王明皓 胡春峰,* 牛 磊 吳 超 崔 文 劉園園

1.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院影像科(江蘇 徐州 221000)

2.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬宿遷醫(yī)院影像科(江蘇 宿遷 223800)

3.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬宿遷醫(yī)院急診科(江蘇 宿遷 223800)

急性CO中毒是日?；蚵殬I(yè)中毒的首要原因，若不及時(shí)治療，約10%～30%患者可發(fā)生遲發(fā)性腦病(delayed neuropsychiatric sequelae，DNS)，急性腦損傷主要表現(xiàn)為精神障礙，遲發(fā)性腦病多以運(yùn)動(dòng)障礙、認(rèn)知障礙和癲癇為特征，一旦發(fā)生則無(wú)法逆轉(zhuǎn)，留有嚴(yán)重的后遺癥，明顯降低生存質(zhì)量。在臨床實(shí)踐中對(duì)于CO中毒患者，如何預(yù)測(cè)遲發(fā)性腦病尚缺少有效的診斷手段，加之在治療過程中“假愈期”的一過性好轉(zhuǎn),而未堅(jiān)持治療，從而造成了嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥,因此在臨床治療中，早期預(yù)測(cè)遲發(fā)性腦病的發(fā)生顯得尤為重要[1-2]。隨著高場(chǎng)強(qiáng)MRI的臨床普及，運(yùn)用多模態(tài)磁共振腦功能成像可檢測(cè)CO中毒腦損傷，彌散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging,DWI)可在發(fā)病30 min內(nèi)檢測(cè)出缺血組織的早期變化，對(duì)細(xì)胞毒性或血管源性水腫敏感，而表觀擴(kuò)散系數(shù)(ADC)提供了水?dāng)U散的定量測(cè)量，為早期預(yù)測(cè)遲發(fā)性腦病的發(fā)生期提供可能性。

1 材料與方法

1.1 臨床資料回顧性收集2018年1月至2021年6月間本院急診收治的76例急性CO中毒患者，年齡32～78歲，中位年齡45歲。其中男36例，女40例。

臨床診斷納入標(biāo)準(zhǔn)：具有明確的吸入較高濃度一氧化碳密切接觸病史，臨床急性發(fā)病，伴有一系列中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征，結(jié)合血液碳氧血紅蛋白(COHb)實(shí)驗(yàn)室檢查。符合急性CO中毒的國(guó)家診斷標(biāo)準(zhǔn)(衛(wèi)生部《職業(yè)性急性CO中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)及處理原則》GB8781-88)。所有患者治療后隨訪至少6個(gè)月，以確定是否發(fā)生遲發(fā)性腦病。有完整的入院72h內(nèi)高場(chǎng)強(qiáng)MRI檢查圖像，序列包括：T1WI、T2WI、T2-FLAIR、DWI、ADC和DTI。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料不完整或未住院/轉(zhuǎn)院的患者，出院后失訪或隨訪時(shí)間小于6個(gè)月患者；未行DWI/ADC測(cè)量的患者，入院前-MRI檢查超過72h以上者，既往有明確影響ADC(4個(gè)區(qū)域)測(cè)量的疾病，如精神病、帕金森病、腦血管病。

根據(jù)臨床分為無(wú)遲發(fā)性腦病組(52例)和遲發(fā)性腦病組(24例)。遲發(fā)性腦病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3-4]:前1～2個(gè)月有明確的CO中毒史，有假愈期，即從CO中毒到此次DNS時(shí)間臨床癥狀表現(xiàn)正常或接近正常，臨床癥狀多表現(xiàn)為神經(jīng)功能缺損、精神癥狀、錐體系統(tǒng)紊亂和錐體外系表現(xiàn)，并伴有不同程度運(yùn)動(dòng)障礙、認(rèn)知障礙和癲癇為特征，無(wú)其他顱內(nèi)腫瘤性病變。同期20名年齡匹配的無(wú)明顯腦血管疾病的正常人群進(jìn)行對(duì)照，其中男14例，女6例。

