佘敦敏 張真穩(wěn) 閆彩鳳 劉 彥 馮尚勇 李 影 陳 暉

1 病例資料

患者，女性，38歲，因“血糖升高3年，反復(fù)嘔吐2個(gè)月”入院，有輕度雙耳聽(tīng)力下降，舅舅早亡，母親及妹妹有糖尿病病史，其母親死于“急性腦梗死”?；颊?年前出現(xiàn)口干、多飲、體質(zhì)量下降癥狀，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“1型糖尿病”，并開(kāi)始注射胰島素治療(門(mén)冬胰島素30 R 早12U晚8U餐前皮下注射)，平素血糖控制一般,空腹血糖控制在6～8 mmol/L。2月前無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，偶伴頭暈，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“1型糖尿病，糖尿病酮癥酸中毒”，予以補(bǔ)液、降糖、糾酸等治療后癥狀略有好轉(zhuǎn)，但此后嘔吐癥狀反復(fù)，為求進(jìn)一步診治來(lái)本院就診。入院查體：體溫36.3℃，心率100次/分，呼吸 24次/分，血壓 96/57 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)，身高 152 cm，體質(zhì)量40 kg，身體質(zhì)量指數(shù) 17.3 kg/m2，發(fā)育良好，神志清楚，體型消瘦，查體合作，血質(zhì)外貌，無(wú)皮膚紫紋，陰毛、腋毛分布正常，雙側(cè)甲狀腺Ⅰ度，無(wú)結(jié)節(jié)或包塊，雙側(cè)乳腺發(fā)育正常，無(wú)溢乳，無(wú)乳暈發(fā)黑，律齊，未聞及病理性雜音，雙肺呼吸音清，腹軟，無(wú)壓痛、反跳痛，陰毛呈女性分布。雙下肢無(wú)水腫，雙足背動(dòng)脈搏動(dòng)可，四肢肌力5級(jí)，肌張力正常，生理反射存在，病理反射未引出。

入院后行相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查：空腹血糖 12.7 mmol/L，糖化血紅蛋白8.6%，C肽興奮試驗(yàn)：0 h 0.74 ng/mL，1h 1.23 ng/mL，2 h 1.45 ng/mL，胰島自身抗體(-)，胰島細(xì)胞抗體(-)，抗谷氨酸脫羧酶抗體(-)；血?dú)夥治觯喝樗?1.10 mmol/L；尿常規(guī)：尿糖3+，酮體4+。入院后繼續(xù)予以充分補(bǔ)液、胰島素皮下注射、止吐等治療后癥狀略有好轉(zhuǎn)，但仍時(shí)有中上腹不適、嘔吐癥狀?；颊呷朐阂恢芎蟪霈F(xiàn)癲癇大發(fā)作，急查頭顱CT：雙側(cè)額頂葉皮層下見(jiàn)多發(fā)斑點(diǎn)、片狀低密度影，邊緣欠清。雙側(cè)基底節(jié)區(qū)對(duì)稱(chēng)性鈣化影(見(jiàn)圖1)。血?dú)夥治鍪救樗?0.1 mmol/L，轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房行連續(xù)腎臟替代療法，治療3天后癥狀好轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)回我科，轉(zhuǎn)回我科后仍表現(xiàn)納差、中上腹不適。約1周后患者下床輕度活動(dòng)后再次出現(xiàn)惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，予以莫沙必利、胃復(fù)安等胃動(dòng)力藥物治療，效果不佳，監(jiān)測(cè)動(dòng)脈血?dú)馊樗岢掷m(xù)升高，波動(dòng)于2.5～4.1 mmol/L。電測(cè)聽(tīng)：神經(jīng)性耳聾。頭顱MRI：雙側(cè)額頂葉皮層下白質(zhì)、半卵圓中心、放射冠區(qū)腦白質(zhì)變性。T1WI 中雙側(cè)基底節(jié)對(duì)稱(chēng)高信號(hào)。后行功能MRI示：雙側(cè)額頂葉皮層下白質(zhì)、半卵圓中心、放射冠區(qū)腦白質(zhì)變性，T1WI 中雙側(cè)基底節(jié)對(duì)稱(chēng)高信號(hào)，考慮為鈣質(zhì)沉積(見(jiàn)圖2)。結(jié)合患者臨床特點(diǎn)及輔助檢查結(jié)果，考慮線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episode，MELAS)可能。因患者及家屬拒絕肌肉活檢，送外周血線粒體基因篩查，結(jié)果提示：線粒體MT-TL1基因m.3243A>G突變(見(jiàn)圖3)。治療方案：轉(zhuǎn)科后繼續(xù)予以胰島素降糖，輔酶Q10、維生素B1、維生素B2口服改善線粒體功能，后患者癥狀逐漸好轉(zhuǎn)后出院?；颊叱鲈?個(gè)月后復(fù)診隨訪，患者惡心、嘔吐癥狀逐漸緩解，未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作，血糖控制良好。

