王曉波，吳國基，劉 叢

0 引言

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(RVO)是僅次于糖尿病視網(wǎng)膜病變的第二大常見視網(wǎng)膜血管性疾病[1]。RVO的特點是視網(wǎng)膜靜脈擴張迂曲，沿靜脈分布區(qū)域的視網(wǎng)膜出血、水腫和滲出，累及黃斑區(qū)時引起黃斑水腫(macular edema，ME)。視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫(macular edema secondary to retinal vein occlusion，RVO-ME)是導致視力下降的最主要原因[2]。黃斑水腫的產(chǎn)生被認為與靜脈阻塞以后缺血缺氧誘導的血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)以及炎癥因素導致的血-視網(wǎng)膜屏障破壞相關，因此目前臨床上主要采用玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物或糖皮質(zhì)激素類藥物的治療方式[3]?？筕EGF藥物起效快，半衰期短，在玻璃體腔維持時間約2～3wk，需要頻繁給藥；而地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑(Ozurdex，0.7mg)依靠其緩釋裝置可持續(xù)釋放地塞米松長達3～6mo[3]，合理假設兩者聯(lián)合治療可降低注射次數(shù)同時又達到不低于單藥治療的效果。本研究旨在比較地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑聯(lián)合抗VEGF藥物與抗VEGF藥物單藥治療RVO-ME的療效和安全性。

1 對象和方法

1.1對象前瞻性隨機對照研究。本研究納入2019-06/2020-12在廈門大學附屬廈門眼科中心接受治療的RVO-ME患者133例133眼，其中男71例，女62例。納入標準：(1)年齡>18歲；(2)結(jié)合廣角眼底照相、眼底熒光素血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)與光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)儀檢查，明確診斷為RVO-ME，包括視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞( central retinal vein occlusion，CRVO)和視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)；(3)治療前中央視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness，CRT)>250μm；(4)治療前非接觸式眼壓計測得眼壓10～21mmHg。排除標準：(1)妊娠及哺乳期婦女；(2)近期有心腦血管意外或癥狀的患者；(3)有青光眼病史或高危房角的患者；(4)影像學檢查存在無灌注區(qū)，且既往未行視網(wǎng)膜光凝治療、未行玻璃體腔注射曲安奈德或抗VEGF藥物治療。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準并取得所有患者知情同意。

1.2方法

1.2.1治療方法

1.2.1.1治療方案所有操作或手術均在患者知情同意后開始。單藥治療組接受每月注射康柏西普0.05mL (10mg/mL) 1次，連續(xù)3mo，每月復診，如果達到再治療標準，則再注射康柏西普1針，繼續(xù)每月復診。聯(lián)合治療組接受地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑注射1次，1wk后注射康柏西普0.05mL (10mg/mL)1次，每月復診，如果達到再治療標準，則再注射地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑1針(如果距注射地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑未超過3mo者，則改為注射康柏西普1針)，繼續(xù)每月復診。再治療標準：CRT>250μm或最佳矯正視力(BCVA)降低≥5個Snellen字母和/或CRT增加>50μm。

1.2.1.2手術步驟(1)術前3d開始局部滴5g/L左氧氟沙星滴眼液，每天4次，每次1滴；(2)術前給予復方托吡卡胺滴眼液充分散瞳(即對光反射消失)，分別給予50g/L聚維酮碘溶液1mL浸泡消毒結(jié)膜囊約2min和生理鹽水20mL沖洗結(jié)膜囊，鹽酸丙美卡因滴眼液行表面麻醉；(3)采用30G注射針頭在距離角膜緣3.5～4.0mm的鞏膜處穿刺至眼球中心，注入康柏西普0.05mL(10mg/mL)；或采用地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑自帶的22G無菌專用給藥器，在距離角膜緣3.5～4.0mm的鞏膜處穿刺，注入地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑0.7mg；(4)按壓穿刺口至穿刺口閉合，且無滲血滲液；(5)予3g/L氧氟沙星眼膏，包眼。

