黃 琴，高子昭，尼樣卓瑪，索南格勒，王 榮

（1. 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四〇醫(yī)院藥劑科, 甘肅 蘭州 730050；2. 青海玉樹州玉樹市八一醫(yī)院內科病區(qū), 青海 玉樹 815000；3. 青海玉樹州人民醫(yī)院內科, 青海 玉樹815000；4. 蘭州大學 藥學院, 甘肅 蘭州 730000）

高原是指海拔高于2 500 m 能夠引起機體產生明顯生物學效應的地區(qū)[1]。高原低氧環(huán)境會影響機體的生理功能與藥物療效的發(fā)揮[2]。高原地區(qū)高血壓患病率顯著高于平原地區(qū)，高血壓是高原地區(qū)最常見的慢性疾病和心血管疾病的嚴重危險因素。臨床上最常使用鈣通道阻滯劑類降壓藥（CCB）[3]，硝苯地平是治療高血壓的一線用藥，通過阻斷血管平滑肌細胞上的鈣通道從而擴張血管降低血壓，同時阻斷心肌細胞L 型鈣通道從而減慢心率[4]。本課題組前期研究表明，急進高原后大鼠體內硝苯地平的藥動學參數(shù)會發(fā)生顯著變化[5]。由于高原低氧環(huán)境導致藥物的藥動學參數(shù)改變，體內血藥濃度可能達不到有效治療濃度，從而影響硝苯地平降壓效果，但目前有關硝苯地平對高原高血壓人群的療效研究尚未見報道。本研究首次報道高原低氧環(huán)境下硝苯地平控釋片對高血壓患者降壓作用的臨床療效及安全性評價，從而為高原高血壓人群提供有效治療方案，為臨床合理用藥提供參考。

1 材料與方法

1.1 病例選擇

研究對象為2020 年2 月至2021 年2 月于中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四〇醫(yī)院及玉樹八一醫(yī)院診治的共84 例高血壓患者。本研究經(jīng)第九四〇醫(yī)院倫理委員會批準，審批編號為2019KYLL068。

1.1.1 診斷與入選標準

①符合《中國高血壓防治指南》中關于高血壓的診斷標準[6]，即非同日3 次所測量的診室血壓：收縮壓（SBP）≥140 mmHg 和（或）舒張壓（DBP）≥90 mmHg 的患者；②高原高血壓患者為久居高原1 年及以上者，平原高血壓患者為久居平原1 年及以上者，兩組患者近1 個月內未服用降壓藥物；③入院后連續(xù)每日晨起服用硝苯地平控釋片30 mg，連續(xù)6 d 達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度者；④年齡40～85 歲。

1.1.2 排除標準

①繼發(fā)性高血壓或臨床診斷為病危者；②伴發(fā)有嚴重心腦血管疾病者。③肝功能異常者，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）或天冬氨酸氨基轉移酶（AST）超過上限1.5 倍者；④腎功能異常者或存在影響腎功能的急性因素者。

1.2 藥品

硝苯地平控釋片，規(guī)格：30 mg/片，批號：IX20200382，批準文號：國藥準字J20180025，德國Bayer AG 公司生產。

1.3 分組與治療方法

將42 例第九四〇醫(yī)院高血壓住院患者（海拔1 500 m）設為平原高血壓組，42 例八一醫(yī)院高血壓住院患者（海拔3 800 m）設為高原高血壓組。兩組患者均給予硝苯地平控釋片每日晨起口服30 mg，連續(xù)6 d。

1.4 觀察指標與療效判定

根據(jù)我國總結和規(guī)定的降壓藥臨床研究指導原則：將血壓作為藥效評價的主要指標，將記錄的平原與高原組血壓值，按照療效標準等級：顯效、有效、無效進行評價?？疾煜嗤瑒┝肯拢咴脱醐h(huán)境對硝苯地平降壓療效的影響。監(jiān)測平原高血壓組和高原高血壓組患者按照每日晨起口服30 mg硝苯地平控釋片連續(xù)6 d 的血壓值，包括每天清晨、服藥前及臨睡前3 個時段的SBP 和DBP。具體操作為：在患者平躺情況下，對每個時間段的每次血壓均測定3 次，計算出平均值。療效判定按文獻[7-8]的方法對3 個時間段的血壓進行評價，分為顯效、有效和無效。顯效：SBP 下降幅度≥10 mmHg并降至正常或SBP 未達正常但下降幅度≥20 mmHg；有效：SBP 下降1～10 mmHg 并降至正?；騍BP未降至正常但下降10～19 mmHg;無效：未達到上述標準。對總有效率（總有效率=顯效率+有效率）進行統(tǒng)計學比較，以判定療效。

