張雋

膝骨關(guān)節(jié)炎是一種以骨質(zhì)增生和關(guān)節(jié)軟骨退變?yōu)榛A(chǔ)病理的老年退行疾病，隨著年齡增長(zhǎng)而增加，故發(fā)病率日益增加，也隨著年齡增加而癥狀加重[1]。臨床表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)疼痛、活動(dòng)受限、關(guān)節(jié)畸形、行走困難，重者可致殘疾。盡早診斷和規(guī)范治療對(duì)于癥狀的緩解具有積極意義。當(dāng)前，臨床以階梯治療為原則，包括基礎(chǔ)治療、藥物治療、手術(shù)治療。藥物是膝骨關(guān)節(jié)炎患者一線治療方案，一般給予消炎止痛、營(yíng)養(yǎng)關(guān)節(jié)軟骨治療，能減輕癥狀，但不良反應(yīng)多，中醫(yī)認(rèn)為治標(biāo)不治本，長(zhǎng)期療效差[2]。中醫(yī)將膝骨關(guān)節(jié)炎納入“膝痹證”。本研究采用益骨湯治療膝骨性關(guān)節(jié)炎，取得了良好療效，予以報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年1月-2022年1月安吉縣中醫(yī)醫(yī)院治療的80例老年膝骨關(guān)節(jié)炎患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻(xiàn)[3]《中國(guó)骨關(guān)節(jié)炎診療指南（2021年版）》及文獻(xiàn)[4]《中醫(yī)骨傷科臨床診療指南·膝痹?。ㄏス顷P(guān)節(jié)炎）》診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）基礎(chǔ)治療無(wú)效，符合藥物治療指征；（3）參照Kellgren和Lawrence影像分級(jí)，影像學(xué)分級(jí)0～Ⅱ級(jí)；（4）中醫(yī)辨病緩解期患者；（5）中醫(yī)證型為寒濕痹阻、氣滯血瘀及肝腎虧虛患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）類風(fēng)濕、痛風(fēng)、銀屑病性關(guān)節(jié)炎及強(qiáng)直性脊柱炎；（2）骨質(zhì)疏松癥及凝血功能障礙；（3）精神疾?。唬?）嚴(yán)重心肝腎功能不全；（5）有消化及心血管系統(tǒng)疾病。隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，各40例。對(duì)照組，男27例，女13例；年齡60～80歲，平均（71.00±5.50）歲；病程1～5年，平均（2.75±0.45）年；左側(cè)15例，右側(cè) 25例；體重指數(shù)（BMI）18.9～26.1 kg/m2，平均（23.2±1.2）kg/m2。試驗(yàn)組，男28例，女12例；年齡61～79歲，平均（72.00±5.30）歲；病程2～4.5年，平均（2.65±0.35）年；左側(cè)16例，右側(cè)24例。BMI 19.0～26.3 kg/m2，平均（23.4±1.2）kg/m2。兩組基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，參與臨床研究者均知情同意。

1.2 方法

兩組均給予健康教育，建議控制體重、膝關(guān)節(jié)保暖、適當(dāng)限制行走、抗骨質(zhì)疏松、加強(qiáng)膝關(guān)節(jié)周圍肌肉鍛煉等基礎(chǔ)治療。

對(duì)照組予以塞來(lái)昔布膠囊（輝瑞制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字 J20140072，規(guī)格：0.2 g×6 粒），0.2 g/（次·d），口服，4周1個(gè)療程，服用2個(gè)療程。

試驗(yàn)組采用益骨湯治療，方藥組成：山藥15 g，丹參 15 g，生地 15 g，補(bǔ)骨脂 12 g，骨碎補(bǔ) 12 g，仙茅及仙靈脾各10 g。將以上中藥加水500 ml煎至300 ml，1劑/d，分早中晚3次溫服，4周1個(gè)療程，服用2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

臨床療效：根據(jù)文獻(xiàn)[5]《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》，參照風(fēng)濕痹及骨痹療效評(píng)價(jià)結(jié)合中醫(yī)癥候積分，于治療8周后判定療效。顯效：膝關(guān)節(jié)腫脹及疼痛感等癥狀消失，活動(dòng)自如，中醫(yī)癥候積分減分率≥70%；有效：臨床癥狀改善，膝關(guān)節(jié)活動(dòng)受限程度改善，腫脹及疼痛明顯減輕，70%＞中醫(yī)癥候積分減分率≥30%；無(wú)效：臨床癥狀無(wú)緩解，甚至癥狀體征加重，中醫(yī)癥候積分減分率＜30%?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

