謝柳琴

（貴州醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院，貴州 貴陽）

1 髁突的組織結(jié)構(gòu)和解剖結(jié)構(gòu)

髁突軟骨附著于髁突頭部，起緩沖和分散咀嚼力的作用。從解剖結(jié)構(gòu)上看，髁突頸部細(xì)小薄弱，為髁突骨折的好發(fā)部位[1-2]。髁突高位的骨折常常會累及髁突軟骨。從功能上來看，髁突軟骨主要起緩沖和分散咀嚼力的作用。不正確的咀嚼方式、過大咀嚼力、長期的夜磨牙等都會造成髁突軟骨的損傷。從組織結(jié)構(gòu)上來看，髁突軟骨本身具有少細(xì)胞、少血管的組織學(xué)特點(diǎn)，使軟骨修復(fù)能力大大下降。所以髁突軟骨的損傷不僅會引起局部疼痛癥狀，而且還可能引起下頜骨生長發(fā)育相對停滯甚至?xí)霈F(xiàn)顳下頜關(guān)節(jié)強(qiáng)直[3-7]。在缺血性損傷骨折愈合過程中，細(xì)胞增殖、骨和軟骨基質(zhì)的生成明顯減少[8]。但目前還未見特效治療髁突軟骨損傷的方法，本文就目前有可能的治療方法進(jìn)行綜述。

2 組織工程修復(fù)髁突軟骨

目前利用組織工程修復(fù)軟骨損傷的方法包括骨軟骨移植術(shù)、自體軟骨細(xì)胞移植術(shù)、基質(zhì)誘導(dǎo)的自體軟骨細(xì)胞移植術(shù)，基因治療和干細(xì)胞治療等。骨軟骨移植術(shù)是修復(fù)髁突軟骨重要方法之一，其中肋骨軟骨是主要的骨軟骨來源[9]。董鵬飛等[10]利用兔的肋軟骨移植成功得重建了兔的下頜髁狀突。肋軟骨移植術(shù)雖然能重建下頜髁突軟骨，但是肋軟骨的組織結(jié)構(gòu)與髁突軟骨存在差異，所以有研究者探討如何在恢復(fù)髁突外形的同時恢復(fù)軟骨組織結(jié)構(gòu)。姚向前等[11]通過同種異體髁突軟骨細(xì)胞接種于膠原膜后,移植修復(fù)髁突軟骨全層損傷，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)新生的軟骨組織有類似正常髁突軟骨的組織結(jié)構(gòu)。說明軟骨細(xì)胞移植修復(fù)髁突軟骨損傷的方法更能有效的恢復(fù)髁突軟骨組織的結(jié)構(gòu)。但是軟骨細(xì)胞在修復(fù)髁突軟骨組織時，會存在細(xì)胞凋亡、軟骨細(xì)胞向肥大細(xì)胞轉(zhuǎn)化等，從而影響修復(fù)效果。近年來，隨著間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）的發(fā)現(xiàn)和研究的深入，其來源廣泛、增殖能力良好、多分化潛能、與各種支架材料有良好的生物相容性，使其在軟骨修復(fù)應(yīng)用中具有很好的應(yīng)用前景。周志玲等[12]在通過將自體骨髓MSCs 分離純化后注射在患者骨不連接部位，并取得良好的治療效果。張碧等[13]建立山羊下頜骨髁突軟骨缺損的模型，并給予BMSCs/PIGA 復(fù)合物和單一PIGA 治療，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)BMSCs/PIGA 復(fù)合物組中髁突表面光滑，缺損區(qū)見透明軟骨組織填充，修復(fù)組織與周邊正常軟骨有明顯的纖維組織連接；單一PIGA 治療組中髁突缺損區(qū)見少量透明組織充填，仍可見部分軟骨缺損。提示BMSCs/PIGA 復(fù)合物可能比單一的PIGA 治療更能有效的促進(jìn)髁突愈合。此外，髁突軟骨的損傷常常涉及下方的骨組織，而間充質(zhì)干細(xì)胞不僅可以作為軟骨修復(fù)的方法，同時它還可以參于骨組織的修復(fù)。王飛宇等[14]將軟骨細(xì)胞膜片+骨相支架（PCL/HA）復(fù)合骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）植入裸鼠皮下進(jìn)行生物髁突再生的實驗中發(fā)現(xiàn)：離軟骨相修復(fù)體近的BMSCs 向軟骨分化，離軟骨相修復(fù)體遠(yuǎn)的BMSCs 向骨組織和脂肪組織分化，說明BMSCs 的分化方向可受誘導(dǎo)，根據(jù)缺損部位的組織結(jié)構(gòu)分化成不同的組織。因此利用BMSCs 修復(fù)髁突軟骨損傷是較單一利用軟骨細(xì)胞修復(fù)更能全面修復(fù)軟骨損傷，且也促進(jìn)軟骨下骨的愈合。