圖1 患者頭顱CT圖像

注：雙側(cè)額頂葉皮層下白質(zhì)、半卵圓中心、放射冠區(qū)腦白質(zhì)變性，與前片(2016-1-18)相仿。T1WI 中雙側(cè)基底節(jié)對(duì)稱(chēng)高信號(hào)，ESWAN 呈低信號(hào)，考慮為鈣質(zhì)沉積。

圖3 外周血線粒體基因二代測(cè)序示MT-TL1基因m.3243A>G突變

2 討論

MELAS綜合征是一組因線粒體基因發(fā)生突變或缺失導(dǎo)致的以線粒體腦肌病、乳酸酸中毒和卒中樣發(fā)作為主要臨床表現(xiàn)的母系遺傳性疾病[1]。80%的MELAS 患者線粒體基因發(fā)生m.3243A>G突變，人群中發(fā)生率約為8～236/100 000[2]。MELAS的診斷基于以下幾點(diǎn)：①40歲之前發(fā)生的卒中樣發(fā)作；②以抽搐或/和癡呆為主要表現(xiàn)的腦病；③存在以乳酸酸中毒和/或病理活檢破碎紅纖維為特征的線粒體疾病。線粒體基因的突變會(huì)導(dǎo)致線粒體翻譯受損，從而導(dǎo)致線粒體蛋白質(zhì)合成減少，影響電子傳遞復(fù)合體亞基的合成，繼而使得線粒體能量生產(chǎn)受損[3]。

卒中樣發(fā)作是MELAS綜合征最主要的臨床表現(xiàn)之一，典型的臨床表現(xiàn)包括頭痛、部分性失語(yǔ)、視力下降、癲癇以及精神狀態(tài)異常[4]。本例患者以癲癇發(fā)作為主要神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，患者既往有聽(tīng)力下降，經(jīng)檢查為神經(jīng)性耳聾，這也是神經(jīng)系統(tǒng)受累的表現(xiàn)。高乳酸血癥也是MELAS常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，約發(fā)生在94%的患者[5]，但高乳酸血癥非MELAS典型的臨床癥狀，因此容易被忽略。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道僅有3.16%的MELAS患者以糖尿病為首發(fā)表現(xiàn)[6]。線粒體糖尿病的發(fā)病機(jī)制主要是：線粒體基因突變導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氧化磷酸化障礙，導(dǎo)致供能不足，進(jìn)而抑制了胰腺β細(xì)胞鉀離子通道的關(guān)閉及鈣離子通道的開(kāi)放，致使胰島素分泌受抑制。此外，線粒體基因突變導(dǎo)致線粒體基因編碼蛋白合成減少，細(xì)胞核與線粒體編碼氧化磷酸化亞基之間的不平衡，導(dǎo)致胰腺內(nèi)β細(xì)胞的漸進(jìn)性損失[7]。本例患者由于發(fā)病年齡較輕，體型消瘦，胰島素功能以胰島功能缺乏為主，被誤診為1型糖尿病。因此，如糖尿病患者存在母系遺傳病史，有腦卒中樣發(fā)作、高乳酸血癥或神經(jīng)性耳聾等特征時(shí)，應(yīng)考慮存在線粒體基因突變所致糖尿病的可能。

MELAS及線粒體糖尿病并不罕見(jiàn)，對(duì)于此類(lèi)患者，詳細(xì)的詢(xún)問(wèn)病史及家族史很重要，如有母系糖尿病遺傳家族史，或有聽(tīng)力障礙、家族中有發(fā)作性癲癇、早亡的家族史，應(yīng)進(jìn)一步做神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)、乳酸檢測(cè)以及基因檢測(cè)等明確診斷，以期盡早治療。