1.2.2觀察指標觀察兩組患者治療前(首次玻璃體腔注射前)、治療后1、2、3、6mo時的BCVA(Snellen)、CRT情況，并觀察聯(lián)合治療組患者地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑注射1wk后抗VEGF藥物注射前的BCVA、CRT情況，記錄首次玻璃體內(nèi)注射至治療6mo時康柏西普注射次數(shù)。此外，觀察兩組患者眼壓升高和伴隨使用的降眼壓藥物情況及白內(nèi)障、感染性眼內(nèi)炎、結(jié)膜出血、視網(wǎng)膜脫落等眼部并發(fā)癥發(fā)生情況，并觀察與玻璃體腔注射治療相關的全身不良事件發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1兩組患者基本資料比較將納入患者隨機分配至兩個治療組，其中單藥治療組66例66眼接受玻璃體腔注射康柏西普治療，聯(lián)合治療組67例67眼接受地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑聯(lián)合玻璃體腔注射康柏西普治療。治療前兩組患者基本資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05，表1)，具有可比性。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2兩組患者治療后BCVA及CRT改善情況治療后1、2、3、6mo時，兩組患者BCVA和CRT改善情況具有時間差異性(BCVA：F組間=0.676，P組間=0.413，F(xiàn)時間=132.250，P時間<0.001，F(xiàn)組間×時間=0.904，P組間×時間=0.379；CRT：F組間=0.711，P組間=0.401，F(xiàn)時間=177.009，P時間<0.001，F(xiàn)組間×時間=1.490，P組間×時間=0.228)，治療后1、2、3、6mo兩組患者BCVA和CRT均較治療前顯著改善，見表2，圖1。此外，聯(lián)合治療組在地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑注射1wk后(抗VEGF藥物注射前)BCVA較治療前提高8.28±1.27字母，CRT較治療前降低311.34±24.53μm。

圖1 治療后兩組患者BCVA和CRT改善情況比較 A：BCVA改善情況；B：CRT改善情況。

表2 兩組患者治療后BCVA及CRT改善情況

按照RVO類型進行亞組分析，BRVO患者中，治療后1、2、3、6mo時，兩組患者BCVA和CRT改善情況具有時間差異性(BCVA：F組間=0.052，P組間=0.821，F(xiàn)時間=88.600，P時間<0.001，F(xiàn)組間×時間=0.330，P組間×時間=0.624；CRT：F組間=3.529，P組間=0.064，F(xiàn)時間=111.731，P時間<0.001，F(xiàn)組間×時間=2.813，P組間×時間=0.069)，治療后1、2、3、6mo兩組患者BCVA和CRT均較治療前顯著改善，見表3。CRVO患者中，治療后1、2、3、6mo時，兩組患者BCVA和CRT改善情況具有時間差異性(BCVA：F組間=0.937，P組間=0.338，F(xiàn)時間=43.732，P時間<0.001，F(xiàn)組間×時間=0.873，P組間×時間=0.408；CRT：F組間=0.287，P組間=0.595，F(xiàn)時間=75.534，P時間<0.001，F(xiàn)組間×時間=1.483，P組間×時間=0.232)，治療后1、2、3、6mo兩組患者BCVA和CRT均較治療前顯著改善，見表4。

表3 BRVO患者治療后BCVA及CRT改善情況

表4 CRVO患者治療后BCVA及CRT改善情況

2.3兩組患者康柏西普注射次數(shù)比較首次玻璃體腔注射至治療6mo時，單藥治療組和聯(lián)合治療組康柏西普注射次數(shù)分別為3.56±0.12、2.96±0.17次，聯(lián)合治療組顯著低于單藥治療組，差異有統(tǒng)計學意義(t=2.936，P=0.004)。BRVO患者中，聯(lián)合治療組康柏西普注射次數(shù)(2.59±0.15次)顯著低于單藥治療組(3.39±0.12次)，差異有統(tǒng)計學意義(t=4.117，P<0.001)。CRVO患者中，單藥治療組和聯(lián)合治療組康柏西普注射次數(shù)差異無統(tǒng)計學意義(3.84±0.23次vs3.65±0.36次，t=0.444，P=0.659)。

