劉新林，劉冀琴，王 娜

目前,我國瘧疾發(fā)病率維持在較低水平，普通醫(yī)療機(jī)構(gòu)對瘧疾，尤其是重癥惡性瘧疾患者，救治經(jīng)驗(yàn)不足。重癥瘧疾會(huì)導(dǎo)致貧血、腎衰竭等多臟器靶器官損害表現(xiàn)，臨床救治中容易忽視瘧疾造成的心肌損傷。本文以救治的1例重癥瘧疾患者心肌損傷標(biāo)志物升高為線索，對瘧疾導(dǎo)致心肌損傷的可能原因做初步討論。

1 病例報(bào)告

患者，男，26歲，主因間斷發(fā)熱伴寒顫4 d，腹瀉嘔吐伴肉眼血尿3 d入院。自訴發(fā)病前4 d運(yùn)動(dòng)后出現(xiàn)發(fā)熱，最高39.5 ℃，體溫多于夜間升高，發(fā)熱時(shí)伴輕度呼吸困難，無咽痛、鼻塞、咳嗽咳痰等，服用對乙酰氨基酚片退熱后病情反復(fù)；入院前3 d出現(xiàn)腹瀉、嘔吐，由稀軟便轉(zhuǎn)至水樣便，腹瀉5～7次/d，并出現(xiàn)肉眼血尿，尿量減少。既往體健，近1年居住在南蘇丹，曾檢測出惡性瘧原蟲抗原陽性，間斷預(yù)防性服用抗瘧疾藥物氯奎片。

入院后根據(jù)其瘧疾流行區(qū)流行病學(xué)史、反復(fù)發(fā)熱、白細(xì)胞總數(shù)不高，血小板進(jìn)行性下降、瘧疾抗原陽性病史以及膽紅素升高、腎功能損害等考慮患者惡性瘧疾及多器官功能障礙綜合征診斷。立即給予患者蒿甲醚160 mg肌肉注射，隨后80 mg肌內(nèi)注射1 次/d進(jìn)行抗瘧疾治療，同時(shí)給予保肝、止吐、護(hù)胃、穩(wěn)定腎功能等對癥支持治療。尿量持續(xù)減少，在給予補(bǔ)液治療后尿量仍無明顯增加(圖1)。腎功能持續(xù)惡化，血肌酐從入院時(shí)112 μmol/L逐步升至最高達(dá)656 μmol/L，立即給予患者進(jìn)行連續(xù)性血液濾過治療。血小板進(jìn)行性下降，從24×10/L降至最低19×10/L，多次給予輸注血小板治療。后續(xù)化驗(yàn)結(jié)果顯示：惡性瘧原蟲抗原陽性，病原體宏基因組檢測出高豐度寄生蟲瘧原蟲。血涂片檢查：可見瘧原蟲環(huán)狀體，鏡下瘧原蟲寄生紅細(xì)胞比例6‰(圖2)。漢坦病毒、登革病毒IgG、IgM抗體檢測陰性。在給予輸入血小板及血液凈化治療后患者血小板未再進(jìn)一步下降，血肌酐水平也逐步降低。入院第4 天、第5 天心肌肌鈣蛋白I(cTnI)及肌酸激酶同工酶(CK-MB)、B型鈉尿肽(BNP)檢測正常。入院第7 天出現(xiàn)胸悶憋氣癥狀，化驗(yàn)顯示cTnI(14.82 ng/ml)及BNP(388.1 pg/ml)升高，CK-MB在正常值范圍，心電圖示：竇性心律，大致正常心電圖。提示患者出現(xiàn)心肌損傷及心力衰竭癥狀，通過血液凈化脫水并給予凍干重組人腦利鈉肽及速尿等藥物進(jìn)行利尿、抗心力衰竭治療后患者胸悶憋氣癥狀好轉(zhuǎn)，病情趨于穩(wěn)定。復(fù)查cTnI及BNP數(shù)值逐步降低，入院第16天恢復(fù)正常，入院第19天未再發(fā)現(xiàn)瘧原蟲寄生紅細(xì)胞。尿量逐步恢復(fù)，但血肌酐在停止血液凈化治療后仍高于正常值(239 μmol/L)，后續(xù)病情穩(wěn)定，好轉(zhuǎn)出院。

2 討 論

本例患者于入院后第7天出現(xiàn)cTnI和BNP水平升高，心電圖未見明顯ST段抬高或壓低，考慮與下列因素有關(guān)。

2.1 瘧疾感染導(dǎo)致心肌炎 瘧原蟲寄生的紅細(xì)胞中半胱天冬氨酸蛋白酶和鈣激活酶過度表達(dá)，這些酶可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。寄生在紅細(xì)胞的瘧原蟲可產(chǎn)生活性氧，使活性氧/抗氧化物比例失衡并導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)。通過分析惡性瘧原蟲感染的心肌細(xì)胞基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)與凋亡和心肌損傷相關(guān)的基因表達(dá)上調(diào)，表明惡性瘧原蟲糖基磷脂酰肌醇(glycosyl- phosphatidylinositol, GPI)也能誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，并可能是瘧疾導(dǎo)致心肌炎的原因之一。因此，本例患者cTnI升高可能與瘧疾導(dǎo)致的心肌炎有關(guān)。

