王麗竹，李 茜，朱祎容，向 艷，邵 清，郭晶晶

浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院，浙江杭州 310009

蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)是一種罕見且嚴重的腦卒中，年輕人高發(fā)、病死率高，且易造成生活能力喪失[1]。疾病導致的劇烈疼痛、顱腦損傷及有創(chuàng)檢查和監(jiān)測、藥物治療等因素刺激多種神經(jīng)遞質(zhì)、炎癥因子產(chǎn)生，加之腦卒中后睡眠-醒覺神經(jīng)結構紊亂，從而使SAH患者常伴隨情緒失調(diào)、疲勞和睡眠障礙[2-3]，出院后亦表現(xiàn)為不同程度的夜間睡眠障礙或白天過度嗜睡[4]。2018年美國重癥醫(yī)學會發(fā)布的ICU內(nèi)成人患者疼痛、躁動/鎮(zhèn)靜、譫妄、制動以及睡眠中斷的管理指南建議對ICU患者的長期預后研究應重視睡眠質(zhì)量及晝夜節(jié)律變化對其生活質(zhì)量的影響[5]。褪黑素與內(nèi)源性大麻素對睡眠障礙均有較好的治療作用[6-7]。而生長激素、生長激素/胰島素樣生長因子-1軸與睡眠障礙的機制關聯(lián)尚不清楚[8]。因此本文對SAH患者出院后睡眠質(zhì)量進行調(diào)查，并分析其激素水平及其他因素對睡眠質(zhì)量的影響，以期通過調(diào)節(jié)相關激素水平來減少患者睡眠障礙的發(fā)生。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入標準：SAH確診患者，SAH診斷標準參照2019版《中國蛛網(wǎng)膜下腔出血診治指南》(頭痛、腦膜刺激征陽性及頭顱CT提示蛛網(wǎng)膜下腔高密度影)；格拉斯哥評分15分，認知功能與交流能力正常，同意參加研究者。排除標準：既往有睡眠障礙史、精神疾病史者；近期服用抗抑郁焦慮、催眠類藥物者；存在酒精和藥物濫用史者；臨床資料缺失、不配合或無法完成研究者。根據(jù)線性回歸分析對樣本量估算要求，樣本量應取變量數(shù)的5～10倍，本研究總共包括18個變量，考慮到10%的失訪率，以及SAH患者出院后睡眠障礙發(fā)生率約為50%，最終確定樣本量至少為200例。采取便利抽樣法，選取某三級甲等醫(yī)院2018年10月至2020年10月入住綜合ICU的313例SAH患者作為研究對象。本研究方案獲得醫(yī)學倫理審批，倫理審批號：(2019)倫審研第(085)號。所有患者知情并自愿參加研究，診療過程中嚴格保護患者隱私和安全。

1.2 研究工具及觀察指標收集

1.2.1一般資料

由2名研究者通過醫(yī)院電子病例系統(tǒng)收集患者性別、年齡、是否手術、ICU住院時間及藥物使用情況。

1.2.2睡眠質(zhì)量

采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)評估睡眠質(zhì)量，包括睡眠時間、睡眠質(zhì)量、入睡障礙、睡眠效率、藥物應用、入睡時間、日間功能等7個條目，每個條目評分0～3分，得分范圍0～21分，得分越高表示睡眠障礙越嚴重，≤7分說明睡眠狀況尚可，>7分表明有睡眠質(zhì)量問題。該量表的Cronbach’s α系數(shù)為0.842，靈敏度和特異度為98.3% 和90.2%[9]。本研究中，由統(tǒng)一培訓后的研究人員于患者出院2個月后進行電話隨訪，逐項詢問并進行評分，對于患者在理解問卷內(nèi)容時遇到的問題，研究人員采用統(tǒng)一的指導語進行解答。

1.2.3中樞激素水平

患者出科時，護士采集患者靜脈血2 mL于抗凝管，放入冰箱-2～8℃儲存，將血標本放入乙二胺四乙酸試管內(nèi)抗凝，在室溫下，3 000 r/min離心15 min后取血漿，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清褪黑素、生長激素、大麻素、人大麻素受體(cannabinoid receptor，CB)1含量，按照試劑盒說明書操作。