對(duì)比骨代謝指標(biāo)：治療前1 d和治療后4周空腹抽取靜脈血5 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附劑測(cè)定（ELLA法）檢測(cè)骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）、胰島素樣生長(zhǎng)因子 1（insulin like growth factor-1，IGF-1）及骨鈣素（bone gla protein，BGP）、核因子κB受體活化因子配基（RANKL）。

炎癥因子水平：治療前1 d和治療后8周空腹抽取靜脈血5 ml，ELISA法測(cè)定腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素 -6（IL-6）。

膝關(guān)節(jié)功能指數(shù)評(píng)分：治療前1 d和治療后2、4、8周借助西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨性關(guān)節(jié)炎量表（WOMAC）[6]，包含疼痛、僵硬和關(guān)節(jié)功能，24個(gè)項(xiàng)目，滿分96分，評(píng)分低關(guān)節(jié)恢復(fù)好。

中醫(yī)癥候積分參照文獻(xiàn)[7]《常見(jiàn)風(fēng)濕病診治手冊(cè)》對(duì)患者中醫(yī)癥候進(jìn)行評(píng)估，其中關(guān)節(jié)疼痛應(yīng)用VAS評(píng)分對(duì)應(yīng)中醫(yī)癥候疼痛積分，分4個(gè)等級(jí)范圍：VAS 0=0 分，VAS 1～3=1 分，VAS 4～6=2 分，VAS 7～10=3分，醫(yī)患雙方進(jìn)行評(píng)價(jià)。關(guān)節(jié)腫脹、晨僵（或關(guān)節(jié)僵硬）、關(guān)節(jié)活動(dòng)不利根據(jù)癥狀輕重分為4個(gè)等級(jí)范圍（0～3分），根據(jù)有無(wú)關(guān)節(jié)冷痛（喜暖畏寒）、灼熱、乏力酸軟、變形、頭暈耳鳴、骨蒸煩熱、心悸氣短（面色無(wú)華）、舌象、脈象9個(gè)方面進(jìn)行量化，有計(jì)1分，無(wú)0分?？偡?4分，重度＞15分，中度11～14分，輕度≤10分。得分越高，提示中醫(yī)癥候越嚴(yán)重；比較治療前1 d和治療后2、4、8周中醫(yī)癥候積分。

記錄不良反應(yīng)（胃腸道反應(yīng)及心血管不良事件、肝功能損害）情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，多組數(shù)據(jù)比較采用方差分析，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

試驗(yàn)組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組療效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后骨代謝水平比較

治療前1 d，兩組OPG、IGF-1、BGP、RANKL比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后4周，兩組 OPG、IGF-1、BGP均高于治療前 1 d，RANKL低于治療前1 d，且試驗(yàn)組OPG、IGF-1、BGP更高，RANKL更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后骨代謝水平比較（±s）

表2 兩組治療前后骨代謝水平比較（±s）

組別 OPG（pg/ml）IGF-1（ng/ml）治療前1 d 治療后4周 t值 P值 治療前1 d 治療后4周 t值 P值試驗(yàn)組（n=40） 256.31±30.40 385.97±37.64 16.948 0.000 75.85±9.75 87.65±11.40 4.975 0.000對(duì)照組（n=40） 257.81±31.85 330.20±36.25 9.487 0.000 76.47±9.34 79.36±10.16 1.324 0.000 t值 0.215 6.749 0.290 3.847 P值 0.830 0.000 0.772 0.002

表2（續(xù)）

2.3 兩組治療前后炎癥因子水平比較

治療前1 d，兩組TNF-α、IL-1β、IL-6比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后8周，兩組TNF-α、IL-1β、IL-6較治療前1 d降低，且試驗(yàn)組TNF-α、IL-1β、IL-6水平更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后炎癥因子水平比較（±s）

表3 兩組治療前后炎癥因子水平比較（±s）

組別 TNF-α（μg/ml）IL-1β（ng/ml）治療前1 d 治療后8周 t值 P值 治療前1 d 治療后8周 t值 P值試驗(yàn)組（n=40） 60.55±8.86 30.65±6.98 16.766 0.000 76.25±6.45 31.56±1.85 42.122 0.000對(duì)照組（n=40） 61.05±8.32 40.94±7.25 11.525 0.000 77.20±6.58 41.15±1.35 33.944 0.000 t值 0.260 6.467 0.652 26.484 P值 0.795 0.000 0.516 0.000

