趙愛明，倪秋洋

(1.海門瑞一醫(yī)藥科技有限公司，江蘇 海門 226121； 2.江蘇中氣環(huán)境科技有限公司，江蘇 南通 226000)

4-甲氧基-3-丁烯-2-酮(MVK)是重要的有機(jī)合成中間體[1]，廣泛應(yīng)用于藥物[2-5]以及精細(xì)化工產(chǎn)品[6]的合成。它是一種α,β-不飽和酮，碳碳雙鍵與羰基共軛，同時(shí)具備了酮、烯烴和共軛二烯烴的性質(zhì)，具有良好的反應(yīng)活性[7]；它可發(fā)生羥醛縮合[8]、邁克爾加成[9]、 [4+1]環(huán)合加成[10]，[4+2]環(huán)合加成[11]等重要的有機(jī)合成反應(yīng)。文獻(xiàn)報(bào)道的合成方法較少，主要有: 1)以4,4-二甲氧基-2-丁酮為原料，加入乙酸鈉，脫去一分子甲醇生成產(chǎn)品[12-13]；該法需要高溫，且原料與產(chǎn)物沸點(diǎn)接近，提純困難，產(chǎn)物純度低。2)以乙酰乙醛與甲醇為原料，進(jìn)行縮合反應(yīng)[14]；該法副產(chǎn)物4,4-二甲氧基-2-丁酮難分離，且收率較低。

筆者采用丙酮(DMK)與甲酸甲酯(MF)為原料，以甲醇鈉為催化劑，通過縮合反應(yīng)制備了乙?；籽趸掖尖c鹽，然后在酸性條件下脫水得MVK(圖1)。該法多步反應(yīng)過程在一個(gè)反應(yīng)釜內(nèi)進(jìn)行，操作方便，原料價(jià)格低廉，質(zhì)量可控，收率較高，是工業(yè)化生產(chǎn)MVK的理想方法。

圖1 MVK的合成路線

1 實(shí) 驗(yàn)

1.1 試劑及儀器

甲醇鈉，工業(yè)級(jí)(99%)，山東昕愷化工科技有限公司；DMK(w≥99.5%)，化學(xué)純，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；MF(w≥99.0%)，分析純，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；其余試劑均為工業(yè)級(jí)。

QP2010 Ultra型GC-MS氣質(zhì)聯(lián)用儀，色譜柱型號(hào)SE-30(30 m×0.32 mm×0.5 μm)、進(jìn)樣口溫度250 ℃、檢測器溫度280 ℃、柱溫起始50 ℃然后10 ℃/min程序升溫至260 ℃保持10 min，日本島津；AVANCE 300 MHz核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))，瑞士布魯克。

1.2 合成方法

在四口燒瓶中，加入24.3 g(0.45 mol)甲醇鈉和125 mL四氫呋喃，攪拌。N2保護(hù)下，冷卻至0 ℃，滴加43.6 g(0.75 mol)DMK和30.0 g(0.50 mol)MF的混合液。滴畢，用油浴升溫至30 ℃攪拌反應(yīng)12 h。冷卻至0 ℃，用10%鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH值至3～4，再升溫至30 ℃攪拌反應(yīng)6 h，冷卻。用二氯甲烷300 mL×3萃取、合并有機(jī)相，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥，抽濾，濾液減壓旋蒸回收溶劑，減壓(1.33 kPa)蒸餾收集58～59 ℃淡黃色透明液體，稱量42.9 g，收率85.7%(按MF計(jì))。純度99.1% (GC面積歸一法)1H NMR(CDCl3)，δ: 7.58(d, 1H),5.54(d, 1H),3.71(s, 3H),2.22(s, 3H); MS，m/z: 101.1 [M+H]+。表征數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)基本一致[15]。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)機(jī)理

該反應(yīng)為Aldol羥醛縮合反應(yīng)[16]。DMK在甲醇鈉的作用下去質(zhì)子形成烯醇離子，烯醇離子與MF縮合形成β-羥基羰基化合物，接著脫水成共軛烯酮(圖2)。

