項捷，厲智威，張微，梁廷波（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科，肝移植中心，浙江 杭州 310003）

自20 世紀(jì)70 年代我國開始肝移植的早期探索，中國肝移植事業(yè)已經(jīng)過50 余年的奮斗與發(fā)展，一代代移植人披荊斬棘、艱苦奮斗，特別是近10 余年開展公民逝世后器官捐獻工作和器官移植改革不斷推進深化，肝移植得到快速發(fā)展，取得了舉世矚目的成就。我國器官移植事業(yè)的發(fā)展道路和取得的成就，被稱為“中國模式”，得到世界衛(wèi)生組織和國際社會的廣泛認(rèn)可［1］。

在器官移植數(shù)量快速增長的同時，如何更好地發(fā)展我國器官捐獻與移植事業(yè)，越來越為國內(nèi)外學(xué)者們所關(guān)注。在各種制約移植事業(yè)發(fā)展的問題中，供器官短缺，供需矛盾突出，已成為中國與世界移植領(lǐng)域共同面對的緊迫問題［2］。活體器官移植存在倫理瓶頸，異種器官移植遭遇的倫理束縛，都限制了供器官來源的擴展。積極倡導(dǎo)公民逝世后自愿捐獻，對移植技術(shù)健康開展有決定性意義。目前中國每年的捐獻總量已趨于穩(wěn)定，如何利用有限的捐獻器官，使更多的供器官等待者獲益，是移植手術(shù)醫(yī)生需要思考的問題。

1 我國器官捐獻和移植現(xiàn)狀

自2015 年1 月1 日起，中國公民逝世后器官捐 獻（Chinese donation after citizens’death，CDCD）全面取代司法途徑供器官來源，成為器官移植使用的唯一供體來源。此后中國公民自愿器官捐獻數(shù)量逐年增長，器官捐獻數(shù)量長期列居亞洲第一、世界第二［3］。根據(jù)中國人體器官捐獻管理中心統(tǒng)計，截至2022 年3 月，全國累計人體器官捐獻志愿登記人數(shù)超過461 萬，實現(xiàn)捐獻超過39 000 例，共計捐獻器官超過11 萬個。2019 年，中國完成公民逝世后器官捐獻5 818 例，每百萬人口器官（per million population， PMP）捐獻率從2015 年2.01上升至2019 年4.16［3］。同時，中國也是世界上器官移植第二大國，僅次于美國，每年完成器官移植手術(shù)超過1.5 萬例，其中，2019 年中國共完成器官移植手術(shù)19 454 例［3］。

然而，與世界上其他國家相比，我國器官捐獻工作仍有待進一步開展。2019 年器官捐獻PMP 最高的5 個國家分別是西班牙（49.6）、美國（36.1）、葡萄牙（33.7）、克羅地亞（32）和法國（29.4），而中國為4.07［3］。2019 年器官移植（包括活體）PMP 最高的5 個國家分別是美國（123.4）、西班牙（117.4）、法國（90.2）、韓國（83.8）、加拿大（82.9），中國為13.6［3］。我國器官捐獻與移植PMP 均與世界主要國家存在差距。究其原因，主要是由于我國人口眾多，雖然總體器官捐獻與移植規(guī)模已居世界前列，但在人口平均層面仍未達到世界先進水平。此外，在我國，腦死亡捐獻（donation after brain death，DBD）比例較其他國家低，但近年來隨著腦死亡概念的推廣，腦死亡判定技能培訓(xùn)的持續(xù)開展，各地醫(yī)療機構(gòu)開展腦死亡器官捐獻實踐經(jīng)驗的不斷累積，以及衛(wèi)生行政政策的推動，在多個因素的共同作用下我國腦死亡捐獻比例由2015 年的16%上升至2019 年的32.7%［4］。DBD 數(shù)量的增加，將有效促進每供者平均捐獻器官數(shù)量的增加，以及心臟、肺臟、胰腺等臟器的利用。