2.4不良反應隨訪至治療后6mo，聯(lián)合治療組有18眼(26.9%)出現(xiàn)高眼壓，其中2眼眼壓≥35mmHg；單藥治療組有4眼(6.1%)出現(xiàn)高眼壓，但無眼壓≥35mmHg，兩組患者高眼壓發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義(χ2=10.425，P=0.001)。所有眼壓升高患者局部使用降眼壓滴眼液后眼壓均恢復正常，無1例需要進行抗青光眼手術治療。隨訪過程中，聯(lián)合治療組發(fā)生白內(nèi)障加重4眼，均未行白內(nèi)障手術，單藥治療組無患者出現(xiàn)白內(nèi)障進展；兩組患者均無玻璃體積血、眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離等不良反應發(fā)生，均未觀察到全身不良事件發(fā)生。

3 討論

RVO-ME的發(fā)生機制至今尚未完全闡明，RVO患者由于視網(wǎng)膜循環(huán)障礙，靜脈迂曲擴張，沿視網(wǎng)膜靜脈分布區(qū)域缺血、缺氧，造成血-視網(wǎng)膜屏障(blood retinal barrier，BRB)破壞，導致進入視網(wǎng)膜的液體增加，同時，Müller細胞和視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)細胞損傷，使得視網(wǎng)膜下空間和視網(wǎng)膜組織間液體的轉(zhuǎn)運障礙，導致視網(wǎng)膜液體進入和流出之間的平衡被打亂，進而引起ME，其過程伴隨多種復雜的細胞和細胞因子參與，在ME患者眼內(nèi)液中發(fā)現(xiàn)VEGF和白細胞介素(IL)-1、IL-6、IL-8、單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等炎癥因子水平升高，這些因子在炎癥和血管通透性增加方面發(fā)揮重要作用[4-5]。目前臨床上抗VEGF藥物單藥治療RVO-ME給藥頻次高，給藥次數(shù)的增加不僅在客觀上增加了注射相關并發(fā)癥如玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離等的發(fā)生，在新型冠狀病毒肺炎疫情情況下也給患者帶來了較重的隨訪負擔和經(jīng)濟負擔。約42%的患者期望在保持療效的前提下，盡量減少注射次數(shù)[6]。糖皮質(zhì)激素與抗VEGF藥物在RVO-ME的治療中作用機制不同，聯(lián)合用藥可在降低玻璃體腔內(nèi)VEGF濃度的同時抑制多種炎性細胞因子的產(chǎn)生，此外，兩種藥物在玻璃體腔內(nèi)持續(xù)時間存在差異，聯(lián)合用藥可能實現(xiàn)更少的玻璃體腔內(nèi)注射次數(shù)和更低的治療負擔，因此探索聯(lián)合給藥方案很有意義。

由于在RVO-ME的臨床治療中抗VEGF藥物與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合用藥尚未有明確的給藥劑量、給藥時間間隔及頻次的指南或共識推薦，既往國內(nèi)外研究中聯(lián)合給藥方案不盡相同，與抗VEGF藥物單藥治療對比的結(jié)果也存在些微差異。Fan等[7]和袁詩曼等[8]分別比較了雷珠單抗單藥與雷珠單抗聯(lián)合曲安奈德玻璃體腔內(nèi)注射的有效性及安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)玻璃體腔單獨注射雷珠單抗或聯(lián)合曲安奈德均可減輕RVO患者的黃斑水腫并改善視力，聯(lián)合治療雖能減少注藥次數(shù)，但兩者治療效果無明顯差異。部分學者為了降低高眼壓及白內(nèi)障等激素相關不良反應發(fā)生率，在治療時嘗試玻璃體腔注射抗VEGF藥物聯(lián)合Tenon囊注射曲安奈德給藥方案，李婷婷等[9]和Moon等[10]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)在給藥后1、3mo，聯(lián)合治療組黃斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)改善明顯優(yōu)于單藥組，但治療后6mo兩治療組間CMT變化差異無統(tǒng)計學意義。隨著玻璃體內(nèi)緩釋制劑Ozurdex的上市，更多學者開始探索抗VEGF藥物聯(lián)合不同激素制劑的臨床效果。Maturi等[11]在一項前瞻性臨床研究中納入30例RVO患者，按1∶1隨機分配至貝伐單抗單藥治療組和聯(lián)合地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑組(聯(lián)合組)。初始治療所有患者均接受1次玻璃體腔貝伐單抗(1.25mg)注射，1wk后，單藥組接受假注射，而聯(lián)合組進行1次地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑注射。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與接受單藥治療的患者相比，聯(lián)合組患者雖然在視力較基線的平均變化方面無差異，但僅需更少的貝伐單抗再注射次數(shù)(2次vs3次，P=0.02)，且CRT平均降低幅度更大(-56μmvs+45μm，P=0.01)。