2.2 嚴(yán)重貧血、心力衰竭伴隨的心肌細(xì)胞損傷 感染瘧疾后會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重貧血、代償性心動(dòng)過速和心肌細(xì)胞氧耗量增加，同時(shí)由于腎功能惡化和治療過程中過度補(bǔ)液導(dǎo)致患者出現(xiàn)心力衰竭、心肌細(xì)胞損傷和心肌損傷標(biāo)志物升高。血中cTnI升高提示貧血時(shí)心肌細(xì)胞因反復(fù)缺血、頓抑發(fā)生了不可逆性心肌細(xì)胞損傷或細(xì)胞膜完整性喪失出現(xiàn)可逆性細(xì)胞內(nèi)溶質(zhì)滲漏。研究發(fā)現(xiàn)，31%～85%患有嚴(yán)重或致命性惡性瘧疾的非洲兒童心肌損傷標(biāo)志物出現(xiàn)明顯升高并伴隨左室收縮功能受損。

2.3 瘧原蟲感染紅細(xì)胞堵塞血管導(dǎo)致的急性冠脈綜合征 雖然患者在疾病治療過程中未出現(xiàn)胸痛癥狀，心電圖沒有典型的ST-T演變，但依然不能排除患者因瘧原蟲感染紅細(xì)胞堵塞冠狀動(dòng)脈發(fā)生非ST段抬高型急性冠脈綜合征可能。瘧原蟲侵入紅細(xì)胞并在其中繁殖，消耗血紅蛋白及其它細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)，紅細(xì)胞正常結(jié)構(gòu)改變后與毛細(xì)血管壁粘附性增強(qiáng)，聚集并堵塞血管，甚至導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈閉塞。尸檢中也證實(shí)瘧原蟲寄生的紅細(xì)胞可引起毛細(xì)血管堵塞和缺血性心肌病。心肌損傷標(biāo)志物如肌鈣蛋白T(troponin T, TnT)、肌紅蛋白和肌酸激酶等循環(huán)水平隨瘧疾嚴(yán)重程度增加而遞增。研究發(fā)現(xiàn)，瘧疾引起紅細(xì)胞粘附淤積堵塞血管、糖異生障礙及寄生瘧原蟲增加血糖消耗誘發(fā)低血糖是瘧疾患者發(fā)生急性冠脈綜合征的可能原因。低血糖會(huì)引起交感神經(jīng)興奮，心臟負(fù)荷增加，導(dǎo)致既往有冠心病的患者發(fā)生冠脈缺血事件。缺血、酸中毒、GPI等物質(zhì)毒性作用或瘧原蟲觸發(fā)如凋亡等機(jī)制可能與心肌損傷有關(guān)。

2.4 抗瘧藥不良反應(yīng)致心肌損傷 奎寧可引起心律失常、心絞痛和低血壓，導(dǎo)致循環(huán)衰竭和(或)心臟驟停。蒿甲醚會(huì)導(dǎo)致患者QT間期延長，但與急性冠脈綜合征發(fā)病之間有無關(guān)聯(lián)目前尚不清楚，氯奎及其代謝產(chǎn)物環(huán)鳥苷不會(huì)引起心肌炎或其它心肌毒性作用。氯喹和伯氨喹等抗瘧藥物可刺激紅細(xì)胞中ATP發(fā)生水解，長期服用可導(dǎo)致心臟傳導(dǎo)阻滯和進(jìn)行性肌病。瘧疾患者受損的肌肉纖維向血液中釋放大量的肌酸激酶、肌紅蛋白和其他必需的收縮蛋白如肌鈣蛋白，這些蛋白質(zhì)和細(xì)胞因子會(huì)形成正反饋加重心肌細(xì)胞膜和細(xì)胞損傷，這也是該患者cTnI升高的可能原因。

2.5 腎衰竭引起cTn升高 目前認(rèn)為cTn是心肌細(xì)胞正常代謝的產(chǎn)物，隨著高敏和超敏免疫檢測技術(shù)的出現(xiàn)，血液中cTn濃度與cTn能否被正常清除密切相關(guān)。2017年P(guān)ervan等首次報(bào)道高血壓患者晨尿中超敏cTnI平均濃度明顯高于血壓正常者，證實(shí)cTn可通過腎小球?yàn)V過。目前研究認(rèn)為，腎衰竭患者cTn增加的主要機(jī)制為cTn清除減少、氮代謝有毒產(chǎn)物對心肌細(xì)胞的直接損傷及肥厚心肌壓迫冠狀動(dòng)脈后出現(xiàn)心肌細(xì)胞缺血、損傷和壞死。本例患者入院后出現(xiàn)急性腎衰竭，cTn和BNP同時(shí)升高，在給予血液凈化及抗心力衰竭治療后逐步恢復(fù)正常。但其腎功能卻出現(xiàn)了不可逆損害，直至出院血肌酐仍未恢復(fù)至正常水平，提示腎衰竭并非患者cTn一過性升高唯一的致病因素。

總之，多種因素參與了瘧疾導(dǎo)致的心肌損傷及cTn升高，如機(jī)械性(微循環(huán)障礙)、代謝性(全身性酸中毒和相關(guān)組織缺氧)、體液機(jī)制、腎衰竭以及治療相關(guān)的藥物不良反應(yīng)。密切關(guān)注這些相關(guān)信息可用于監(jiān)測疾病進(jìn)展，根據(jù)監(jiān)測結(jié)果制定具體干預(yù)措施，以保護(hù)心臟和機(jī)體免受感染和治療的破壞性影響。