利用組織工程修復(fù)方法修復(fù)髁突軟骨有許多優(yōu)勢，但是卻也存在許多不足。如骨軟骨移植時，雖然可以重建髁突的外形，但是其組織結(jié)構(gòu)與正常的髁突組織存在差距，并且，此種方法可能引起供體區(qū)的感染，加重患者的不適感。軟骨細(xì)胞移植治療髁突時，雖然可以恢復(fù)髁突軟骨的組織結(jié)構(gòu)，但是軟骨細(xì)胞的來源較困難，并且軟骨細(xì)胞的性質(zhì)存在不穩(wěn)定性。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞修復(fù)髁突軟骨時，雖然有增殖能力良好、多分化潛能、與各種支架材料有良好的生物相容性優(yōu)點(diǎn)，但是利用于修復(fù)軟骨時，會出現(xiàn)效果不顯著[15]。

如果在髁突損傷早期或損傷面積較小時，是否可以通過調(diào)控周圍正常軟骨去修復(fù)病變的軟骨。相比組織工程方法而言，此方法更具有簡便性、安全性。通過調(diào)控周圍軟骨細(xì)胞增殖分化去修復(fù)病變的軟骨，不僅可獲得與正常的軟骨組織，還可以消除局部病變誘因，使更持久的恢復(fù)髁突功能。這些方法主要是運(yùn)用藥物或誘導(dǎo)因子而實現(xiàn)，如甲狀旁腺激素、透明質(zhì)酸鈉等。

3 甲狀旁腺激素誘導(dǎo)髁突軟骨細(xì)胞的增殖分化

甲狀旁腺素(PTH)是由甲狀旁腺主細(xì)胞合成分泌的、含有84 個氨基酸的堿性單鏈多肽，是調(diào)節(jié)血鈣、磷水平的主要激素之一。它對骨代謝具有雙重效應(yīng)，即骨合成效應(yīng)和骨吸收效應(yīng)[16-17]。PTH 對軟骨的調(diào)節(jié)作用類似于成骨。Qi Liu 等[18]在實驗中發(fā)現(xiàn)間歇性給予甲狀旁腺素后對髁突軟骨細(xì)胞分化和骨形成的影響增強(qiáng)，其表現(xiàn)在Ⅹ型膠原(COL10a1)、Ⅰ型膠原(COL1a1)、骨鈣素(OCN)、骨涎蛋白(BSP)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白2(BMP2)、osterix (OSX)mRNA 和 / 或蛋白表達(dá)的上調(diào)。相反，持續(xù)給予PTH 促進(jìn)了髁突軟骨細(xì)胞增殖，抑制了其分化，表現(xiàn)為II 型膠原(COL2a1) mRNA 表達(dá)上調(diào)，礦物質(zhì)結(jié)節(jié)形成減少等。Mara Heather O’ Brien 等[19]在實驗中也發(fā)現(xiàn)間歇性給予甲狀旁腺激素后可以上調(diào)Col1a1、Col2a1 和Col10a1 的表達(dá)，并且發(fā)現(xiàn)髁突軟骨細(xì)胞增殖能力增強(qiáng)，蛋白多糖分布增加，軟骨厚度增加，TRAP 活性增加，礦化作用增強(qiáng)。韓晶等[20]于小鼠關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射注射PTH，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)PTH 可以提高髁突軟骨細(xì)胞的增殖能力，并且與給予劑量及方式有關(guān)。Yushu Orth 等[21]建立成年兔膝軟骨缺損模型并給予 PTH 治療后發(fā)現(xiàn)，PTH 受體( PTH type I recptor，PTH1R) 在軟骨細(xì)胞和骨細(xì)胞中的表達(dá)都有明顯增加，說明 PTH 對關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)有促進(jìn)作用。Chen Y 等[22]實通過建立兔關(guān)節(jié)軟骨損傷模型，并用不同的方法處理（PTH 和非PTH 干預(yù)組分別將PTH/BMSC/FG 異種復(fù)合物和BMSC/FG 異種復(fù)合物移植到損傷區(qū)）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)PTH 干預(yù)組中ICRS 組織學(xué)分級明顯高于非PTH干預(yù)組。II 型膠原和蛋白聚糖的平均光密度、mRNA相對表達(dá)量明顯高于非PTH 組和損傷組。