由此可見，供器官短缺仍然是制約我國器官移植事業(yè)發(fā)展的主要原因。據(jù)統(tǒng)計，2019 年共有81410 例患者等待器官移植，然而，最終僅19 454 例（23.9%）接受器官移植手術(shù)。而在肝移植中，2019 年共有14 399 例患者等待，只有6 163 例（42.8%）最終完成肝移植（包含公民逝世后器官捐獻和活體器官捐獻）［3］。而自新型冠狀病毒肺炎疫情以來，我國器官捐獻與移植事業(yè)經(jīng)歷重大影響，雖然在全國共同努力下疫情得到控制，但全年器官捐獻數(shù)量由2019 年的5 818 例下降至2020 年的5 222 例，而肝移植完成數(shù)量由2019 年的5 332 下降至2020 年的4 954 例。由此可見，在供器官短缺時代，器官捐獻的數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)滿足不了移植的需求，只有大力推進器官捐獻與器官最大化利用才能促進器官移植事業(yè)的發(fā)展。

筆者所在單位浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，2020 年完成各類肝移植432 例，較2019 年的280 例上漲54.3%。究其原因，除大力開展活體肝移植以外，針對公民逝世后器官捐獻，展開技術(shù)創(chuàng)新，發(fā)展多項肝移植新技術(shù)，最大化利用有限的供器官，拯救了更多的患者，在肝移植數(shù)量快速上升的同時質(zhì)量同步提升，取得了令人滿意的效應(yīng)。在目前器官捐獻數(shù)量趨于穩(wěn)定的階段，以創(chuàng)新求發(fā)展，通過移植技術(shù)創(chuàng)新最大化利用捐獻器官，將成為今后階段中國肝移植事業(yè)發(fā)展的重中之重。

2 移植技術(shù)創(chuàng)新使器官利用率最大化

自2010 年我國積極推動公民逝世后器官捐獻工作以來，器官移植事業(yè)的發(fā)展逐步與國際接軌，2015 年1 月1 日后公民逝世后器官捐獻成為我國器官移植唯一合法器官來源。我國器官移植事業(yè)得到快速、健康發(fā)展，近年來器官捐獻和移植數(shù)量已穩(wěn)居全球第二位。隨著社會公民捐獻意識逐漸普及、各地器官獲取組織建設(shè)日趨完善，社會器官捐獻數(shù)量在今后一段時間會趨于平穩(wěn)，因此，器官移植的持續(xù)發(fā)展需要移植外科技術(shù)的創(chuàng)新和進步，為克服供器官短缺問題打開新的窗口。

2.1 劈離式肝移植：劈離式肝移植是將供肝最大化利用的一種方式。1988 年，德國Pichlmayr 等［5］首次完成劈離式肝移植，將1 個供肝的左外側(cè)葉和擴大右三葉分別移植給1 例兒童和1 例成人受體。2001 年，Azoulay 等［6］將供肝進行完整左-右半肝劈離，分別移植給2 例成人受體。此外，也可為2 例兒童受體進行劈離式肝移植。供肝劈離的主要方式為體外劈離和原位在體劈離，其中體外劈離是通過供肝整體獲取后，在體外進行修整劈離，而原位在體劈離是在不阻斷供肝血流的條件下進行兩部分肝臟的劈離。不管是離體還是原位在體劈離，均需在術(shù)前須仔細(xì)評估肝血管和膽管的走形和解剖變異。不同劈離術(shù)式的肝血管及膽管分配方式不同，但都需保證不影響移植手術(shù)完成，以及保持移植物功能完整。

隨著活體肝移植不斷發(fā)展和技術(shù)進步，劈離式肝移植也在供器官短缺時代得到越來越快的發(fā)展和應(yīng)用。目前的研究表明，劈離式肝移植可以取得和常規(guī)肝移植一樣的預(yù)后效果。然而，劈離式肝移植在術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率等情況仍有待改善。劈離式肝移植應(yīng)用中主要的困難和挑戰(zhàn)包括：① 供受體選擇標(biāo)準(zhǔn)。② 供肝劈離和重建技術(shù)。③ 小肝綜合征等并發(fā)癥的預(yù)防和處理。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院自2006 年開展劈離式肝移植以來，不斷創(chuàng)新，2020 年起單中心年劈離式肝移植完成數(shù)量超過90 例，已成為全球最大的劈離式肝移植中心。針對劈離式肝移植的技術(shù)挑戰(zhàn)，筆者單位有以下經(jīng)驗供參考。