1.3 質(zhì)量控制

由2名研究者通過電子信息平臺進入病歷系統(tǒng)，查閱患者電子病歷及相關資料，雙人核對，確認無誤后進行基本數(shù)據(jù)錄入Excel。血標本采集時注意無菌原則并確保與抗凝劑混勻，放入冰箱低溫保存；血標本激素檢測異常時應二次檢測核對。對不符合納入標準或符合納入標準而臨床資料中有缺失變量的病例，經(jīng)雙人核對后剔除。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差描述，不符合正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)(四分位間距)表示；計數(shù)資料采用頻數(shù)、百分比描述。正態(tài)分布的連續(xù)變量資料兩樣本均數(shù)的比較采用獨立樣本t檢驗，非正態(tài)分布的連續(xù)變量資料兩獨立樣本的比較采用非參數(shù) Mann-WhitneyU檢驗；分類變量資料的比較采用x2檢驗。將出院2個月后睡眠質(zhì)量評分設為因變量，將性別、年齡、手術、ICU住院時間、藥物及激素水平等變量設為自變量，進行多元線性回歸分析，篩選出差異具有統(tǒng)計學意義的自變量納入最終模型。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 睡眠障礙發(fā)生情況

對313例SAH患者睡眠情況進行分析，出院2個月后PSQI為(6.74±0.79)分。其中發(fā)生睡眠障礙56例(17.89%)，未發(fā)生睡眠障礙257例(82.11%)。

2.2 睡眠障礙單因素分析

本研究結果顯示，出院2個月后發(fā)生睡眠障礙患者與未發(fā)生睡眠障礙患者在性別、年齡、ICU住院時間、血清大麻素和褪黑素含量比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 出院2月后發(fā)生睡眠障礙的單因素分析

表1(續(xù))

2.3 睡眠質(zhì)量評分的多元線性回歸分析

將睡眠質(zhì)量評分設為因變量，將單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的變量設為自變量，進行多元線性回歸分析。自變量賦值：性別男=1，女=0；年齡、ICU住院時間、血清褪黑素及大麻素含量均為定量資料，直接錄入。結果顯示：ICU住院時間、血清褪黑素及大麻素含量進入模型。模型預測解釋系數(shù)R2為0.656(模型F=147.141，P<0.001)。其中ICU住院時間、血清大麻素含量與睡眠質(zhì)量評分呈正向關聯(lián)，提示ICU住院時間越長、血清大麻素含量越高，SAH患者發(fā)生睡眠障礙的風險越高；血清褪黑素含量與睡眠質(zhì)量評分呈負向關聯(lián)，提示高水平血清褪黑素含量可降低睡眠障礙的發(fā)生率。見表2。

表2 影響睡眠質(zhì)量評分的多元線性回歸分析

3 討論

3.1 SAH患者出院后睡眠障礙發(fā)生率高

隨著醫(yī)療技術的發(fā)展，ICU患者存活率不斷提升。但患者在轉出ICU后仍面臨不同程度的心理問題，如抑郁、焦慮、睡眠障礙等，其中睡眠障礙的發(fā)生率較高。一項包含27項研究危重患者出院后睡眠障礙的系統(tǒng)評價顯示：危重患者在出院后睡眠障礙的發(fā)生率分別為50%～66.7%(1 個月內(nèi))、34%～64.3%(>1～3 個月)、22%～57%(>3～6 個月)和 10%～61%(>6 個月)[10]。國內(nèi)學者對ICU幸存者進行隨訪發(fā)現(xiàn)：出ICU時1個月睡眠障礙發(fā)生率為73.9%，3個月時發(fā)生率達66.7%[11]。本研究顯示，在313例SAH患者中，出院2個月后發(fā)生睡眠障礙者占17.89%，低于上述研究，可能與入住ICU時間、睡眠質(zhì)量評估方法、研究對象及樣本量的不同有關。此外，Alexopoulou等[12]運用多導睡眠圖對患者在出ICU后的不同時間段進行評估顯示：睡眠障礙和睡眠結構不良的患病率較高，但隨著時間推移，轉出ICU 6個月后睡眠障礙略有改善。

