劉婧婧 朱正春 仲 飛

2020年世界衛(wèi)生組織發(fā)布的研究[1]數(shù)據(jù)顯示，全球新發(fā)食管癌病例數(shù)約為60.4萬(wàn)，因食管癌死亡人數(shù)約為54.4萬(wàn)。在我國(guó)，食管癌的發(fā)病率位于惡性腫瘤第6位，死亡率位于惡性腫瘤第4位[2]。我國(guó)食管癌以鱗癌為主，約占總體發(fā)病率的95%以上[3]。晚期食管癌患者的傳統(tǒng)治療主要依賴于化療、放療和分子靶向治療等，但整體療效有限，耐受性較差[4]。免疫治療通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，重新激活T細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答從而達(dá)到治療腫瘤的目的，為惡性腫瘤患者帶來(lái)新的希望[5]。2019年5月29日卡瑞利珠單抗治療霍奇金淋巴瘤獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，目前已獲批用于治療晚期食管癌[6-7]。但在臨床上，僅有少數(shù)患者從卡瑞利珠單抗治療中獲益，缺乏可靠的外周血標(biāo)志物以篩選卡瑞利珠單抗治療晚期食管鱗癌的最佳人群。大量研究[8-12]證明，高LDH和各種惡性腫瘤的不良預(yù)后有關(guān)。本研究旨在探討卡瑞利珠單抗治療的晚期食管鱗癌患者預(yù)后與外周血LDH之間的關(guān)系，為臨床上預(yù)測(cè)卡瑞利珠單抗治療晚期食管鱗癌患者預(yù)后提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料 回顧性分析2020年7月至2021年12月期間安徽醫(yī)科大學(xué)附屬阜陽(yáng)醫(yī)院收治接受卡瑞利珠單抗治療的38例晚期食管鱗癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：組織病理學(xué)和影像學(xué)檢查確診為晚期食管鱗癌[13]，腫瘤分期為Ⅳ期；臨床及隨訪資料完整；接受卡瑞利珠單抗治療；年齡>18歲；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評(píng)分[14]0～2分；可按《實(shí)體瘤免疫療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(immune-related response evaluation criteria of solid tumor，iRECIST)[15]進(jìn)行療效評(píng)估；隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床及隨訪資料不完整；合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病；合并多種腫瘤。共納入患者，其中男20例，女18例，中位年齡55歲。

1.2 方法 所有患者均接受卡瑞利珠單抗200 mg靜滴治療，3周為一個(gè)療程，直至疾病進(jìn)展或發(fā)生不可耐受的不良反應(yīng)。按照《實(shí)體瘤免疫療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(iRECIST)》進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。收集晚期食管鱗癌患者一般資料(包括年齡、性別、ECOG評(píng)分、治療方案、治療史、不良反應(yīng)等)、LDH、預(yù)后情況。

通過(guò)受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic，ROC)曲線確定LDH預(yù)測(cè)患者PFS的最佳臨界值。根據(jù)臨界值將患者分為低LDH組和高LDH組。

1.3 隨訪 隨訪方式為查閱門診及住院病例，結(jié)合電話隨訪。隨訪截止至2022年3月，中位隨訪時(shí)間3.7個(gè)月(0.8～12個(gè)月)。隨訪主要終點(diǎn)為疾病進(jìn)展，PFS為截止時(shí)間或進(jìn)展時(shí)間減去首次卡瑞利珠單抗治療時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料用構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，通過(guò)log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。采用多因素Cox回歸模型進(jìn)行患者預(yù)后的影響因素分析。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 LDH預(yù)測(cè)患者PFS的最佳臨界值 根據(jù)38例接受卡瑞利珠單抗治療晚期食管鱗癌患者預(yù)后情況，以LDH值為檢驗(yàn)變量，以患者生存狀況為狀態(tài)變量(0=未疾病進(jìn)展或死亡，1=疾病進(jìn)展或死亡)繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，LDH預(yù)測(cè)患者PFS的最佳臨界值為272.5 U/L，曲線下面積(area under the curve，AUC)為0.775，靈敏度為84.6%，特異度為76.0%。見圖1。

圖1 LDH對(duì)接受卡瑞立珠單抗治療晚期食管鱗癌患者PFS的ROC曲線

2.2 兩組一般資料比較值 根據(jù)最佳臨界值將患者分為低LDH組(LDH≤272.5 U/L)和高LDH組(LDH>272.5 U/L)。低LDH組共21例患者，高LDH組共17例患者。兩組患者年齡、性別、ECOG評(píng)分、治療方案、治療史、不良反應(yīng)等因素相比均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較[例(%)]