1.2 檢查方法所有MRI患者檢查均使用Siemens Avanto 1.5T高場(chǎng)MRI掃描儀(Erlangen,Germany)進(jìn)行。使用頭頸部16通道相控陣線圈，常規(guī)序列包括：T1WI(TR/TE 500ms/25ms)，T2WI(TR/TE 4000ms/120ms)，T2-FLAIR(TR/TE 8000ms/105ms)，DWI(3400ms/135ms)，b 值設(shè)置為800s/mm2，F(xiàn)OV 350mm，相位視野0.8，矩陣320×200 翻轉(zhuǎn)角25，所有掃描序列均為橫斷軸位，且不同序列層面相互對(duì)應(yīng)，掃描結(jié)束后圖像傳輸至后處理工作站進(jìn)行測(cè)量ADC。

1.3 圖像測(cè)量和指標(biāo)分析DWI/ADC圖上分別測(cè)量蒼白球、側(cè)腦室周圍白質(zhì)區(qū)(雙側(cè)側(cè)腦室體旁、側(cè)腦室前角、側(cè)腦室后角)、半卵圓中心、皮質(zhì)區(qū)(雙側(cè)額葉、頂葉)四個(gè)區(qū)域的平均ADC值，并與同期正常人群(20例)進(jìn)行比較，

測(cè)量具體方法為：兩側(cè)內(nèi)囊層面測(cè)量蒼白球和丘腦ADC值，并計(jì)算雙側(cè)蒼白球平均ADC值/正常丘腦ADC值的比值比，側(cè)腦室中央部層面圖像測(cè)量(雙側(cè)腦室體旁)和皮質(zhì)區(qū)(雙側(cè)額葉、頂葉)ADC 值，腦室前后角層面圖像測(cè)量側(cè)腦室前后角腦白質(zhì)區(qū)的 ADC值，側(cè)腦室中央部上一層面圖像測(cè)量半卵圓中心區(qū)的 ADC 值，左右兩側(cè)對(duì)稱放置測(cè)量感興趣區(qū)(ROI)，面積均為 10mm2。每個(gè)部位左右各測(cè)量2個(gè)點(diǎn)，計(jì)算各部位平均 ADC 值。同時(shí)獲得雙側(cè)蒼白球和相應(yīng)層面丘腦平均ADC值，計(jì)算兩者比值，公式如下:雙側(cè)蒼白球平均ADC值/正常丘腦ADC值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 23.0版本統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料數(shù)據(jù)以()表示，符合正態(tài)分布且方差齊性的多組間比較采用單因素方差分析(One Way ANOVA)，組間兩兩比較采用LSD檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率或百分?jǐn)?shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)，采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不同分組CO中毒患者蒼白球區(qū)平均ADC值、蒼白球/丘腦ADC比值繪制受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic,ROC)，計(jì)算曲線下面積(area under the curve,AUC)進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料基線比較根據(jù)臨床治療及隨訪資料，本組76例中，CO中毒無(wú)遲發(fā)性腦病組52例(68.4%)，有遲發(fā)性腦病24例(31.6%)，CO暴露時(shí)間均超過6小時(shí)。急性CO中毒早期最常見的癥狀和體征包括認(rèn)知功能障礙60例(78.9 %)，頭暈頭痛37例(48.7 %) 呼吸困難40例(52.6 %)，胸痛28例 (36.8%)，全身無(wú)力36例(47.4%)。DNS組的CO暴露時(shí)間(8.76±3.24)h明顯高于非DNS組(6.23±2.14)h，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.047，P=0.000)，DNS組的初始格拉斯哥昏迷評(píng)分GCS(10.12±3.54)明顯低于非DNS組(12.36±2.87)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.934，P=0.006)。DNS組的并發(fā)癥(橫紋肌溶解和急性腎損傷)的發(fā)病率明顯高于非DNS組，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P分別為0.023，0.006)。其余臨床基線(性別比、自殘/意外、既往史、臨床癥狀)、實(shí)驗(yàn)室檢查(CO-HB)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。具體見表1。

表1 CO中毒非DNS組和DNS組患者基線特征比較

2.2 無(wú)遲發(fā)性腦病組和遲發(fā)性腦病組DWI/ADC比較76例CO患者中，蒼白球是最常見受累部位，占 68例(89.5%)，42例≤2個(gè)以下部位受累，26例≥3個(gè)以上部位受累，MRI均表現(xiàn)為T1WI等/低信號(hào)、T2WI及 T2-FLAIR高信號(hào)、DWI 高信號(hào)、ADC 低信號(hào)，其中以 DWI 序列最為敏感(圖1～圖2)。非DNS組和DNS組的蒼白球區(qū)ADC值均低于正常對(duì)照組，三組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=7.061，P=0.001),而DNS組中側(cè)腦室周圍白質(zhì)區(qū)、半卵圓中心區(qū)、額頂葉皮質(zhì)區(qū)的ADC值低于非DNS組和正常對(duì)照組，但是無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，見表2～表3。

