腎小管內(nèi)見蛋白管型，間質(zhì)見少許慢性炎細胞浸潤。淋巴結(jié)未見癌轉(zhuǎn)移：左腎門周淋巴結(jié)(0/5)、左腎門淋巴結(jié)(0/3)。免疫組化結(jié)果：RCC(+)、Vimentin(+)、CD10(+)、P504S(-)、CK8+18(+)、CK20(-)、EMA(部分+)、CK7(-)、CD117(-)、Ki67(熱點10%+)。結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學及病理檢查結(jié)果，Von Hippel-Lindau(VHL)綜合征診斷基本明確。好轉(zhuǎn)后患者回當?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)規(guī)律血液透析治療，于院外機構(gòu)行基因檢測結(jié)果證實為VHL綜合征。擬擇期行顱內(nèi)手術治療。

討 論

VHL綜合征是一種家族性腫瘤疾病，由位于3號染色體短臂上的抑癌基因VHL突變引起，約每36 000例活產(chǎn)嬰兒中有1例患病[1]。大多數(shù)VHL綜合征患者有陽性家族史，20%個體是由新發(fā)基因突變導致[2]。VHL最常見的腫瘤是累及腦、脊髓和視網(wǎng)膜的血管母細胞瘤、腎透明細胞癌、嗜鉻細胞瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。VHL綜合征可在10～20歲時出現(xiàn)早期癥狀，50%的患者就診時可出現(xiàn)相關臨床癥狀[3]。研究發(fā)現(xiàn)VHL綜合征患者壽命一般為40～52歲，女性平均年齡為48.4歲，男性平均年齡為59.4歲，死亡原因多數(shù)為腎透明細胞癌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的相關并發(fā)癥[4]。

圖1 2021年5月17日患者檢查結(jié)果(A:腹部MRI檢查結(jié)果：雙腎體積增大，腎實質(zhì)減少，雙腎可見多發(fā)類圓形T1W低信號，T2W高信號及T1W高信號，T2W低信號影，部分病灶突出腎輪廓外;B、C:頭顱MRI檢查結(jié)果：雙側(cè)小腦半球可見囊實性結(jié)節(jié)，邊界清晰，大者約24 mm×23 mm，鄰近腦實質(zhì)水腫、延髓左側(cè)略受壓)

VHL基因是一種抑癌基因，位于3號染色體短臂，編碼參與細胞信號通路的抑癌蛋白pVHL。pVHL有2種同工型：pVHL30和pVHL19。VHL基因產(chǎn)物pVHL通過缺氧誘導因子(HIF)發(fā)揮重要作用[5]。pVHL喪失功能會穩(wěn)定HIF-α分子，引起促腫瘤發(fā)生分子高表達，包括血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、促紅細胞生成素(EPO)和轉(zhuǎn)化生長因子α(TGF-α)[6]。除HIF因子外，VHL相關的腫瘤發(fā)生機制還包括對細胞外基質(zhì)和細胞凋亡等的調(diào)節(jié)[7]。

VHL綜合征的臨床診斷標準包括以下幾項：有陽性家族史且有一種VHL相關腫瘤即可診斷；沒有明確家族史者，需合并存在多個VHL相關腫瘤。根據(jù)是否存在嗜鉻細胞瘤，VHL綜合征分為兩型：1型患嗜鉻細胞瘤的風險很低，2型又進一步分為2a型(腎透明細胞癌低風險)、2b型(腎透明細胞癌高風險)和2c型(僅嗜鉻細胞瘤)[8]。VHL綜合征需要多學科共同管理，基因檢測可早期診斷VHL綜合征。本文患者存在雙側(cè)小腦血管母細胞瘤、腎透明細胞癌、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，根據(jù)臨床診斷標準確診為VHL綜合征，后續(xù)于院外機構(gòu)進行基因檢測證實。