表3（續(xù)）

2.4 兩組治療前后WOMAC評(píng)分比較

治療前1 d，兩組的WOMAC比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后2、4、8周，兩組WOMAC較之前降低，且試驗(yàn)組WOMAC更低（P＜0.05），見(jiàn)表 4。

表4 兩組治療前后WOMAC評(píng)分比較[分，（±s）]

表4 兩組治療前后WOMAC評(píng)分比較[分，（±s）]

組別 治療前1 d 治療后2周 治療后4周 治療后8周 F值 P值試驗(yàn)組（n=40） 70.25±23.65 42.70±18.65 24.03±14.75 20.75±12.65 64.21 0.000對(duì)照組（n=40） 67.98±29.80 53.67±23.65 34.50±24.85 28.37±14.30 23.15 0.000 t值 0.377 2.303 2.291 2.524 P值 0.707 0.024 0.024 0.013

2.5 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較

治療前，兩組中醫(yī)癥候積分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后2、4、8周，兩組中醫(yī)癥候積分較之前降低，且試驗(yàn)組中醫(yī)癥候積分更低（P＜0.05），見(jiàn)表 5。

表5 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較[分，（±s）]

表5 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較[分，（±s）]

組別 治療前1 d 治療后2周 治療后4周 治療后8周 F值 P值試驗(yàn)組（n=40） 14.02±2.30 11.20±1.75 6.60±1.24 3.85±1.05 302.24 0.000對(duì)照組（n=40） 14.12±2.13 13.65±2.04 9.60±1.94 6.58±1.46 150.40 0.000 t值 0.202 5.765 8.240 9.601 P值 0.840 0.000 0.000 0.000

2.6 兩組不良反應(yīng)率比較

試驗(yàn)組不良反應(yīng)率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表 6。

表6 兩組不良反應(yīng)率比較[例（%）]

3 討論

膝骨關(guān)節(jié)炎病理基礎(chǔ)為關(guān)節(jié)軟骨磨損，骨質(zhì)增生、疏松。膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、行走時(shí)跛行，關(guān)節(jié)功能障礙為其常見(jiàn)臨床表現(xiàn)，重者致殘。我國(guó)的骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病率超過(guò)10%，多發(fā)于下肢負(fù)重關(guān)節(jié)，如髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)等處，其中膝關(guān)節(jié)的發(fā)病率最高[8]。隨著我國(guó)社會(huì)人口老齡化的加劇，骨關(guān)節(jié)炎的患病率和患病人數(shù)逐年上升。由此可見(jiàn)，膝骨關(guān)節(jié)炎患者盡早及時(shí)干預(yù)不僅能改善患者疼痛癥狀，而且能恢復(fù)其關(guān)節(jié)功能。臨床在藥物治療階段，常以非甾體消炎藥口服治療來(lái)緩解膝關(guān)節(jié)疼痛，此類藥物易引起消化系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)不良事件。祖國(guó)醫(yī)學(xué)博大精深，對(duì)慢性疾病有著明顯療效。應(yīng)用中醫(yī)中藥治療可規(guī)避消化及心血管不良事件。近年來(lái)，研究表明，中藥內(nèi)服外敷能顯著改善關(guān)節(jié)炎癥狀，具有較好的臨床療效[9-10]。中醫(yī)將膝骨關(guān)節(jié)炎納入“膝痹癥”，病機(jī)主要為風(fēng)寒濕邪侵襲，氣滯血瘀，肝腎虧虛。治療應(yīng)以祛風(fēng)除濕，散寒通絡(luò)，活血化瘀，補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨為主。益骨湯能補(bǔ)肝腎強(qiáng)筋骨，溫經(jīng)散寒，活血化瘀，治療老年膝骨關(guān)節(jié)炎可能會(huì)有良好效果。