圖1 無(wú)DNS急性CO中毒患者，MRI平掃顯示兩側(cè)蒼白球區(qū)等T1信號(hào)(圖1A)、稍長(zhǎng)T2信號(hào)(圖1B)、T2WI-FLAIR序列未被抑制(圖1C),DWI彌散受限(圖1D),ADC值減低，ADC值為0.69×10-3mm2/s，丘腦ADC值為0.83×10-3mm2/s，蒼白球/丘腦的ADC比值為0.831。圖2 伴有DNS的CO中毒患者，MRI平掃顯示兩側(cè)蒼白球區(qū)、胼胝體壓部、左側(cè)側(cè)腦室后角旁見散在等、稍長(zhǎng)T1信號(hào)(圖2A)、稍長(zhǎng)T2信號(hào)(圖2B)、T2WI-FLAIR序列未被抑制(圖2C),DWI彌散受限(圖2D),ADC值減低，蒼白球區(qū)ADC值為0.56×10-3mm2/s，丘腦ADC值為0.81×10-3mm2/s，蒼白球/丘腦的ADC比值為0.691。

表2 不同組別不同部位平均ADC值比較(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)×10-3mm2/s

表3 不同組別不同部位ADC值組間比較(LSD法)

非DNS組和DNS組的蒼白球ADC值ROC曲線顯示其AUC為0.636(95%CI 0.500～0.772)，其最佳界值為0.645×10-3 mm2/s，敏感度為71.2%，特異度為58.3 %，見(圖3)。蒼白球/丘腦的ADC比值ROC曲線顯示其AUC為0.624(95%CI 0.482～0.766)，其最佳界值為0.811，敏感度為63.5%，特異度為62.5%(見圖4)。

圖3

圖4

3 討 論

3.1 急性CO中毒患者有無(wú)遲發(fā)性腦病臨床基線特征比較急性CO的中毒機(jī)制主要是由于一氧化碳血紅蛋白的親和力遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于氧氣血紅蛋白的親和力(約相當(dāng)于200～300倍)，當(dāng)吸入CO氣體后短時(shí)間內(nèi)迅速競(jìng)爭(zhēng)性抑制氧氣的攝入，導(dǎo)致腦組織缺氧，缺氧引起腦實(shí)質(zhì)中產(chǎn)生過多的氧自由基，非常容易損傷神經(jīng)細(xì)胞，出現(xiàn)一系列的神經(jīng)中毒癥狀[5]。而遲發(fā)性腦病是指CO中毒急性癥狀(神經(jīng)系統(tǒng)癥狀)停止(假愈期)一段時(shí)間后，繼續(xù)發(fā)生認(rèn)知、神經(jīng)或神經(jīng)行為后遺癥，可數(shù)天或數(shù)周后發(fā)現(xiàn)，既往研究表明[6]，CO中毒患者中約10%～30%患者可發(fā)生DNS。碳氧血紅蛋白的測(cè)定是臨床診斷急性CO中毒的重要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，盡管如此，較多文獻(xiàn)顯示碳氧血紅蛋白的濃度與期臨床癥狀無(wú)明顯的相關(guān)性，Hampson NB[7]等收集了1407名CO中毒患者，研究發(fā)現(xiàn)其血液碳氧血紅蛋白的濃度與臨床癥狀嚴(yán)重程度的相關(guān)性很弱，本組76例中，所有患者均顯示碳氧血紅蛋白的增高，但是兩組患者的碳氧血紅蛋白的測(cè)定無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，也可以側(cè)面證實(shí)碳氧血紅蛋白水平與臨床狀態(tài)無(wú)明顯相關(guān)性，與文獻(xiàn)研究結(jié)果一致[7-8]。