60%～80%的患者會出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管母細胞瘤[9]，平均發(fā)病年齡33歲。雖是良性腫瘤，但因其對周圍腦組織的占位效應，中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細胞瘤是VHL綜合征患者死亡的主要原因。常見發(fā)生部位有小腦(16%～69%)、腦干(5%～22%)、脊髓(13%～53%)、馬尾(11%)或幕上區(qū)域(1%～7%)，50%的患者5年內(nèi)出現(xiàn)腫瘤體積增大[10]，男性和生殖系統(tǒng)基因突變患者腫瘤負荷明顯升高。治療上可通過手術切除，無癥狀的病變可每年復查影像學監(jiān)測[11]。本例患者為48歲男性，頭顱MRI檢查發(fā)現(xiàn)血管母細胞瘤，位于雙側(cè)小腦，無明顯臨床癥狀，目前尚未進行手術治療，后續(xù)需密切觀察癥狀變化，定期復查頭顱MRI監(jiān)測腫瘤體積變化。

60%的患者可發(fā)生視網(wǎng)膜血管母細胞瘤，常是VHL綜合征的首發(fā)表現(xiàn)，中位發(fā)病年齡21歲[9]。發(fā)病年齡早、雙側(cè)受累及VHL錯義突變與視力受損嚴重程度相關，5%～8%的患者會出現(xiàn)失明或嚴重視力障礙[11]。治療方式包括激光光凝、冷凍和熱療法。內(nèi)淋巴囊腫瘤發(fā)生于6%～15%的VHL綜合征患者，發(fā)病年齡31歲左右[5]，患者通常會出現(xiàn)耳部充盈、不平衡和聽力下降，直徑>3 cm的病變會累及面神經(jīng)引起面癱[10]。本例患者并無視力下降、聽力下降、面癱等臨床癥狀，目前尚未發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜和內(nèi)淋巴囊腫瘤。

VHL綜合征的腎臟病變包括良性腎囊腫和腎透明細胞癌。50%～70%的患者出現(xiàn)雙側(cè)多發(fā)腎囊腫[9]，30%的患者發(fā)生腎透明細胞癌。單純性腎囊腫通常無癥狀，慢性腎衰竭的發(fā)生率較低。復雜性腎囊腫可能發(fā)展為腎實質(zhì)性腫物。雙側(cè)腎透明細胞癌和腎囊腫多發(fā)生于30～40歲[12]，高達70%的VHL綜合征患者在60歲之前發(fā)生腎透明細胞癌。直徑<3 cm的腫瘤通常不需要干預，直徑>3 cm的腫瘤首選部分腎切除術。本例患者11年前曾行腎部分切除術，此次因腰痛復查雙腎體積明顯增大，已進入規(guī)律血液透析治療，此次入院后行雙腎切除。

35%～70%的VHL綜合征患者出現(xiàn)胰腺囊腫、漿液性囊腺瘤或胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[13]，12%以胰腺囊腫為唯一的臨床表現(xiàn)[14]，8%神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤會變成惡性、轉(zhuǎn)移性腫瘤。腫瘤體積>3 cm、500天內(nèi)腫瘤體積增長超過1倍提示高腫瘤負荷。胰腺囊腫不需要手術干預，有梗阻癥狀者需手術治療。手術切除標準包括腫瘤直徑>3 cm、外顯子3存在致病性變異及腫瘤在500天內(nèi)生長速度加倍[15]。本例患者10年前曾行胰頭切除術，病理檢查結(jié)果提示為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。

VHL綜合征是一種罕見的遺傳性疾病，特征是腫瘤累及多個器官和系統(tǒng)，需密切監(jiān)測。通過分子檢測對高危人群進行早期診斷，監(jiān)測疾病進展，可降低早期死亡率。積極的多學科隨訪、影像學檢查和正確的治療策略可能一定程度延緩VHL綜合征相關腫瘤的進展，維持器官功能，防止遠處轉(zhuǎn)移。