2.3 兩組PFS比較 低LDH組中位PFS為5.5個(gè)月，高LDH組中位PFS為3.0個(gè)月。低LDH組患者PFS高于高LDH組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(log-rankχ2=4.452，P=0.035)。見圖2。

圖2 低LDH組和高LDH組患者的PFS

2.4 多因素Cox回歸模型結(jié)果 以患者的生存狀況為因變量(0=未疾病進(jìn)展或死亡，1=疾病進(jìn)展或死亡)，一般資料(包括年齡、性別、ECOG評(píng)分、治療方案、治療史、不良反應(yīng)等)和LDH為自變量(賦值情況見表2)，通過(guò)向前逐步回歸法進(jìn)行接受卡瑞利珠單抗治療晚期食管鱗癌患者預(yù)后的多因素Cox回歸分析，結(jié)果表明，LDH和年齡是卡瑞利珠單抗治療晚期食管鱗癌患者PFS的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表3。

表2 自變量賦值表

表3 多因素Cox回歸模型結(jié)果

3 討論

卡瑞利珠單抗是我國(guó)晚期食管癌PD-1抑制劑之一，但僅有少數(shù)患者從中受益，目前晚期食管鱗癌卡瑞利珠單抗治療預(yù)后情況缺乏有效預(yù)測(cè)標(biāo)志物。外周血中LDH性質(zhì)穩(wěn)定，檢測(cè)方便，標(biāo)本易獲得，具有作為預(yù)后標(biāo)志物的潛力。癌細(xì)胞的能量代謝改變是腫瘤細(xì)胞的特點(diǎn)之一，癌細(xì)胞即使在有氧情況下也更加傾向于糖酵解來(lái)獲取能量，此效應(yīng)被稱為有氧糖酵解，即“Warburg效應(yīng)”[16]。LDH是癌細(xì)胞“Warburg效應(yīng)”關(guān)鍵酶之一，產(chǎn)生的乳酸除了提供能量，還能提供腫瘤的酸性環(huán)境，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移、血管生成和免疫逃逸[17-18]。LDH的代謝產(chǎn)物乳酸可減少自然殺傷細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，增加Treg細(xì)胞浸潤(rùn)，上調(diào)腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)，通過(guò)HIF-1α誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的M2樣極化，促進(jìn)免疫抑制性腫瘤微環(huán)境[19-20]。LDH與免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療惡性黑色素瘤、肺癌患者的不良預(yù)后相關(guān)[9-12]。Taniguchi等[11]回顧性分析了接受納武單抗治療的201例非小細(xì)胞肺癌患者，發(fā)現(xiàn)治療前高LDH(LDH>240 U/L)的患者PFS(1.5月比3.7月，P=0.002)更差。但目前評(píng)估LDH與卡瑞利珠單抗治療食管癌患者預(yù)后相關(guān)性的研究較少。

本研究發(fā)現(xiàn)，相較低LDH患者，高LDH患者的中位PFS(3.0月比5.5月，P=0.035)更差，提示LDH是晚期食管鱗癌患者卡瑞利珠單抗治療的預(yù)后危險(xiǎn)因素。Wang等[21]回顧性分析了接受卡瑞利珠單抗治療的43例晚期食管鱗癌，結(jié)果顯示相較正常LDH的患者，LDH升高的患者PFS和總生存期均更差。相較Wang等研究，本研究的中位PFS更長(zhǎng)，可能因?yàn)閃ang等研究中患者在接受卡瑞利珠單抗治療前均經(jīng)歷過(guò)一線及一線以上姑息性化療，且患者年齡較大(中位年齡超60歲)，而本研究中近半患者既往未行任何抗腫瘤治療，且患者年齡較小，中位年齡僅為55歲。

綜上所述，LDH可作為晚期食管鱗癌卡瑞利珠單抗治療預(yù)后的預(yù)測(cè)標(biāo)志物，臨床上可通過(guò)檢測(cè)治療前LDH對(duì)晚期食管鱗癌卡瑞利珠單抗治療的預(yù)后進(jìn)行初步判斷，有助于獲益人群的篩選。本研究作為回顧性研究具有一些局限，如病例數(shù)少、隨訪時(shí)間短等，研究結(jié)果可能存在一定偏差，還需更多大規(guī)模回顧性研究及前瞻性研究進(jìn)一步研究證實(shí)。