此外，臨床研究顯示，較快的心率會顯著增加高血壓患者心血管事件和病死率[9-11]。依據(jù)專家建議，高血壓患者應首先控制血壓達標，在降壓治療的同時注重心率管理[12]。硝苯地平控釋片具有反射性刺激交感神經(jīng)激活的作用，可能導致心率加快引起心悸等不良反應。根據(jù)國內外指南和專家共識，在測定血壓時一并測得心率，詳細記錄清晨、服藥前、臨睡前的心率。

1.5 統(tǒng)計學處理

用SPSS Statistics 21 進行統(tǒng)計分析。計量資料用±s表示，組間比較用獨立樣本t檢驗，組內比較用卡方檢驗；計數(shù)資料用率表示，比較用卡方檢驗。

2 結果

2.1 一般資料

調查內容包括一般人口學資料、身高、體重、BMI、ALT、AST、Cr 等。平原高血壓組及高原高血壓組的AST、ALT、Cr 值均符合納入排除標準，患者伴發(fā)疾病及合并用藥較少。兩組患者的一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），組間具有可比性，見表1。

2.2 高原及平原高血壓人群血壓值統(tǒng)計

依據(jù)臨床血壓監(jiān)測指導原則，測定了3 個不同時間段的血壓值，分別為清晨、用藥前及臨睡前的血壓。治療前，高原高血壓組的清晨DBP、服藥前及臨睡前的SBP 和DBP 均顯著高于平原高血壓組，且高原組舒張壓升高更為顯著。連續(xù)用藥6 d后，平原高血壓組的清晨、服藥前及臨睡前SBP 均顯著低于治療前（P＜0.01）。高原高血壓組治療前后的各時間段SBP 和DBP 均顯著高于平原高血壓組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但高原組治療后與治療前相比無顯著性差異，且血壓未降至正常，可見高原高血壓組服用硝苯地平在6 d 內的降血壓療效比平原高血壓組差，詳見表2。

表1 平原高血壓組和高原高血壓組患者的一般資料比較(±s，n=42)

表1 平原高血壓組和高原高血壓組患者的一般資料比較(±s，n=42)

項目 平原高血壓組 高原高血壓組性別（男/女） 30/12 22/20年齡 61.24±8.02 60.19±9.28身高（l/cm） 168.79±9.09 168.31±6.45體重（m/kg） 69.30±10.64 67.29±7.36 BMI （kg/m2） 24.23±2.45 23.80±2.54 AST（U/L） 21.31±8.87 25.14±9.77 ALT（U/L） 27.14±16.90 28.38±15.37 Cr（μmol/L） 74.93±17.33 76.17±19.79

采用配對樣本t檢驗判斷硝苯地平治療前后對平原高血壓組和高原高血壓組患者血壓的影響，表3 結果顯示，平原高血壓組治療前后的清晨、服藥前及臨睡前SBP、臨睡前DBP 有統(tǒng)計學差異，高原高血壓組治療前后各時間段的SBP 和DBP 無統(tǒng)計學差異。

2.3 平原高血壓組和高原高血壓組患者的臨床療效評價

專家建議將研究結束時給藥間隔末（谷值時）血壓與基線血壓的差值作為主要療效指標[8]，本研究中選用服藥前時間段的治療前后血壓之差進行療效評價。高原高血壓組和平原高血壓組的總有效率分別為47.62%（20 例/42 例）和76.19%（32 例/42 例），高原高血壓組硝苯地平控釋片降壓總有效率顯著低于平原高血壓組（P＜0.05），見表4。

兩組患者均按照醫(yī)囑連續(xù)服藥，獲得81 例患者不同時段心率數(shù)據(jù)。其中，平原高血壓組41 例，高原高血壓組40 例。高原高血壓組各時間段的心率均顯著高于平原高血壓組，證實高原低氧環(huán)境會導致心率顯著上升。連續(xù)用藥6 d 后，平原高血壓組的清晨及服藥前心率顯著低于治療前（P＜0.05），高原高血壓組心率有所下降，但無顯著性差異（P＞0.05），見表5。提示應在降壓治療的同時關注心率管理，以預防心血管事件的發(fā)生。

2.4 安全性評價

在試驗過程中，平原高血壓組5 例患者發(fā)生心動過速、心悸的癥狀，高原高血壓組6 例患者發(fā)生心動過速、心悸的癥狀。兩組患者的藥物不良反應發(fā)生率分別為11.90%和14.29%，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