CO暴露時(shí)間和昏迷程度是關(guān)系到CO中毒患者發(fā)生遲發(fā)性腦病的重要危險(xiǎn)因素[9]，本組76例患者中，CO暴露時(shí)間均超過6小時(shí)，有24例發(fā)生遲發(fā)性腦病，占31.6%，DNS組的CO暴露時(shí)間明顯高于非DNS組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.047，P=0.000)，提示暴露時(shí)間越長(zhǎng)，腦神經(jīng)元損傷越嚴(yán)重，其預(yù)后相對(duì)較差。隨著CO暴露時(shí)間的增加，其昏迷程度越重，通過格拉斯哥昏迷評(píng)分進(jìn)行評(píng)估發(fā)現(xiàn)，本組DNS組的初始格拉斯哥昏迷評(píng)分GCS明顯低于非DNS組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.934，P=0.006)。此外，在DNS組和非DNS組的臨床基線數(shù)據(jù)比較研究中，DNS組的并發(fā)癥(橫紋肌溶解和急性腎損傷)的發(fā)病率明顯高于非DNS組，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

高壓氧治療作為最有效的臨床治療方法，早期及時(shí)的處理，不僅可以增加物理溶解氧含量，改善充足的氧代謝，隨之血管壁通透性可迅速恢復(fù)正常，明顯減少腦細(xì)胞水腫，促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)的建立，降低無(wú)氧糖酵解、血液粘度和血小板聚集[10]。本組76例患者中，有68例(89.5%)患者及時(shí)進(jìn)行高壓氧治療，在DNS組和非DNS組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明高壓氧治療在臨床實(shí)踐中作為一線治療手段，對(duì)于提高治療效果具有重要的作用，需要臨床關(guān)注。有文獻(xiàn)報(bào)道[1,11-12]DNS的發(fā)生在急性CO中毒超過6h或未接受高壓氧治療的患者中約為12%～13%，具有較高的發(fā)生率，而在中毒后6h內(nèi)接受高壓氧治療的患者中，發(fā)生率僅僅為1%。

3.2 急性CO中毒的常規(guī)和功能MRI(DWI/ADC)表現(xiàn)作為高場(chǎng)強(qiáng)MRI功能成像的一種技術(shù)，彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging,DWI)可早期敏感的發(fā)現(xiàn)細(xì)胞毒性腦水腫，在CO暴露早期(＜72h)內(nèi)進(jìn)行早期頭顱MRI掃描及功能成像(DWI/ADC)測(cè)定，能夠及時(shí)的發(fā)現(xiàn)病灶，CO誘導(dǎo)的缺氧越明顯，MRI上表現(xiàn)為腦白質(zhì)的脫髓鞘部位越多，可用于確定嚴(yán)重程度和預(yù)后，特別是當(dāng)臨床、生化和血液學(xué)參數(shù)不明確時(shí)價(jià)值較大[13-14]。既往研究顯示無(wú)論病變位置如何，所有病變?cè)贒WI/ADC圖上均顯示彌散受限，早期診斷和識(shí)別非常重要[15]。當(dāng)CO中毒時(shí)，腦細(xì)胞膜鈉鉀離子泵功能障礙、細(xì)胞內(nèi) Na+水大量潴留、細(xì)胞外水分子大量移入細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致細(xì)胞腫脹、水腫，而細(xì)胞外水分子數(shù)量迅速減少，導(dǎo)致細(xì)胞外間隙變小，水分子的移動(dòng)度明顯下降導(dǎo)致彌散受限。

多項(xiàng)研究表明[11-15]，蒼白球是CO中毒最常見的部位，損害通常立即發(fā)生，本研究顯示68例(89.5%)發(fā)生蒼白球區(qū)受累，MRI均表現(xiàn)為T1WI等/低信號(hào)、T2WI及 T2-FLAIR高信號(hào)、DWI 高信號(hào)、ADC 低信號(hào)，其中以DWI序列最為敏感。此外，DNS還涉及更多的受累腦白質(zhì)，特別是腦室周圍白質(zhì)、半卵圓中心、額頂葉大腦皮層，甚至累及小腦、杏仁核、胼胝體壓部等部位。Jeon SB等[16]通過收集387名患者中，DWI共檢出134例(34.6%)彌散受限病灶。多變量logistic回歸分析顯示，急性腦缺血彌散受限病灶的存在，與DNS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素(OR:13.93，95%CI,7.16 -27.11，P＜0.001)。預(yù)測(cè)DNS發(fā)生的敏感性、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為75.2%、90.2%、73.1%、91.2%。