本研究試驗(yàn)組骨代謝指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組，表明益骨湯可調(diào)控骨代謝，提升骨質(zhì)量。成破骨機(jī)制調(diào)控的失衡是膝關(guān)節(jié)局部骨質(zhì)增生、疏松的重要原因，破骨細(xì)胞異?；罨?、骨質(zhì)重吸收增加，成骨減少，造成骨代謝指標(biāo)水平異常。OPG是IGF-1是軟骨滑膜及成骨細(xì)胞合成，可促進(jìn)軟骨細(xì)胞合成蛋白多糖及Ⅱ型膠原，促使膝關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞形成和增殖，達(dá)到軟骨修復(fù)。BGP是成骨細(xì)胞分泌的膠原蛋白，儲(chǔ)于骨基質(zhì)中，分解后進(jìn)入血液循環(huán)，能促進(jìn)骨的礦化[11]。膝骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生后骨代謝平衡破壞，骨吸收增加，合成減少。破骨細(xì)胞受OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。OPG可抑制骨關(guān)節(jié)炎分化、成熟，減少骨吸收，由于OPG、RANK兩者互相競(jìng)爭(zhēng)，OPG結(jié)合成骨細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞分泌RANKL更強(qiáng)，阻斷RANKL結(jié)合破骨細(xì)胞膜上的RANK。研究表明，RANKL/OPG比值與骨量丟失相關(guān)。膝骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病與骨質(zhì)疏松明顯相關(guān)[12]。方中補(bǔ)骨脂補(bǔ)腎壯陽(yáng)、補(bǔ)脾健胃，骨碎補(bǔ)補(bǔ)腎強(qiáng)骨，接骨續(xù)筋為君藥，山藥具有益腎氣健脾胃之功效，仙靈脾及仙茅均具有補(bǔ)腎陽(yáng)、強(qiáng)筋骨之功效，仙靈脾重在祛風(fēng)濕，仙茅重在祛寒濕，兩藥風(fēng)寒濕邪俱除，為臣藥；生地、丹參養(yǎng)陰而活血，化瘀而止痛，為佐使藥。有研究表明益骨湯能改善骨質(zhì)疏松癥的中醫(yī)臨床癥候[13-14]和骨質(zhì)疏松大鼠的骨強(qiáng)度，且進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)通過(guò)激活經(jīng)典Wnt /β-catenin和BMP信號(hào)通路促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖與分化[15-18]，故能改善膝骨性關(guān)節(jié)炎的骨代謝指標(biāo)。而對(duì)照組使用塞來(lái)昔布未發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)骨代謝藥理作用。故試驗(yàn)組骨代謝指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組。

炎癥因子和骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生、發(fā)展緊密相關(guān)。TNF-α能促進(jìn)滑膜細(xì)及軟骨細(xì)胞分泌炎性遞質(zhì)，降解關(guān)節(jié)軟骨膠原蛋白。IL-1β可致關(guān)節(jié)軟骨膠原和蛋白多糖分解，膝骨關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)IL-1β促進(jìn)軟骨細(xì)胞生成大量基質(zhì)金屬蛋白酶，使軟骨進(jìn)行性破壞。在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病過(guò)程中，IL-6參與膝骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病，其血清水平越高，關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)破壞越嚴(yán)重[19]。本研究中，兩組均能改善膝骨關(guān)節(jié)炎炎癥因子水平，分析原因在于，塞來(lái)昔布具有抗炎抗風(fēng)濕作用，減輕膝關(guān)節(jié)疼痛，故能調(diào)低炎癥因子。但中醫(yī)認(rèn)為，膝骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制為風(fēng)、寒、濕三氣內(nèi)侵，以致筋骨受損。益骨湯可補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、利關(guān)節(jié)、祛風(fēng)寒濕邪、活血化瘀通絡(luò)止痛，達(dá)到了標(biāo)本兼治的效果。根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究，益骨湯能改善骨代謝指標(biāo)，從而修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨，緩解關(guān)節(jié)炎癥；同時(shí)可激活經(jīng)典Wnt/β-catenin和BMP信號(hào)通路促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖與分化，改善骨質(zhì)疏松，緩解膝關(guān)節(jié)疼痛。因其改善膝關(guān)節(jié)周圍骨質(zhì)，避免膝關(guān)節(jié)塌陷及內(nèi)外翻畸形，維護(hù)了膝關(guān)節(jié)的穩(wěn)定性和下肢力線。表明益骨湯能從病因及發(fā)病機(jī)制上緩解膝骨關(guān)節(jié)炎癥狀，故經(jīng)過(guò)治療后試驗(yàn)組炎癥因子水平低于對(duì)照組，治療后2、4、8周，試驗(yàn)組WOMAC、中醫(yī)癥候積分低于對(duì)照組，治療效果優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。塞來(lái)昔布服用后，可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛等胃腸道不良反應(yīng)，也有可能增加心肌梗死及中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)，出現(xiàn)暈倒、心慌等癥狀，同時(shí)可損傷肝腎功能。而益骨湯所用藥物均為天然植物根莖及果實(shí)，且經(jīng)過(guò)煎服，故無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

綜上，益骨湯治療骨關(guān)節(jié)炎效果確切，能緩解臨床癥狀，顯著降低炎癥因子水平，改善骨代謝，延緩疾病進(jìn)程。