譚明燈，崔小平，陳平

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是較常見(jiàn)的內(nèi)分泌代謝性疾病，患病群體主要為育齡期女性[1]。其發(fā)生機(jī)制盡管尚未完全闡釋清楚，但可以明確的是與肥胖相關(guān)[2]。對(duì)肥胖型多囊卵巢綜合征(obese polycystic ovary syndrome，OB-PCOS)患者來(lái)說(shuō)，通常情況下伴有糖脂代謝異常、胰島素抵抗等，建議進(jìn)行綜合治療。二甲雙胍是常用治療藥物，口服即可，主要通過(guò)改變胰島素敏感性進(jìn)而調(diào)節(jié)糖代謝，單一用藥往往成效欠佳，用藥安全性尚未得到肯定[3]。文獻(xiàn)報(bào)道，人胰高血糖素樣肽-1類(lèi)似物利拉魯肽曾被批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病(適用于成人人群)，其具備降糖、脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)等多重作用，或能輔助治療OB-PCOS[4]。本研究擬聯(lián)合利拉魯肽與二甲雙胍治療OB-PCOS，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2018年11月至2020年11月重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院收治的92例OB-PCOS患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組(46例)與研究組(46例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 符合OB-PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，體質(zhì)量指數(shù)≥24 kg/m2；② 認(rèn)知功能正常，能正常與人溝通；③ 重要臟器功能均正常；④ 有備孕需求；⑤ 受試對(duì)象已簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 患精神疾病；② 腎上腺與甲狀腺功能障礙；③ 納入本次研究前12周內(nèi)未予藥物(例如降糖藥、調(diào)脂藥等)治療；④ 患惡性腫瘤；⑤ 利拉魯肽、二甲雙胍用藥過(guò)敏或存在用藥禁忌；⑥ 甲狀腺髓樣癌既往史或家族史患者，以及2型多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腫瘤綜合征患者。本研究獲本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

兩組均予飲食指導(dǎo)、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)等。對(duì)照組：口服二甲雙胍緩釋片(國(guó)藥準(zhǔn)字H20052243，重慶康刻爾制藥有限公司，0.5 g×20片，180606、191124)，1.0 g/次，2次/d，16周。研究組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用利拉魯肽[國(guó)藥準(zhǔn)字J20160037，諾和諾德(中國(guó))制藥有限公司分包裝，3 mL：18 mg(預(yù)填充注射筆)，180902]，于晚餐后2 h皮下注射，0.6 mg/次，1次/d連用7 d，調(diào)整劑量至1.2 mg/次，1次/d，至16周。

1.3 觀察指標(biāo)

一般資料：包括年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)、腰圍、月經(jīng)情況(月經(jīng)正常/月經(jīng)稀發(fā)/閉經(jīng))。糖脂代謝指標(biāo)：于治療前、后用全自動(dòng)生化分析儀(型號(hào)：羅氏 combs 8000,701型)檢測(cè)空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、餐后2 h血糖(2-hour postprandial glucose，2hPG)、糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin，GHb)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)。計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR)，HOMA-IR=FPG×空腹胰島素/22.5。

氧化應(yīng)激指標(biāo)：取肘靜脈血4 mL，經(jīng)3 000 r/min離心10 min，留取血清，用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)脂質(zhì)過(guò)氧化氫(lipid hydroperoxide，LHP)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)，治療前、后各檢測(cè)1次。

生殖功能相關(guān)激素指標(biāo)：于治療前、后月經(jīng)周期第3天，用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光儀(型號(hào)：羅氏combs e602型)檢測(cè)黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、睪酮(testosterone，T)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)。

于治療前、后用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)兩組血清白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)水平。比較兩組建立月經(jīng)周期率、正常排卵率、自然受孕率及不良反應(yīng)，如是否出現(xiàn)嘔吐、惡心、腹瀉、低血糖等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

兩組年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)、腰圍、月經(jīng)情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較例(%)]

2.2 兩組糖脂代謝相關(guān)指標(biāo)比較

治療前，兩組糖脂代謝相關(guān)指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組HDL-C均高于治療前，除HDL-C外的其余糖脂代謝指標(biāo)均低于治療前，且研究組HDL-C高于對(duì)照組，除HDL-C外的其余糖脂代謝指標(biāo)均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組糖脂代謝相關(guān)指標(biāo)比較

續(xù)表2

2.3 兩組氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)比較

治療前，兩組LHP、GSH-Px比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組LHP均低于治療前，GSH-Px均高于治療前，且研究組LHP低于對(duì)照組，GSH-Px高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)下頁(yè)表3。

表3 兩組氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)比較

2.4 兩組生殖功能相關(guān)激素指標(biāo)比較

治療前，兩組LH、T、FSH比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組LH、T、FSH均低于治療前，且研究組LH、T、FSH低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)下頁(yè)表4。

表4 兩組生殖功能相關(guān)激素指標(biāo)比較

2.5 兩組建立月經(jīng)周期率、正常排卵率、自然受孕率比較

研究組建立月經(jīng)周期率、正常排卵率、自然受孕率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表5。

表5 兩組建立月經(jīng)周期率、正常排卵率、自然受孕率比較[例(%)]

2.6 兩組血清IL-6、PCT水平比較

治療前，兩組血清IL-6、PCT水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血清IL-6、PCT水平均低于治療前，且研究組血清IL-6、PCT水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表6。

表6 兩組血清IL-6、PCT水平比較

2.6 兩組不良反應(yīng)比較

研究組不良反應(yīng)總發(fā)生率(21.28%)與對(duì)照組(10.64%)相較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.983，P=0.159)。詳見(jiàn)表7。

