楊瑩 謝勇 黃圖城 陳樣新 王景峰

PRKAG2 突變心臟綜合征由PRKAG2 基因突變造成所編碼的腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）的調(diào)節(jié)亞基γ2 結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生異常所致，以心肌肥厚、心室預(yù)激和傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病為主要表現(xiàn)的一種罕見的常染色體顯性遺傳?。?］。其臨床表型多樣，多為個案或家系報道，目前尚無大樣本數(shù)據(jù)報道其發(fā)病率及預(yù)后。本文報道1 例PRKAG2 突變心臟綜合征患者，并介紹PRKAG2 相關(guān)診療進(jìn)展。

1 病例摘要

患者男性，61 歲，2019 年6 月因“反復(fù)活動后胸悶伴氣促7 天”就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院。7 天前開始出現(xiàn)活動后胸悶，伴氣促，無心悸，無頭暈、黑矇、暈厥，休息后可緩解，癥狀反復(fù)發(fā)作。心電圖示竇緩，房早，心室預(yù)激（A 型）；心臟彩超示左室壁非對稱性肥厚，考慮肥厚型心肌病。住院期間心率波動于23-60 次/分，為竇律，予異丙腎上腺素靜滴后轉(zhuǎn)入我院，查心電圖示竇緩，房早，完右，心室預(yù)激（A 型），T波倒置。

家族中無猝死或確診為肥厚型心肌病者。

查體：體溫36.6℃，脈搏52 次/分，呼吸20 次/分，血壓130/72 mmHg，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。心律不齊，可聞及早搏，二尖瓣聽診區(qū)可聞及3/6 級收縮期吹風(fēng)樣雜音，向左腋下傳導(dǎo)。雙下肢無水腫。

輔助檢查：

（1）動態(tài)心電圖（異丙腎上腺素維持過程中）：1.竇性心律，心率：39-101 次/分（平均：56 次/分），偶見竇性心律不齊，心率在60 次/分或以下占總數(shù)78%。2.檢出單個房性早搏10355 個，成對房早160 對，檢出房性心動過速3次，均為連發(fā)3 個房早，頻率最快為145 次/分。偶見房早未下傳，檢出大于2 秒的R-R 間期共1 次，最長為2.07 秒（11：18）。3.呈心室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯。4.呈心室預(yù)激圖像改變。

（2）超聲心動圖：LA 33 mm，LVDd 33 mm，IVSd 26 mm，LVPWd 19 mm，EF 69%；探及左室腔中部高速射流，峰值流速3.4 m/s，峰值壓差47 mmHg?？紤]肥厚型心肌?。p室肥厚，左室腔內(nèi)梗阻）；起搏器置入術(shù)后；二尖瓣輕-中度返流；三尖瓣輕度返流；左室收縮功能正常，舒張功能減低。

圖1 心臟彩超

（3）血清、尿液免疫固定電泳：均未發(fā)現(xiàn)異常單克隆條帶。

（4）冠脈造影+左心室造影+左心室流出道測壓。

冠脈呈右優(yōu)勢型，左主干、前降支、回旋支、右冠均未見明顯狹窄，管壁光滑，遠(yuǎn)端血流TIMI3 級。室間隔肥厚，左室流出道梗阻明顯，測壓可見明顯壓力階差。心尖導(dǎo)管進(jìn)入困難，未行壓力階差測定。

（5）基因檢測及家系分析：

表1 左室流出道測壓結(jié)果

對患者及家系成員進(jìn)行全外顯子基因檢測分析，結(jié)果顯示，患者攜帶PRKAG2 的1 個雜合變異，變異位點(diǎn)chr7：151261304（c.1444G＞T，p.Ala482Ser），屬于錯義突變。30歲兒子攜帶該變異，其妻和28 歲兒子未攜帶該變異，由于患者的父母均已去世，無法驗證變異的遺傳來源。