2.1.1 供受體選擇標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)近年研究報道，劈離式肝移植與全肝移植預(yù)后已十分接近，但不管在哪個國家，除了劈離式肝移植技術(shù)，嚴(yán)格的供、受體選擇標(biāo)準(zhǔn)也是手術(shù)成功的關(guān)鍵。劈離式肝移植供體的選擇標(biāo)準(zhǔn)相對全肝移植而言更高。目前各國對劈離式肝移植供體選擇標(biāo)準(zhǔn)均做了一定規(guī)范（表1）［7］。筆者單位在基于大規(guī)模劈離式肝移植開展實踐中，提出以下符合我國肝移植實踐的劈離式肝移植供體選擇標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜60 歲且血液動力學(xué)穩(wěn)定，沒有或僅一種小劑量血管活性藥物，重癥加強護理病房（intensive care unit，ICU）治療時間＜5 d，預(yù)計冷缺血時間＜10 h，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）＜1.5 倍正常值上限，肝臟脂肪變性＜15%和血清鈉＜160 mmol/L （表1）。而受體選擇標(biāo)準(zhǔn)包括無手術(shù)史、MELD 低于25 分、體型小、評估GRWR 大于1%、術(shù)前無腹腔感染高危因素（腎衰竭、腹膜炎等）。

表1 各國劈離式肝移植供體選擇標(biāo)準(zhǔn)

2.1.2 供肝劈離和重建技術(shù)：常用的供肝劈離技術(shù)包括體外劈離與原位在體劈離技術(shù)。兩種技術(shù)各有其優(yōu)缺點。供肝原位在體劈離技術(shù)優(yōu)勢主要在于能更確切地對肝斷面的血管和膽管進行處理，減少斷面出血和膽漏的發(fā)生，同時由于不阻斷血流，可縮短供肝的冷缺血時間。但供肝原位在體劈離技術(shù)也存在局限性：需要手術(shù)醫(yī)生到供者所在醫(yī)院切取肝臟，延長了手術(shù)時間，同時影響了供者體內(nèi)血液動力學(xué)的穩(wěn)定性，體內(nèi)供肝的劈離需要一定手術(shù)時間，勢必影響其他器官組的器官切除。且供肝一旦出現(xiàn)膽道或血管變異，一般較難在獲取同時再對供者做侵襲性膽道或血管造影。但供肝原位劈離術(shù)的劣勢卻恰恰是供肝體外劈離術(shù)的優(yōu)勢，體外劈肝不但對其他取器官組的影響較小，同時供肝體外劈離術(shù)可以更好的進行解剖，膽道和血管造影，這不但為合理劈離肝臟提供依據(jù)，更為移植后移植物擁有良好的血液供應(yīng)，避免膽漏等并發(fā)癥打下堅實的基礎(chǔ)。供肝劈離過程中針對肝動脈、門靜脈、肝靜脈以及膽道的分配目前仍然存在爭議，特別是在存在管道變異的情況下，需要特別小心，保證兩個供肝的安全。筆者單位供肝劈離方式以體外劈離為主。

針對左半肝-右半肝方式的劈離式肝移植，常規(guī)的操作是將肝后下腔靜脈歸于左半肝，通常需完全重建右半肝的V5、V8 靜脈回流，但對于其他細(xì)小的肝短靜脈回流無法重建，術(shù)后常常出現(xiàn)右半肝流出道回流異常，影響術(shù)后移植肝功能恢復(fù)。筆者單位創(chuàng)新性的應(yīng)用供肝肝后下腔靜脈劈離技術(shù)，并聯(lián)合肝中靜脈屬支重建，可保護完全左右半肝劈離后兩個半肝的靜脈回流，促進移植物回流，防治淤血所致的功能喪失，不影響肝功能恢復(fù)。

對于移植后淤血（缺血）肝段，存在術(shù)后壞死感染的可能，特別是擴大右三葉的供肝，其殘余的Ⅳ段肝臟容易發(fā)生缺血，因此在肝移植血流再灌注后需考慮切除殘余的Ⅳ段肝臟。