表7 兩組不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

糖脂代謝紊亂是OB-PCOS患者較多見(jiàn)的癥狀，一旦發(fā)生糖代謝紊亂，則機(jī)體存在過(guò)量攝入糖類(lèi)化合物情況，并過(guò)度蓄積于肝臟處，進(jìn)而表現(xiàn)出脂代謝紊亂，相關(guān)血清指標(biāo)表達(dá)異常[6]。脂代謝紊亂長(zhǎng)此以往，必然促使血清中游離脂肪酸水平發(fā)生變化，并起反饋調(diào)節(jié)作用，

加快糖原分解而阻礙胰島素降解，脂代謝紊亂程度加劇，促進(jìn)胰島β細(xì)胞凋亡，進(jìn)而致糖代謝紊亂程度加劇，加重OB-PCOS病情[7]。本研究中，研究組治療后HDL-C高于對(duì)照組，除HDL-C外的其余糖脂代謝指標(biāo)均低于對(duì)照組，表明利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療OB-PCOS，利于改善糖脂代謝。二甲雙胍現(xiàn)已廣泛用于治療OB-PCOS，服用方便，口服即可，單藥使用能糾正糖代謝紊亂，起到較肯定的降糖作用[8]。利拉魯肽能激活胰高血糖素樣肽1受體并與之結(jié)合，作用于胰島素分泌過(guò)程，下調(diào)血糖水平，除此之外，還能影響胰島素敏感性，減弱胰島素抵抗，更合理控制血糖水平[9]。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示：利拉魯肽有助于調(diào)節(jié)PCOS大鼠糖脂代謝紊亂狀態(tài)[10]。周啟敏等[11]研究表明，胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑能作用于胰島素分泌過(guò)程，影響胰島β細(xì)胞生長(zhǎng)，促使胰島素抵抗?fàn)顩r得以糾正，并具恢復(fù)月經(jīng)周期、提高自然受孕能力等多重作用。

氧化應(yīng)激與OB-PCOS發(fā)生存在關(guān)聯(lián)[12]。本研究選取LHP、GSH-Px進(jìn)行觀察，其中GSH-Px能反映個(gè)體的抗過(guò)氧化能力，能保護(hù)細(xì)胞膜，維系其結(jié)構(gòu)與功能完整；LHP為氧化代謝產(chǎn)物，其表達(dá)水平高低直接體現(xiàn)氧化應(yīng)激反應(yīng)程度[13]。本研究中，研究組治療后LHP低于對(duì)照組，GSH-Px高于對(duì)照組，表明利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療OB-PCOS，利于改善氧化應(yīng)激狀態(tài)。文獻(xiàn)報(bào)道，氧化應(yīng)激會(huì)損害胰島β細(xì)胞，使胰島素敏感性削弱。OB-PCOS患者經(jīng)利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療，有助于恢復(fù)糖脂代謝紊亂狀態(tài)，影響胰島素分泌過(guò)程?？梢?jiàn)，合理使用利拉魯肽、二甲雙胍，有助于減輕機(jī)體氧化應(yīng)激損傷。報(bào)道稱(chēng)治療OB-PCOS時(shí)加用利拉魯肽，能更顯著抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)[14]。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明：利拉魯肽呈劑量依賴(lài)性，能顯著減輕糖尿病模型大鼠腎臟氧化應(yīng)激，起到腎臟保護(hù)作用[15]。

OB-PCOS常表現(xiàn)出性激素紊亂、卵巢增大等，生殖功能受損，不孕不育可能性偏高[16]。另有研究顯示，OB-PCOS患者普遍存在程度不一的糖脂代謝紊亂，生殖功能相關(guān)激素指標(biāo)表達(dá)水平亦存在異常[17]。治療方面，同樣需要重視促發(fā)排卵、調(diào)整月經(jīng)周期[18-19]。本研究結(jié)果還顯示利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療OB-PCOS，利于調(diào)節(jié)生殖功能相關(guān)激素指標(biāo)，提高建立月經(jīng)周期率、正常排卵率、自然受孕率。推測(cè)可能是由于利拉魯肽、二甲雙胍能通過(guò)不同的藥理作用機(jī)制調(diào)節(jié)生殖功能相關(guān)激素指標(biāo)表達(dá)水平，糾正內(nèi)分泌紊亂狀態(tài)，進(jìn)而恢復(fù)月經(jīng)周期至規(guī)律，卵巢排卵正常。聯(lián)合用藥時(shí)具有協(xié)同作用，效果更顯著。

IL-6主要來(lái)源于活化的T細(xì)胞，其能夠通過(guò)影響肝細(xì)胞加快急性期蛋白合成進(jìn)程，進(jìn)而參與到機(jī)體炎癥反應(yīng)過(guò)程。PCT本身雖然無(wú)法有效啟動(dòng)炎性反應(yīng)，但是隨著其濃度增加卻能夠加劇炎癥反應(yīng)的病理過(guò)程。本研究結(jié)果顯示，研究組治療后的血清IL-6、PCT水平低于對(duì)照組，說(shuō)明利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療OB-PCOS，利于減輕炎癥反應(yīng)。 且兩組的不良反應(yīng)總發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療OB-PCOS安全性尚可，未增加不良反應(yīng)發(fā)生。

綜上所述，利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療OB-PCOS，利于改善糖脂代謝、氧化應(yīng)激、生殖功能相關(guān)激素指標(biāo)，提高建立月經(jīng)周期率、正常排卵率、自然受孕率。但是關(guān)于利拉魯肽與二甲雙胍聯(lián)合治療OB-PCOS時(shí)的給藥劑量、時(shí)間尚需驗(yàn)證。