黎慶鳳 肖姿姿 劉?？?/p>

謝綜合征（Metabolic，MS）是一種代謝紊亂癥候群，包括腹部肥胖、胰島素抵抗、高甘油三酯血癥和高血壓等癥狀。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，女性在絕經(jīng)后的MS 發(fā)病概率大幅提升，雌激素水平的下降對MS 的病發(fā)有明顯的影響［1］。在其病發(fā)后會明顯增加心血管疾病、糖尿病和癌癥的患病風(fēng)險(xiǎn)［2］。因此，MS 對于絕經(jīng)后的女性健康產(chǎn)生了嚴(yán)重的威脅。同時(shí)作為絕經(jīng)后雌激素水平變化的這一明顯特征，對于雌激素及雌激素受體（Estrogen Receptor，ER）與MS 的發(fā)病機(jī)制的研究也愈發(fā)受到研究人員的關(guān)注。本文就ER 對MS 中的肥胖，脂代謝和糖代謝展開討論與綜述。

1 雌激素受體

雌激素是一種由卵巢和胎盤等器官分泌的女性甾類化合物，主要有雌激素酮，雌二醇和雌三醇三種存在形式。雌激素具有廣泛而重要的生理作用，不僅有促進(jìn)和維持女性生殖器官和第二性征的生理作用，并對內(nèi)分泌、心血管、代謝系統(tǒng)、骨骼的生長和成熟等均有明顯的影響［3］。在人體內(nèi)的ER 則是雌激素發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的重要作用元件，ER 分布于人體內(nèi)多個(gè)組織，例如子宮、乳房、骨骼和大腦等，對雌激素信號進(jìn)行識別反應(yīng)，促進(jìn)體內(nèi)激素分泌平衡與調(diào)整［4］。

ER 主要有兩種類型，ERα 和ERβ，它們具有多種未知功能的剪接變體，在表達(dá)和功能方面表現(xiàn)出組織特異性［5］。ER 的經(jīng)典作用機(jī)制是雌激素?cái)U(kuò)散與受體緊密結(jié)合，通過結(jié)合靶基因上的雌激素應(yīng)答元件調(diào)節(jié)基因表達(dá)或與基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄因子相互作用導(dǎo)致靶基因表達(dá)的激活或抑制。

2 對肥胖的影響

肥胖是MS 中最明顯的一個(gè)特征，它會導(dǎo)致糖尿病、脂肪肝、高血壓等疾病的發(fā)生率增加。而肥胖的發(fā)生與能量的攝入與消耗相關(guān)。研究表明，ERα 的信號表達(dá)減少會導(dǎo)致能量消耗的減少，而相反，增加ERα 信號表達(dá)，既抑制能量攝入，又增加能量消耗，ERα 對肥胖具有明顯的抑制效果［6］。

對于女性，進(jìn)入更年期后，受ER 表達(dá)的變化與差異，脂肪積累會從皮下轉(zhuǎn)移到內(nèi)臟［7］。同樣的，對于絕經(jīng)后的婦女在接受雌激素治療后，內(nèi)臟性肥胖就會降低，而這主要的原因在于ER 的表達(dá)增加。因此，ER 對于肥胖和脂肪分布有著影響。動物實(shí)驗(yàn)表明，ER 敲除的小鼠在3-6 個(gè)月大時(shí)會出現(xiàn)胰島素抵抗和肥胖等癥狀，對比于野生小鼠，內(nèi)臟脂肪增加了1 倍，進(jìn)一步驗(yàn)證了ER 與肥胖及體脂分布相關(guān)，ER 的表達(dá)減少使得小鼠明顯發(fā)生了肥胖［8］。此外，對應(yīng)的高脂飲食喂養(yǎng)的老鼠的性腺脂肪中ERα 明顯減少，而ERβ 則沒有明顯的變化［9］。表明ERα 可以抑制脂肪的沉積，同時(shí)ERα 和ERβ 在不同脂肪組織中分布比例差異，也可能是導(dǎo)致脂肪分布差異的原因之一。

3 對脂代謝影響

脂肪不僅是一個(gè)儲存能量的器官，也是一個(gè)具有內(nèi)分泌功能的器官。脂肪細(xì)胞會通過分泌多種激素和脂肪因子來調(diào)節(jié)機(jī)體代謝，而脂蛋白代謝的紊亂是引起肥胖的主要原因之一，與MS 和心血管疾病的發(fā)病有著密切相關(guān)［10］。

通過實(shí)驗(yàn)研究，我們發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟或腹部脂肪組織與股部皮下脂肪在代謝和功能存在不同。手術(shù)切除腹腔內(nèi)脂肪組織導(dǎo)致胰島素和葡萄糖水平降低，可以防止雄性嚙齒動物出現(xiàn)胰島素抵抗和葡萄糖耐量異常［3］。相反，手術(shù)切除同等重量的股部皮下脂肪組織對胰島素和葡萄糖水平?jīng)]有明顯的影響。內(nèi)臟脂肪的過度堆積，對胰島素抵抗，血脂異常等有著影響，脂肪組織中ER 變化是導(dǎo)致內(nèi)臟脂肪堆積的主要原因之一。