2.1.3 小肝綜合征的防治措施包括：① 提供足夠的功能性肝體積。② 脾切除或脾動脈結(jié)扎調(diào)節(jié)門靜脈壓力，但脾切除后可能出現(xiàn)門靜脈血栓形成等，而脾動脈結(jié)扎僅在脾臟巨大情況下有一定的作用，調(diào)節(jié)范圍為2 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa）。

2.2 多米諾肝移植：多米諾肝移植是將1 例接受肝移植的遺傳代謝性肝病患者切除的非肝硬化病肝作為供肝移植給另1 例肝移植受體，其原理是代謝性肝病患者的肝臟雖然存在某些代謝中間通路缺陷，但其他肝臟功能基本正常，后者接受移植后通過本身其他途徑代謝通路互補完成相應(yīng)代謝產(chǎn)物合成。最早于1995 年在葡萄牙完成第1 例多米諾肝移植［8］。

目前，多米諾肝移植多應(yīng)用于不適合長時間等待的肝癌患者和高齡患者，符合多米諾肝移植供者的原發(fā)病包括家族性淀粉樣變多發(fā)性神經(jīng)病、家族性高膽固醇血癥、楓糖尿病等。目前臨床上多米諾肝移植面臨主要的問題包括：供者面臨更復(fù)雜的外科手術(shù)風(fēng)險以及疾病傳播的倫理問題以及多米諾肝移植手術(shù)過程中存在的技術(shù)難點。多米諾肝移植手術(shù)的技術(shù)難點主要是多米諾供肝的切除與修整，包括流出道、肝動脈合適的大小長度，以保證多米諾供、受體兩方面都能順利完成肝移植血管重建。目前多米諾供肝切取過程中多采用保留多米諾供體下腔靜脈的方式，可以減少多米諾供體的下腔靜脈阻斷，進而減少手術(shù)時間、出血量、熱缺血時間等。但在這種方式下，多米諾供肝的流出道重建顯得尤為重要。此外，由于多米諾供肝是高質(zhì)量的供器官，具有良好的肝功能和活體肝移植的特點，包括穩(wěn)定的供體狀態(tài)和較短的冷熱缺血時間。因此，多米諾供肝也可應(yīng)用于劈離式肝移植。

筆者單位創(chuàng)新性地開展了多種新技術(shù)，如：多米諾-劈離式肝移植聯(lián)合心臟移植、多米諾肝移植聯(lián)合輔助肝移植小腸移植等，均取得了優(yōu)異的成果。筆者單位的經(jīng)驗是，在常規(guī)肝移植手術(shù)技術(shù)的前提下，針對多米諾供肝，需要更加精準(zhǔn)地規(guī)劃肝動脈、門靜脈以及流出道。對于多米諾供肝的流出道，常規(guī)通過流出道血管成形、肝靜脈補片成形等方式進行流出道重建。在多米諾供肝劈離的情況下，肝靜脈重建更為重要，特別是斷面的第5、8 段靜脈需要進行重建。

2.3 輔助性肝移植：輔助性肝移植（auxiliary liver transplantation， ALT）是指保留肝移植受體原有全部或部分病肝，同時把部分或全部供肝移植到受體體內(nèi)。其優(yōu)點在于相對原位肝移植不需要完整切除受體原有病肝、創(chuàng)傷相對小、沒有無肝期、供肝體積要求低等。ALT 主要應(yīng)用于急性肝衰竭、遺傳代謝性肝病及終末期肝病等患者。

目前限制ALT 開展的主要問題主要包括：腹腔空間缺乏、門靜脈的血流競爭以及急性排斥反應(yīng)的早期診斷等。其中，最為困擾的是原肝與移植肝之間門靜脈的血流競爭。肝臟的血流約75%來自于門靜脈系統(tǒng)，因此，足夠的門靜脈血流是肝臟正常生長的關(guān)鍵。而在ALT 手術(shù)后常會發(fā)現(xiàn)受體病肝能獲得較多門脈血流而出現(xiàn)增生，反而移植肝因門靜脈血流減少則出現(xiàn)萎縮。因此，如何調(diào)控病肝與移植肝之間門靜脈的血流成為了ALT 難點問題。目前，解決辦法包括結(jié)扎門靜脈、縮窄門靜脈、門靜脈動脈化等，但都存在相應(yīng)的缺陷［9-10］。筆者單位創(chuàng)新性地將異位移植肝門靜脈與原肝門靜脈左支矢狀部相吻合，保證了移植肝穩(wěn)定充足的門靜脈血流，術(shù)后恢復(fù)順利，術(shù)后移植肝再生且功能正常。

