袁軍，李娜，凌利

嘉興市婦幼保健院，浙江 嘉興 314000；1.病理科；2.超聲科

乳腺腺肌上皮瘤（adenomyoepithelioma, AME）是一種較為罕見的乳腺腫瘤，具有雙向分化的特點(diǎn)。根據(jù)其臨床病理特征及生物學(xué)行為可以分為良性、非典型性及惡性（原位和浸潤(rùn)性），其中良性及惡性AME國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)均有報(bào)道，而對(duì)于非典型性AME的認(rèn)識(shí)較晚，目前國(guó)內(nèi)鮮見報(bào)道，國(guó)外僅見個(gè)別報(bào)道。筆者報(bào)道1例罕見的非典型性AME，收集患者的臨床、病理資料，并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，希望為臨床提供參考價(jià)值。

1 病例資料

患者，女，54歲，2020年4月因“無意中觸及左乳腫塊1周”就診，自訴腫塊約核桃大小，腫塊處輕壓痛，無乳頭溢液，無局部皮膚紅腫，無畏寒發(fā)熱，無消瘦乏力，無頭痛頭暈，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮良性腫塊，未作任何治療。遂患者來嘉興市婦幼保健院就診，自覺無明顯不適癥狀，體格檢查：左乳外下方可觸及一腫塊，大小約4.0 cm×3.0 cm，質(zhì)硬，邊界欠清，無壓痛，活動(dòng)不佳，遂門診擬“左乳腫塊”收住入院。入院前我院淺表彩超（乳腺加彈性）檢查：左乳近3點(diǎn)距乳頭5 cm處見30 mm×20 mm×25 mm囊實(shí)性回聲，邊界欠清，形態(tài)不規(guī)則，彈性成像4級(jí)（見圖1）。雙側(cè)腋下未見明顯異常腫大淋巴結(jié)。雙側(cè)腋下軟組織內(nèi)未見明顯異?；芈?。彩色多普勒血流顯像（color Doppler flow imaging, CDFI）：未見異常血流信號(hào)，檢查結(jié)果：雙乳乳腺病，左乳囊實(shí)性腫塊，彈性成像4級(jí)，USBI-RADS 4B類。入院后行磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）檢 查：雙乳構(gòu)成呈ACR C類。腺體組織不均勻增厚，右乳下方見不對(duì)稱致密影，左乳外側(cè)見腫塊兩枚，大者大小約26 mm×22 mm，邊界清，兩者相重疊。右乳見鈣化灶一枚。遂于全麻下手術(shù)，術(shù)中于左乳外側(cè)作一長(zhǎng)約5.0 cm放射狀切口，切開皮膚、皮下組織探查見左乳外側(cè)腺體內(nèi)腫塊約5.0 cm×3.0 cm× 3.0 cm，質(zhì)硬，活動(dòng)差，切除腫塊，送快速。術(shù)中冰凍診斷：左側(cè)乳AME，細(xì)胞有異型，可見核分裂像，確切報(bào)告待常規(guī)石蠟切片及免疫組化。

圖1 患者乳腺超聲圖像

病理巨檢：左乳腫塊標(biāo)本：一塊淡紅黃色軟組織，大小約4.8 cm×4.6 cm×2.7 cm，切面囊實(shí)相間，囊最大徑約1.3 cm，內(nèi)含暗紅色血樣液體。鏡下所見：腫瘤組織有典型的腺肌上皮特征，腺上皮和肌上皮兩種類型的細(xì)胞構(gòu)成腫瘤的主體，以形成乳頭狀結(jié)構(gòu)為主（見圖2a），乳頭與周圍間質(zhì)有裂隙，腫瘤中央?yún)^(qū)可見壞死，腫瘤周邊逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)閷?shí)性片塊狀，局部間質(zhì)浸潤(rùn)性生長(zhǎng)（見圖2b）。在乳頭較為明顯的區(qū)域，腫瘤細(xì)胞順著乳頭的軸心排列成兩排，靠?jī)?nèi)側(cè)的細(xì)胞胞漿淡染到透亮不等，為肌上皮細(xì)胞；靠近外側(cè)的細(xì)胞胞漿嗜酸性，為腺上皮細(xì)胞，兩者還形成腺管樣排列結(jié)構(gòu)（見圖2c）。從乳頭區(qū)到實(shí)性區(qū)過渡的過程中，肌上皮增生越發(fā)明顯（見圖2d），并出現(xiàn)細(xì)胞核大小不一的異常形態(tài)變化（見圖2e），核仁明顯，核內(nèi)染色質(zhì)顆粒狀，分布不均，在一個(gè)高倍鏡視野內(nèi)出現(xiàn)了＞2個(gè)核分裂像（見圖2f）。免疫組化結(jié)果：P63在肌上皮細(xì)胞彌漫核表達(dá)（見圖3a）、E-cadherin表達(dá)具備特征性，表現(xiàn)為腺上皮細(xì)胞膜強(qiáng)著色，肌上皮細(xì)胞漿弱著色（見圖3b），ki-67陽(yáng)性指數(shù)達(dá)20%以上，CK（AE1/AE3）、SMA、CK8/18、CK5/6、ER、PR、AR均陽(yáng)性表達(dá)，CD117陰性。經(jīng)浙江省腫瘤醫(yī)院會(huì)診： （左側(cè)）乳腺非典型AME。隨訪2年，未見復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