3.3 急性CO中毒患者蒼白球區(qū)ADC值預(yù)測(cè)遲發(fā)性腦病的價(jià)值對(duì)于CO中毒后遲發(fā)性腦病的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但較多研究[17-19]結(jié)果顯示主要有以下機(jī)制：(1)顱內(nèi)缺氧缺血后導(dǎo)致血管變性、充血、閉塞，導(dǎo)致相應(yīng)區(qū)域腦組織壞死、軟化；(2)腦膠質(zhì)細(xì)胞廣泛不可逆性的脫髓鞘，相應(yīng)區(qū)域功能缺失；(3)其他神經(jīng)遞質(zhì)(如多巴胺、乙酰膽堿等)的異常和免疫功能障礙，及自由基誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化參與疾病的發(fā)生發(fā)展。蒼白球作為急性CO損傷最常見的受累部位，主要是因?yàn)槠涮厥獾慕馄饰恢煤脱┯嘘P(guān)，蒼白球區(qū)由吻合支較少的脈絡(luò)膜動(dòng)脈及大腦中動(dòng)脈深穿支動(dòng)脈供血，易受缺血缺氧的影響有關(guān)，CO直接與蒼白球中富含鐵的血紅素鐵結(jié)合由引起的急性缺血[19-20]。本研究顯示68例(89.5%)發(fā)生蒼白球區(qū)受累，蒼白球區(qū)的ADC值在非DNS和DNS組有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且明顯低于正常對(duì)照組，通過ROC曲線顯示其AUC為0.636(95%CI 0.500～0.772)，以最佳界值小于0.645×10-3mm2/s進(jìn)行預(yù)測(cè)遲發(fā)性腦病的發(fā)生的診斷敏感度、特異度分別為71.2% 和58.3 %，但是考慮到單一ADC值的測(cè)量存在不同機(jī)型、不同掃描參數(shù)的影響，本研究引入蒼白球/丘腦的ADC比值，去除了干擾因素，通過ROC曲線顯示其AUC為0.624(95%CI 0.482～0.766)，其最佳界值為0.811，敏感度為63.5%，特異度為62.5%。

此外，本研究結(jié)果顯示DNS組中側(cè)腦室周圍白質(zhì)區(qū)、半卵圓中心區(qū)、額頂葉皮質(zhì)區(qū)的ADC值低于非DNS組和正常對(duì)照組，但是無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。但是Kim YS等[12]研究認(rèn)為側(cè)腦室周圍白質(zhì)和半卵圓中心出現(xiàn)彌散受限仍然提示較為嚴(yán)重的腦缺血損傷，大腦深部白質(zhì)進(jìn)行性不可逆性脫髓鞘，其范圍越多(＞3個(gè)部位)，更傾向于發(fā)生DNS。

本研究的局限性：(1)臨床病例在單一醫(yī)院進(jìn)行，且為回顧性收集，樣本量相對(duì)較少，不可避免的存在樣本偏移；(2)重點(diǎn)研究了DWI/ADC的預(yù)測(cè)價(jià)值，而磁共振的其他功能成像(如DTI、MRS)尚未研究；(3)缺少體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的連續(xù)性測(cè)量DWI/ADC過程，無(wú)法進(jìn)行影像-病理的對(duì)照研究。(4)由于樣本量少，由單純測(cè)量了蒼白球的ADC值和蒼白球/丘腦ADC比值，未系統(tǒng)分析其他區(qū)域(側(cè)腦室周圍白質(zhì)、半卵圓中心、額頂葉白質(zhì)區(qū))ADC值和比值。

總之，對(duì)于CO中毒患者，早期進(jìn)行磁共振功能成像(DWI/ADC)能夠敏感識(shí)別細(xì)胞毒性腦水腫，以蒼白球區(qū)最容易受累，當(dāng)蒼白球區(qū)ADC值小于0.645×10-3mm2/s，蒼白球/丘腦的ADC比值小于0.811時(shí)更容易發(fā)生遲發(fā)性腦病，可作為一個(gè)敏感的預(yù)測(cè)指標(biāo)，值得臨床推廣應(yīng)用。