其30 歲兒子目前攜帶有基因突變，心臟彩超暫未有心肌肥厚表現(xiàn)，常規(guī)心電圖暫無心室預(yù)激或傳導(dǎo)障礙表現(xiàn)，暫予動態(tài)觀察。

綜上，結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、輔助檢查及基因測序結(jié)果，考慮為PRKAG2 突變心臟綜合征。治療上，建議植入ICD，患者因經(jīng)濟(jì)原因植入永久起搏器，并予小劑量ACEI 口服。目前隨訪3 年，患者心肌肥厚進(jìn)展緩慢，心功能無明顯下降，生活質(zhì)量較前改善。

2 討 論

PRKAG2 心臟綜合征臨床表現(xiàn)異質(zhì)性大，發(fā)病年齡不一，典型表現(xiàn)可有胸悶、胸痛、心悸、活動后氣促以及暈厥等，也可合并肌痛、肌無力等心臟外癥狀，晚期可出現(xiàn)心力衰竭并進(jìn)行性加重的表現(xiàn)［2，3］。大多數(shù)攜帶相同PRKAG2基因突變的患者，臨床表現(xiàn)也大致相同，但部分也可表現(xiàn)為不同的臨床特征。

目前診斷PRKAG2 心臟綜合征尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，輔助檢查可有以下表現(xiàn)：

（1）心電圖表現(xiàn)多樣，典型表現(xiàn)為心肌肥厚、心室預(yù)激、心房顫動或心房撲動、進(jìn)展性傳導(dǎo)系統(tǒng)障礙（如竇房結(jié)功能不良、房室傳導(dǎo)阻滯、束支阻滯或心室內(nèi)阻滯）等改變［1］。本例患者心電圖有預(yù)激波，發(fā)病時未發(fā)作預(yù)激綜合征，起搏器植入后，程控也暫未發(fā)現(xiàn)預(yù)激綜合征發(fā)作。文獻(xiàn)報道大多數(shù)PRKAG2 患者有預(yù)激表現(xiàn)，攜帶常見的p.Arg302Gln 或p.Asn488Ile 突變者，預(yù)激發(fā)生率高于其他基因突變者（50%vs28%，P=0.002）［3］；且攜帶p.Arg302Gln 突變者的預(yù)激發(fā)生率要高于p.Asn488Ile 突變者（79%vs58%，P=0.008）［1，4］。由此推測預(yù)激的發(fā)生可能和基因突變的類型相關(guān)。

（2）超聲心動圖下，心肌肥厚常累及左心室，且以室間隔受累多見，可導(dǎo)致嚴(yán)重的左心室流出道梗阻［1］。本例患者發(fā)病時也合并了嚴(yán)重的心室內(nèi)梗阻，植入起搏器后得到一定程度的改善。而Lopez-Sainz 等人報道的隊列中，患者均無嚴(yán)重的流出道梗阻（LVOT＞30 mmHg）或SAM 征［3］。

（3）心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）：近年來，CMR 在鑒別心肌肥厚的病因方面有了長足的進(jìn)步：①釓對比劑延遲強(qiáng)化（late gadolinium enhancement，LGE）是檢測心肌纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)；②高分辨率縱向弛豫時間定量成像（T1 mapping）和③心肌細(xì)胞外容積（extracellular volume，ECV）可以早期識別彌漫纖維化；④心肌應(yīng)變可以反映左室功能［5］。目前尚無PRKAG2 相關(guān)的特異性CMR影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。本例患者入院時考慮嚴(yán)重竇緩，未及時完善CMR 檢查；后續(xù)治療中植入永久起搏器，不能耐受CMR 檢查。

（4）心內(nèi)膜心肌活檢（EMB）：EMB 是鑒別和確診心肌炎、心肌病病因的重要手段之一，近年來受到高度重視。由于部分心肌病變呈局灶性分布，EMB 有漏檢可能，結(jié)合超聲心動圖、CMR 等結(jié)果，可進(jìn)一步降低漏診率。PRKAG2 心臟綜合征的心肌組織病理可見PAS 染色陽性的糖原空泡，可與淀粉樣變等其他導(dǎo)致心肌肥厚的疾病鑒別，但目前也尚無統(tǒng)一的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