圖2 HE染色圖像

圖3 免疫組化染色結(jié)果

2 討論

AME是一種雙相分化腫瘤，包含腺上皮細(xì)胞和肌上皮細(xì)胞兩種成分。該病非常少見，發(fā)病年齡從16至86歲不等，中位年齡56歲，容易被誤診、漏診的主要因素是臨床醫(yī)師和病理醫(yī)師對(duì)該病認(rèn)識(shí)不 足[1]。

良性AME首次描述于1970年，其體積較小，無特殊的臨床特征。腫瘤含有腺上皮和/或肌上皮兩種細(xì)胞成分的增生，細(xì)胞無異型性，核分裂罕見（＜3/10 HPF），有或無壞死。根據(jù)其組織學(xué)形態(tài)，可以將其分為：乳頭狀、分葉狀、腺管狀以及梭形細(xì)胞四型[2]。惡性AME表現(xiàn)為腫瘤邊界不清，腫瘤細(xì)胞具有明顯的非典型性，核分裂像常大于10/10 HPF，甚至?xí)霈F(xiàn)非典型核分裂像，其主要來自于腺上皮及肌上皮的惡變，以腺上皮惡變?yōu)橹?。根?jù)組織特征將惡性AME分為原位惡性AME、浸潤(rùn)性惡性AME和伴有浸潤(rùn)性癌的AME，其中腺上皮成分顯示導(dǎo)管原位癌特征，有典型的AME結(jié)構(gòu)的被稱為原位惡性的AME；AME與浸潤(rùn)性乳腺癌共存被稱為伴有浸潤(rùn)性癌的AME；含有肌上皮癌或者肌上皮癌合并浸潤(rùn)性腺上皮癌的AME被稱為浸潤(rùn)性惡性AME（也稱其為浸潤(rùn)性腺上皮癌或浸潤(rùn)性乳腺癌，肌上皮模式[3]。這三種類型基本上包括了惡性AME絕大部分的分類。需要注意的是腫瘤的大小、患者的發(fā)病年齡對(duì)于良惡性AME的鑒別都不是重要的因素，細(xì)胞的異型性、核分裂像以及腫瘤的生長(zhǎng)方式是鑒別良惡性的有效指標(biāo)[4]，但是如果腫瘤大小出現(xiàn)短期內(nèi)快速增大，則支持惡性可能[5]。