對大鼠和靈長類動物的研究發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)的ERα 可以抑制過氧化物酶體增值劑激活受體γ 的活性，從而抑制脂肪沉積［11］。同時(shí)，在青春期女性中，ERα 多態(tài)性與低密度脂蛋白膽固醇（LDL）粒度相關(guān)，ERα 的表達(dá)能夠降低LDL 和總膽固醇［12］。因此，ER 對脂質(zhì)代謝密切相關(guān)。

4 對糖代謝的影響

胰島素抵抗是指各種原因使胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的效率下降，機(jī)體代償性的分泌過多胰島素產(chǎn)生高胰島素血癥，以維持血糖的穩(wěn)定。ER 對胰島素抵抗的病發(fā)也有著密切的相關(guān)。雌激素有助于維持血糖的正常水平，主要是通過ERα 來調(diào)節(jié)胰島素的分泌與血糖的吸收。

通過對單獨(dú)ERα 和ERβ 敲除小鼠的實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在ERα 敲除小鼠中，空腹胰島素和葡萄糖水平明顯升高，同時(shí)出現(xiàn)胰島功能障礙和高胰島素血癥，表明ERα 對改善代謝及增加全身胰島素敏感性具有重要影響。而對于ERβ 敲除小鼠，其胰島素水平并無明顯變化，但是胰島素延遲釋放，表明ERβ 在調(diào)節(jié)胰島素釋放起著重要作用。此外，由于ERα 和ERβ 在人體內(nèi)的分布情況不同，兩種信號表達(dá)在人體不同組織處的糖分吸收與代謝具有明顯的調(diào)控。對于ER 對胰島素抵抗發(fā)病機(jī)制仍需要不斷的探索與研究，對人體內(nèi)的糖代謝調(diào)控作用過程需要不斷解析建立，期望可以通過ER 的調(diào)控來實(shí)現(xiàn)對MS 的預(yù)防與治療。

5 對高血壓的影響

高血壓也是MS 的一種常見病癥，雌激素與ER 對體循環(huán)動脈血壓和血管功能的調(diào)節(jié)也起著重要的調(diào)控作用。對于絕經(jīng)期后的女性，高血壓的病發(fā)幾率有著明顯的提升，嚴(yán)重影響著圍絕經(jīng)期后的女性的健康生活。

研究表明，雌激素與ER 協(xié)同參與了多種預(yù)防高血壓的機(jī)制。ERα 和ERβ 兩種ER 對血管功能的表達(dá)調(diào)控都起著重要的作用［13］。通過對雄性小鼠細(xì)胞核與細(xì)胞膜上的ERα 進(jìn)行功能性屏蔽，發(fā)現(xiàn)對細(xì)胞核上的ERα 屏蔽后的小鼠中，主動脈和腸系膜阻力動脈更加松弛，同時(shí)腎臟炎癥、氧化應(yīng)激以及血尿素和肌酐水平也明顯高于野生雄性小鼠與對細(xì)胞膜上的ERα 屏蔽后的小鼠，這無疑證明了細(xì)胞核中的ERα 對雌激素信號的表達(dá)對血壓和血管功能有著重要的作用［14］。同樣的，對于血管平滑肌細(xì)胞和血管上ERβ 有缺陷的小鼠，會出現(xiàn)血管異常收縮和高血壓等癥狀，這些癥狀在雌激素增加情況下，都會得以改善［15］。

ERα 和ERβ 和雌激素協(xié)同不僅僅在血管收縮力和血壓上有著重要的影響，通過對雌激素與ER 的作用機(jī)制的分析和了解，可以為高血壓的治療預(yù)防起到重要的作用。

綜上所述，雌激素和ER 對于MS 有著重要的影響，兩者之間的協(xié)同作用對人體代謝平衡有著很大的影響。而MS 作為當(dāng)前嚴(yán)重影響人們健康的病癥，對人們的生活有著嚴(yán)重與不利的影響，如何預(yù)防與治療其已成為當(dāng)前醫(yī)療研究的重要課題之一。為此，為求更優(yōu)的治療方法，我們需要不斷了解分析ER 與MS 之間的生物學(xué)效應(yīng)，揭示兩者之間的聯(lián)系及ER 對MS 的作用機(jī)制，探討其相關(guān)抑制劑、激活劑的臨床應(yīng)用的價(jià)值和前景，對MS 的治療與預(yù)防有著重要的意義與作用，同樣也有益于提高人們的健康水平和降低女性在絕經(jīng)后的MS 發(fā)病率。