（5）基因檢測：基因檢測是目前診斷心肌病的金標(biāo)準(zhǔn)。近期研究也表明，攜帶PRKAG2 等致病或可能致病的基因突變者，不論有無典型臨床表現(xiàn)，均可導(dǎo)致心衰、房顫、全因死亡的風(fēng)險增加［6，7］。Lopez-Sainz 等人報道的患者，98%的基因突變屬于錯義突變，部分新發(fā)現(xiàn)的基因突變不滿足ACMG 致病或可能致病的標(biāo)準(zhǔn)，但與符合ACMG標(biāo)準(zhǔn)的基因突變者相比，兩組的臨床特點(diǎn)和事件發(fā)生率沒有統(tǒng)計學(xué)差異；考慮到這部分患者有典型癥狀或者組織病理學(xué)特點(diǎn)，研究者仍將其納入了分析［3］。因此，對于年輕的嚴(yán)重心肌肥厚患者，尤其是合并早發(fā)房顫、心室預(yù)激、需起搏器植入或者有猝死家族史的患者，需注意篩查心肌肥厚原因；其次，對于查出先證者的家族，應(yīng)及早進(jìn)行家系篩查，鑒別出高危家屬，同時對無癥狀攜帶者，應(yīng)密切隨訪，有助于了解疾病進(jìn)程、指導(dǎo)治療和判斷預(yù)后。本文報道的突變位點(diǎn)既往未見報道，但結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)和檢查結(jié)果，我們?nèi)钥紤]將其診斷為PRKAG2 心臟綜合征。本例患者的一位兒子也攜帶有該突變，目前暫無臨床表現(xiàn)，予密切隨訪，定期復(fù)查心電圖和超聲心動圖。

治療上，對于合并有預(yù)激綜合征等心律失常者，建議行心內(nèi)電生理檢查，必要時行射頻消融術(shù)，術(shù)后定期隨訪；合并心力衰竭患者，予規(guī)范化抗心衰治療，嚴(yán)重時可考慮心臟移植；合并竇房結(jié)功能不良或高度房室傳導(dǎo)阻滯者，必要時植入起搏器；對于有嚴(yán)重左室肥厚、暈厥、猝死家族史、惡性心律失常或心臟驟停幸存者，可考慮植入ICD。隨著篩查手段的升級和醫(yī)務(wù)人員對此類疾病的認(rèn)識及關(guān)注增加，將來可能有更為完整的診療策略，有望利用酶學(xué)替代治療、CRISPR/Cas9 基因編輯等根治方法，將明顯改善患者預(yù)后。

本病例仍存在一些不足之處：患者入院后嚴(yán)重竇緩，考慮病情危重，未及時完善CMR 檢查，行起搏器植入后不能耐受CMR 檢查。治療上，針對本例患者，ICD 是否優(yōu)于起搏器？目前，PRKAG2 者植入ICD 尚未達(dá)成共識，本例患者主要表現(xiàn)為病竇（嚴(yán)重竇緩，室內(nèi)阻滯），無暈厥或先兆暈厥的表現(xiàn)，也無猝死家族史，但患者心電圖有預(yù)激表現(xiàn)，雖未捕捉到心動過速發(fā)作，仍需警惕預(yù)激合并室顫甚至猝死的可能。住院期間反復(fù)建議患者植入ICD，患者因經(jīng)濟(jì)原因選擇起搏器。目前程控隨訪3 年，未有惡性心律失常事件發(fā)生。將來如患者有惡性心律失常或EF 進(jìn)行性下降，建議升級為ICD。

本研究為回顧性研究，且研究項目不涉及個人隱私和商業(yè)利益，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審查批準(zhǔn)（倫理編號：SYSKY-2022-127-01），已豁免知情。