通過上述實驗我們可以得出甲狀旁腺激素能夠影響髁突軟骨細(xì)胞的增殖、分化以及細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生與分泌，并且參與軟骨下骨的調(diào)控。甲狀旁腺激素可以作為治療髁突軟骨損傷的潛在藥物。但是甲狀旁腺激素如何作用于髁突軟骨的目前還在探討，且甲狀旁腺激素劑量范圍以及給予方式也尚未清楚。所以運(yùn)用甲狀旁腺激素治療髁突軟骨損傷還需進(jìn)一步實驗驗證。

4 透明質(zhì)酸( HA) 對髁突軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的影響

透明質(zhì)酸( HA)是一種高分子量的粘多糖，是關(guān)節(jié)軟骨與滑液的主要成分，在臨床上常常被用于治療OA引起的疼痛[23]，而且還能夠延緩 OA 的進(jìn)程[24]。HA能夠抑制髁突軟骨細(xì)胞肥大分化，促進(jìn)軟骨增殖。藺棟鵬等[25-26]在利用HA 誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞的實驗中發(fā)現(xiàn)隨著培養(yǎng)時間延長，HA 組中髁突軟骨面積呈上升趨勢，并且在髁突軟骨內(nèi)未見高密度光阻射區(qū)，堿性磷酸酶染色中髁突軟骨除肥大層及骨組織表達(dá)陽性外，其余軟骨層未見明顯表達(dá)。說明HA 促進(jìn)軟骨形成，但抑制軟骨鈣化。Christopher[27]在研究關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的特性實驗中發(fā)現(xiàn)，培養(yǎng)系統(tǒng)中加入 HA 后，對于軟骨細(xì)胞基質(zhì)的產(chǎn)生和軟骨細(xì)胞的增殖活性有明顯的促進(jìn)作用。李程等通過實驗推測H A 抑制HMGB-1 及其受體的激活，從而抑制骨關(guān)節(jié)的發(fā)生和進(jìn)展[28]。

透明質(zhì)酸是關(guān)節(jié)滑液的主要成分，具有潤滑作用，減少關(guān)節(jié)摩擦以達(dá)到保護(hù)軟骨細(xì)胞作用。HA 不僅能促進(jìn)髁突軟骨的增殖，而且還能抑制軟骨細(xì)胞的肥大。在骨關(guān)節(jié)炎時向關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA，不僅能夠緩解疼痛，而且還能抑制關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展。HA 可以作為治療髁突軟骨損傷的潛在藥物。但是促進(jìn)髁突軟骨增殖的機(jī)制尚不清楚，且治療效果還有待考察。

目前還沒有統(tǒng)一認(rèn)可的治療方式。在髁突軟骨損傷發(fā)生早期，我們可以局部注射藥物，緩解疼痛，延緩損傷的進(jìn)一步發(fā)展。然后促進(jìn)局部軟骨細(xì)胞增殖去修復(fù)損傷的組織。若軟骨組織損傷過大，剩余組織無法修復(fù)時，可考慮組織工程修復(fù)。治療髁突軟骨方法有很多，且各有優(yōu)缺點(diǎn)。我們可根據(jù)髁突軟骨損傷范圍、嚴(yán)重程度等選擇不同的治療方法。