2.4 邊緣性供肝拓展應(yīng)用

2.4.1 脂肪性供肝：供肝脂肪變性是供體常見的病理改變［11-14］，一般認(rèn)為，小泡性脂肪變性對供肝質(zhì)量無明顯影響，而大泡性脂肪變性則是供肝質(zhì)量的重要危險因素。目前認(rèn)為重度脂肪肝的使用會導(dǎo)致移植肝初期肝功能不良和原發(fā)性移植物無功能發(fā)生率升高，而輕-中度脂肪肝對于肝移植遠(yuǎn)期預(yù)后無明顯差異［15］。有報道表明，25%的供肝遭棄是由于肝臟脂肪變，但目前對于何種程度的脂肪肝不能作為肝移植供肝尚無統(tǒng)一定論［16］。中國香港大學(xué)Wong 等［17］研究19 例重度脂肪供肝肝移植，術(shù)后未發(fā)生原發(fā)性無功能或早期移植物功能障礙，3 年生存率高達94.7%。筆者單位的研究結(jié)果表明，中度脂肪肝DCD 肝移植組的移植肝功能恢復(fù)短期較無脂肪肝DCD 組慢，但長期無顯著差異。而在術(shù)后并發(fā)癥及90 d、1 年、3 年生存率之間無明顯差別［18］。在等待者多而供肝明顯不足的情況下，中度甚至重度DCD 脂肪肝仍可嘗試在急診肝移植中應(yīng)用，甚至可以作為再次肝移植的過渡治療。

2.4.2 乙肝病毒陽性供肝：我國是乙肝大國，對于乙肝陽性供肝的拓展應(yīng)用研究可大大擴展供器官來源。對于乙肝核心抗體陽性供肝，許多研究已經(jīng)證明其生存率與接受乙肝陰性供肝的患者無顯著差異［19-20］。目前研究的焦點主要是針對乙肝表面抗體陽性供肝的應(yīng)用。Loggi 等［21］采用1O 例乙肝表面抗體陽性供肝，其中6 例受者為乙肝相關(guān)肝病，4 例受者為非乙肝相關(guān)性肝病。1O 例術(shù)后均予高效抗乙肝病毒治療，平均隨訪時間42 個月，結(jié)果無1 例感染乙肝病毒。

筆者所在單位的多篇研究結(jié)果表明，拉米夫定聯(lián)合乙肝免疫球蛋白可顯著減少肝移植術(shù)后乙肝病毒復(fù)發(fā)［22］。此外，本單位多項研究［23-24］表明接受乙肝表面抗原陽性供肝也是安全有效的，長期預(yù)后與接受乙肝表面抗原陰性供肝的受體無顯著性差異，對于移植術(shù)后乙肝病毒復(fù)發(fā)，可通過抗乙肝病毒核苷類似物和乙肝免疫球蛋白進行預(yù)防和治療。

2.4.3 丙肝病毒陽性供肝：隨著新型口服抗丙肝病毒藥物的出現(xiàn)，丙肝徹底治愈成為現(xiàn)實。在這樣的背景下，之前被視作禁忌的丙肝病毒陽性供肝也成為擴展供肝來源的一大方向。在缺乏抗丙肝病毒藥物的時期，丙肝病毒陽性供肝被認(rèn)為只能移植于丙肝陽性肝病受體。限制丙肝病毒陽性供肝應(yīng)用于丙肝病毒陰性受體的主要因素是考慮病毒傳染的倫理問題。目前研究證明接受丙肝病毒陽性供肝的受體在經(jīng)過口服抗丙肝病毒藥物預(yù)防后可顯著減低新發(fā)丙肝的風(fēng)險［25-26］。因此，考慮到目前新型口服抗丙肝病毒藥物的安全性和有效性，對于丙肝陰性的器官等待者而言，丙肝病毒陽性供肝不失為一種選擇，可顯著減少等待時間。