本研究結果表明，高原高血壓組的血壓和心率值均顯著高于平原高血壓組，且高原高血壓組血壓控制不良、心率管理不佳，高原高血壓患者服用與平原高血壓患者同劑量的硝苯地平控釋片未能有效地控制短期內血壓。高原地區(qū)硝苯地平用藥劑量應高于平原劑量，因此有必要建議《中國高血壓防治指南》可增加一項高原地區(qū)高血壓人群用藥劑量。以增加藥物在機體內的血藥濃度，從而長期有效控制血壓，與此同時需做好高血壓患者服藥前后血壓的監(jiān)測及患者安全用藥教育，減少藥物不良反應的發(fā)生，從而提高高原地區(qū)用藥的合理性、安全性及有效性。

表2 平原高血壓組和高原高血壓組不同時段血壓值比較(mmHg，±s，n=42)

表2 平原高血壓組和高原高血壓組不同時段血壓值比較(mmHg，±s，n=42)

*P＜0.05, **P＜0.01, ***P＜0.001，與平原高血壓組比較；#P＜0.05，##P＜0.01，與治療前比較。

組別 檢測時間 SBP DBP清晨 服藥前 臨睡前 清晨 服藥前 臨睡前治療前 151.14±15.70 146.90±10.45 148.93±12.39 89.43±13.11 87.48±10.30 89.62±11.60治療后 138.86±14.66## 137.93±14.44# 137.95±17.82# 86.90±12.52 86.05±14.06 85.05±12.70高原高血壓組 治療前 154.55±12.29 153.38±11.66** 154.60±11.98* 104.67±17.18*** 106.86±15.09*** 106.64±14.18***治療后 148.93±19.76* 148.55±19.28** 149.10±20.00** 100.07±16.11*** 102.19±16.60*** 101.86±15.89***平原高血壓組

表3 平原高血壓組和高原高血壓組患者治療前后血壓下降值比較(mmHg，±s，n=42)

表3 平原高血壓組和高原高血壓組患者治療前后血壓下降值比較(mmHg，±s，n=42)

**P＜0.01, ***P＜0.001，與治療前清晨、服藥前、臨睡前比較。

組別SBP下降值 DBP下降值清晨 服藥前 臨睡前 清晨 服藥前 臨睡前平原高血壓組 12.29±17.10*** 8.98±15.40** 10.98±17.70*** 2.52±10.56 1.43±12.36 4.57±10.43**高原高血壓組 5.62±16.72 4.83±19.17 5.50±19.58 4.59±16.94 4.67±17.91 4.78±17.59

表4 平原高血壓組和高原高血壓組患者的臨床療效比較[例(%)，n=42]

表5 平原高血壓組與高原組患者心率指標比較(±s)

表5 平原高血壓組與高原組患者心率指標比較(±s)

*P＜0.05，**P＜0.01，與平原高血壓組比較；#P＜0.05，與治療前比較。

組別治療前 治療后清晨 服藥前 臨睡前 清晨 服藥前 臨睡前平原高血壓組 109.51±17.46 110.37±17.90 109.85±17.62 100.46±21.13# 101.46±21.88# 101.39±21.42高原高血壓組 119.03±13.96** 119.70±14.64* 119.43±14.05** 113.65±20.22** 113.18±19.56* 114.55±19.55**

高原合理用藥展望，目前，高原地區(qū)的合理用藥指導有待提高，原因有以下幾點：①地域偏遠、文化差異及經(jīng)濟欠發(fā)達導致高原地區(qū)醫(yī)護人員的合理用藥意識存在局限性。此外，高原地區(qū)高血壓的患病率高于全國平均水平，但患者的知曉率、治療率和控制率明顯偏低[13]。②高血壓是心血管系統(tǒng)中最常見的慢性疾病，可誘發(fā)許多并發(fā)癥，高血壓嚴重危害高原地區(qū)人群的生命健康，降低血壓可隨之降低心血管疾病并發(fā)率，改善預后[14-15]，但高原地區(qū)患者服藥的依從性差，不能長期遵醫(yī)囑服藥，導致血壓控制不佳，增加心血管疾病患病風險。③高原低氧環(huán)境會改變藥物藥動學參數(shù)從而影響藥物療效，但高原地區(qū)人體的藥動學研究少有報道。從事高原合理用藥研究的相關人員較少，高原人群的特殊用藥至今未列入研究的議事日程。高原低氧環(huán)境導致藥動學改變從而導致藥效的差異是個體化合理用藥中必須考慮的問題。綜上，針對高原地區(qū)沿用平原臨床用藥方案的問題亟需解決，應著重研究高原與平原地區(qū)合理用藥的臨床療效差異，發(fā)布高原地區(qū)合理用藥指南，培養(yǎng)和提高高原地區(qū)醫(yī)護人員合理用藥意識，提高患者對疾病的知曉率、治療率和控制率，提高患者用藥依從性。