3.2 SAH患者出院后睡眠障礙影響因素分析

3.2.1ICU住院時間越長出院后睡眠障礙發(fā)生風險越高

本研究顯示,ICU住院時間越長，SAH患者出院2個月后睡眠障礙的發(fā)生風險越高。ICU是為急危重癥患者提供綜合治療的特殊密閉醫(yī)療場所，ICU患者由于病情嚴重、疼痛、呼吸困難、有創(chuàng)治療、燈光、儀器報警聲等應激源的強烈刺激,均可產(chǎn)生不同程度的心理問題，如焦慮、抑郁、恐懼，尤其是睡眠障礙[13-15]。而睡眠不足及隨之而來的應激反應會導致慢性低度炎癥、免疫缺陷、組織修復和細胞免疫功能恢復時間延長等，造成患者ICU住院時間、感染率、并發(fā)癥發(fā)生率及病死率增加[16]。隨著ICU住院時間的增加，此類應激源不斷累積，對患者睡眠乃至心理的影響逐漸加深，患者出院后，仍對其在重癥監(jiān)護期間所存在的疼痛、焦慮、睡眠障礙等不適癥狀留有痛苦回憶[17]。因此，應結合早期康復理念，采用如早期床上主動被動運動、下床活動及早期拔除各類導管等集束化策略，降低患者應激反應，促進患者早期全面康復，盡早轉出ICU。

3.2.2血清大麻素含量越高睡眠障礙發(fā)生風險越高

本研究顯示,血清大麻素含量是SAH患者出院后發(fā)生睡眠障礙的影響因素。內(nèi)源性大麻素存在于中樞系統(tǒng)和外周組織中，作為一類神經(jīng)遞質(zhì)參與免疫、細胞增生、胚胎發(fā)育、神經(jīng)保護、神經(jīng)調(diào)節(jié)、心血管功能和炎癥反應等病理生理過程，對多種神經(jīng)遞質(zhì)釋放進行反饋調(diào)節(jié)。大麻素可通過CB產(chǎn)生多種生理調(diào)節(jié)作用，如運動、血壓、記憶、疼痛和睡眠覺醒調(diào)控等[18]。大麻素具有雙向作用。腦卒中急性期，大麻素表現(xiàn)出明確的神經(jīng)保護作用，通過作用于CB1可減少神經(jīng)元興奮性氨基酸毒性、抗細胞凋亡、抗氧化應激反應，作用于CB2可減輕小膠質(zhì)細胞介導的神經(jīng)炎癥，作用于星形膠質(zhì)細胞CB1、CB2為神經(jīng)元存活提供營養(yǎng)及新陳代謝支持[19]。腦卒中穩(wěn)定期，蓄積的大麻素又表現(xiàn)出神經(jīng)毒性，通過胱天蛋白酶的激活、神經(jīng)酰胺的蓄積、不同絲裂原激活蛋白激酶路徑的激活，對海馬神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞、皮質(zhì)神經(jīng)元細胞產(chǎn)生毒性作用[20]。因此，應審慎地對待大麻素治療睡眠障礙，特別需要考慮治療時機、劑量、藥代動力學、疾病耐受性、成癮性等方面。

3.2.3血清褪黑素含量越高睡眠障礙發(fā)生風險越低

本研究結果顯示,血清褪黑素含量越高發(fā)生睡眠障礙的風險越低。褪黑素又稱松果體素，是松果體分泌的吲哚類激素，在體內(nèi)是一種傳遞夜晚信號的激素，其合成和釋放具有較明顯的晝低夜高的節(jié)律性，對于調(diào)節(jié)機體晝夜睡眠節(jié)律起重要作用。褪黑素可以改善睡眠，能縮短睡前覺醒時間和入睡時間，改善睡眠質(zhì)量，減少睡眠中覺醒次數(shù)，使淺睡階段變短，深睡階段延長，次日早晨喚醒閾值下降[21]。人體褪黑素水平主要受光照因素影響，持續(xù)20 min的500 lux(勒克司度，室內(nèi)日光燈約100 lux)光照，就足以抑制褪黑素分泌，干擾晝夜節(jié)律，從而影響睡眠[22]。因此ICU內(nèi)應營造晝夜周期概念，白天宜喚醒治療，增加日間早期活動量；夜間營造睡眠環(huán)境，降低光照強度、降低報警音量、減少護理治療操作，也可加用眼罩、耳塞等措施促進患者褪黑素分泌，進而改善患者睡眠。