2.4.4 高齡供肝：隨著全球人口老齡化的加劇，供肝年齡也成為擴展供器官來源的一大突破。高齡供肝一般是指大于65 歲以上的供肝。早期有研究提出高齡供肝的術(shù)后早期病死率和供肝無功能發(fā)生率較年輕供肝顯著增高［27］。高齡供肝不管在尸體或活體肝移植中都表現(xiàn)出較差的預(yù)后，且高齡供肝常存在高血壓、糖尿病等合并癥，進一步影響供肝質(zhì)量進而影響預(yù)后，因此，高齡供肝被認(rèn)為是邊緣性供肝［28］。但隨著研究深入，近來對于高齡供肝的研究顯示，在嚴(yán)格選擇標(biāo)準(zhǔn)下，不管是60 歲、70 歲甚至80 歲以上供肝都可以取得與更加年輕供肝相似的預(yù)后［29-30］。歐洲肝移植注冊對于高齡供肝的選擇標(biāo)準(zhǔn)包括：轉(zhuǎn)氨酶正?；颍? 倍正常值上限、ICU 治療時間＜4 d、循環(huán)系統(tǒng)穩(wěn)定、無肝纖維化、無糖尿病史。接受高齡供肝的受體選擇標(biāo)準(zhǔn)包括無丙肝病毒感染，MELD 評分＜24 分。

2.5 異種移植：盡管同種異體移植技術(shù)在不斷創(chuàng)新發(fā)展，但器官短缺仍是限制移植發(fā)展的最大瓶頸。異種移植作為增加器官供應(yīng)的途徑之一，可以解決供肝短缺的問題。隨著基因編輯技術(shù)發(fā)展，異種肝移植在近10 年來得到迅猛發(fā)展，異種肝移植術(shù)后超急性排斥反應(yīng)得到了有效控制［31］。而隨著多種基因編輯小型豬愈加成熟，在動物實驗不斷取得進展，異種移植臨床研究與應(yīng)用逐步展開。2021 年10 月，美國紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心在一位腦死亡患者上將基因工程豬腎臟以體外連接的方式進行移植，并在觀察54 h 后終止實驗，期間移植腎未出現(xiàn)與排斥反應(yīng)有關(guān)的表現(xiàn)。此后，阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校的研究顯示［32］，將經(jīng)過基因工程改造的豬腎臟移植到1 例腦死亡的患者體內(nèi)，替代其原有腎臟，豬腎臟在植入體內(nèi)大約23 min 后開始起作用并排尿，并持續(xù)74 h 后終止實驗。在此期間沒有觀察到超級排斥反應(yīng)和內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒的感染跡象，腎臟可以產(chǎn)生尿液，但肌酐清除能力沒有恢復(fù)。此外，美國馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心進行了全球首例豬心臟移植手術(shù)［33］，患者在接受原位豬心臟移植后2 個月左右去世。異種移植的先鋒臨床研究獲得了在患有終末期腎衰竭疾病的患者身上開始臨床試驗所需的安全性和可行性數(shù)據(jù)，為今后逐步開展臨床試驗奠定了基礎(chǔ)。

3 結(jié) 語

隨著醫(yī)療技術(shù)發(fā)展、人口老齡化加劇，未來會有越來越多的患者需要器官移植。供器官短缺仍是長期困擾全球移植發(fā)展的主要問題。筆者所在單位經(jīng)驗表明，在短期內(nèi)供器官短缺常態(tài)化情況下，通過移植外科技術(shù)創(chuàng)新、管理理念和模式創(chuàng)新，盡最大可能利用現(xiàn)有器官資源，才能為更多患者獲得治療機會。新型技術(shù)如肝細(xì)胞移植、異種移植的進一步發(fā)展成熟，這將是全球移植領(lǐng)域不斷研究和探索的方向，人類終將跨過供器官短缺的鴻溝，邁入移植新時代。