乳腺具有非典型性的AME曾在2004年被提 出[6]，但在之后的10多年時(shí)間內(nèi)，相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道非常少[7]，與良性及惡性AME相比，非典型性的AME可能是兩者之間的一種過渡。雖然在第5版的WHO乳腺腫瘤分類中，還未曾提出非典型性AME的分類建議。但在2021年，RAKHA等[8]首次提出將非典型性的AME歸入乳腺AME的分類的建議，并將其定義為一種惡性潛能不確定的、可局部復(fù)發(fā)、具備典型的AME組織學(xué)特征但又不足以診斷惡性AME的一類病變。其組織學(xué)表現(xiàn)為以下部分但不是全部惡性特征時(shí)可診斷為非典型AME：①過度生長(zhǎng)的上皮或者肌上皮成分。②輕到中度的細(xì)胞學(xué)非典型性。③大于3/10 HPF的核分裂像。④有或者無輕微的浸潤(rùn)性生長(zhǎng)方式。⑤有或者無局灶性的壞死。其中，①②③項(xiàng)是診斷非典型性AME必備的條件，④⑤不是診斷必須的。本組病例組織學(xué)特征表現(xiàn)為核分裂像＜10/10 HPF，伴有浸潤(rùn)性的生長(zhǎng)模式，細(xì)胞只具有輕度的非典型性，病變以肌上皮成分為主，因此歸入為非典型性的AME較為合適。同時(shí)免疫組化結(jié)果也顯示了兩種細(xì)胞成分，E-cadherin染色呈雙相著色，在腺上皮中膜表達(dá)較強(qiáng)，在肌上皮細(xì)胞中細(xì)胞質(zhì)表達(dá)較弱，肌上皮成分Ki-67指數(shù)＞10%也支持診斷為具有非典型性的AME。

由于AME具有雙相腫瘤細(xì)胞分化，其鑒別診斷主要是同樣具有雙相分化的其他乳腺腫瘤。首先需要和良性及惡性的AME鑒別，非典型性AME的診斷標(biāo)準(zhǔn)目前WHO乳腺腫瘤分類并未明確，故采用RAKHA 等[8]提出的五項(xiàng)組織學(xué)特征來劃分，無論是良性、非典型性及惡性AME，其都必須具備AME典型的組織學(xué)背景，即腺上皮及肌上皮雙相細(xì)胞學(xué)分化，其中對(duì)于惡性AME的免疫標(biāo)記，文獻(xiàn)報(bào)道不一[9-10]。其次需要鑒別的就是腺樣囊性癌，由于腺樣囊性癌也包含了腺上皮及肌上皮成分，但其多形成典型的篩孔樣結(jié)構(gòu)、膠原化的間質(zhì)及具有明顯的侵犯神經(jīng)現(xiàn)象，很少形成乳頭狀排列，此外，腺樣囊性癌的ER、PR常陰性，并表達(dá)CD117，這與AME剛好相反，小宗的病例報(bào)道兩者同時(shí)出現(xiàn)[11-12]。在分子生物學(xué)方面，腺樣囊腺癌具有特征性的MYB融合基因突變，而AME中常見的基因改變包括：PIK3CA（不區(qū)分良惡性）、HRAS（多見于惡性）及AKT1（僅見于良性）[13-14]。最后需要鑒別的就是多形性腺瘤，因其同樣含有腺上皮及肌上皮成分，多形性腺瘤特征性黏液軟骨樣間質(zhì)及鱗狀上皮成分在AME中很少出現(xiàn)。當(dāng)多形性腺瘤中的腺上皮和/或肌上皮發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化時(shí)，兩者的鑒別相對(duì)比較困難，但AME典型的組織學(xué)背景是診斷惡性AME必須的。

治療及預(yù)后：良性的AME常常預(yù)后較好，只需要將整個(gè)腫塊切除即可；惡性的AME可以局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，可轉(zhuǎn)移至肺、甲狀腺、骨、腦、心臟甚至腎臟等，預(yù)后較差，因此常選擇全乳切除或者局部擴(kuò)大切除，術(shù)后再根據(jù)腫瘤惡性成分選擇相應(yīng)的后續(xù)治療。非典型性AME可以局部復(fù)發(fā)，但未見有遠(yuǎn)處及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的報(bào)道，目前多采取腫塊完整切除并保證手術(shù)切緣陰性即可，主要目的為減少其局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后無需放化療等，病例僅行腫塊擴(kuò)大切除后，通過超聲、影像及臨床隨訪2年，未見復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

綜上所述，乳腺AME是一種具有雙向分化特點(diǎn)且罕見的乳腺腫瘤，由于發(fā)病率低且形態(tài)學(xué)多樣性，長(zhǎng)期以來乳腺AME缺乏一致的分類標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道也較少，這為該病的預(yù)后評(píng)估和臨床治療帶來挑戰(zhàn)。筆者結(jié)合文獻(xiàn)深入探討了AME的病理特征，希望為臨床及病理醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)提供參考價(jià)值。