本研究中對比了抗VEGF單藥“3+PRN”給藥方案與地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑聯(lián)合抗VEGF藥物“1+1+PRN”給藥方案治療RVO-ME的療效和安全性，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組在地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑注射1wk后(抗VEGF藥物注射前)BCVA和CRT均較治療前顯著改善，說明地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑治療RVO-ME能夠快速起效，1wk即可顯著改善BCVA和CRT，這與其藥代動力學曲線相符[12]。治療后單藥治療組和聯(lián)合治療組患者的BCVA、CRT均較治療前顯著改善，提示兩種給藥方案均可在RVO-ME中獲得良好療效。在治療后任何時間點兩組間BCVA和CRT改善均無統(tǒng)計學差異，但聯(lián)合治療組注射次數(shù)顯著低于單藥治療組，說明該聯(lián)合治療方案可在減少抗VEGF藥物注射次數(shù)的同時達到與抗VEGF藥物單藥治療相似的療效，這與既往研究結(jié)果[11]一致。在安全性方面，聯(lián)合治療組高眼壓和白內(nèi)障發(fā)生率均高于單藥治療組，這也是激素類藥物最常見的眼部并發(fā)癥，對于這部分患者需嚴密監(jiān)控眼壓升高和白內(nèi)障進展情況，及時干預。

本研究還進一步分析了不同治療方案分別在BRVO和CRVO患者中的療效差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在BRVO患者中，兩種治療方案下治療后任意時間點的BCVA改善情況均無統(tǒng)計學差異，但聯(lián)合治療組抗VEGF藥物注射次數(shù)顯著低于單藥治療組(P<0.001)，說明BRVO聯(lián)合治療組患者在治療后6mo內(nèi)通過更少的玻璃體腔內(nèi)注藥獲得了更優(yōu)的解剖學結(jié)局。值得注意的是，本研究表明BRVO患者治療后6mo時CRT的減輕和視力的提高并不是同步的，考慮可能原因為目前對于BCVA提高和CRT下降的關系并沒有明確共識，也就是說，有可能兩者的關系本身就不是同步的；其次，由于樣本量較小且隨訪時間短，遠期療效的數(shù)據(jù)并沒有納入本研究統(tǒng)計分析中。亞組分析中CRVO患者在兩種治療方案下治療后所有隨訪時間點BCVA和CRT改善情況均無統(tǒng)計學差異，且兩組間抗VEGF藥物注射次數(shù)也無差異，這可能是由于CRVO發(fā)病機制較BRVO更為復雜，全身影響因素更多[1，2,13-14]，ME易反復所致。

綜上所述，地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑聯(lián)合抗VEGF藥物是治療RVO-ME的有效方法，可顯著改善視力，降低CRT，該治療方案可在減少抗VEGF藥物注射次數(shù)的同時達到與抗VEGF藥物單藥治療相似的療效，但需要監(jiān)控眼壓變化及白內(nèi)障進展情況。由于本研究納入的樣本量較少、隨訪時間短，存在一定的局限性，但研究結(jié)果仍提示值得進一步開展多中心、大樣本量、長期隨訪的隨機對照研究，為臨床治療RVO-ME探索更加科學、安全、經(jīng)濟的聯(lián)合給藥方案。