圖2 反應(yīng)機(jī)理

2.2 催化劑及溶劑的選擇

羥醛縮合反應(yīng)催化劑一般為酸性催化劑或堿性催化劑。酸性催化劑大部分都具有強(qiáng)氧化性，常發(fā)生氧化等副反應(yīng)，導(dǎo)致產(chǎn)物中存在多種雜質(zhì)，提純處理困難，且存在設(shè)備的腐蝕及環(huán)境的污染問題。因此，篩選了幾種堿性催化劑，考察了催化劑及溶劑對(duì)產(chǎn)物收率的影響，見表1。

表1 催化劑及溶劑對(duì)產(chǎn)物收率的影響*

由表1可見，選擇常規(guī)的NaOH/H2O體系，20 ℃反應(yīng)，基本無目標(biāo)產(chǎn)物生成，降低反應(yīng)溫度，收率也很低。這是因?yàn)镹aOH/H2O體系中，MF極易水解成甲酸鈉和甲醇。選擇NaOH/四氫呋喃體系，收率稍有提高，但仍較低。選擇NaH/DMF體系，產(chǎn)物收率低。可能是NaH堿性太強(qiáng)，發(fā)生很多副反應(yīng)所致。選擇NaOCH3為催化劑，DMK既做原料又做溶劑，收率尚可，但是提純困難，純度80%左右。這是因?yàn)镈MK在堿性條件下，發(fā)生了雙分子的縮合反應(yīng)，生成雙丙酮醇不易去除。選擇NaOCH3為催化劑，四氫呋喃或無水乙醚做溶劑，產(chǎn)物收率都較高，其中四氫呋喃做溶劑，產(chǎn)物收率更高?？赡苁且?yàn)镹aOCH3在四氫呋喃中比無水乙醚中溶解度高，更有利于反應(yīng)的進(jìn)行。另外，無水乙醚因沸點(diǎn)閃點(diǎn)低，揮發(fā)性大，對(duì)環(huán)境影響較大等缺點(diǎn)，不宜應(yīng)用于中、大規(guī)模的生產(chǎn)。因此，選擇NaOCH3為催化劑，四氫呋喃為溶劑。

2.3 物料配比對(duì)MVK收率的影響

物料配比對(duì)MVK收率的影響結(jié)果見表2。

表2 物料配比對(duì)MVK收率的影響

由表2可見，當(dāng)n(催化劑)∶n(MF)≤0.9時(shí)，此比值越大，收率也越高；當(dāng)摩爾比繼續(xù)增大，繼續(xù)增加催化劑量時(shí)，產(chǎn)物的收率反而下降。這是因?yàn)樵黾哟呋瘎┑牧?，DMK更易去質(zhì)子形成烯醇離子，利于反應(yīng)的進(jìn)行，收率也越高；但催化劑量過多時(shí)，DMK兩側(cè)均發(fā)生羥醛縮合反應(yīng)。由于DMK分子中的一個(gè)甲基在甲醇鈉的作用下去質(zhì)子形成烯醇離子，烯醇離子與一分子MF縮合形成β-羥基羰基化合物，該β-羥基羰基化合物存在著另一個(gè)甲基繼續(xù)去質(zhì)子形成烯醇離子，再與另一分子MF縮合形成二β-羥基羰基化合物(副反應(yīng))，可見DMK中含有兩個(gè)甲基都可以與MF發(fā)生反應(yīng)，故控制反應(yīng)物料比也非常重要。體系中過量DMK的存在有利于抑制副反應(yīng)的發(fā)生，因此選擇DMK過量。

由表2還可見，當(dāng)n(DMK)∶n(MF)≥2時(shí)，隨著DMK用量的增加，產(chǎn)物收率反而下降?？赡苁荄MK用量的增加，降低了MF在反應(yīng)體系中的濃度，影響了反應(yīng)的進(jìn)行，導(dǎo)致產(chǎn)物收率下降。因此選擇n(cat)∶n(MF)為0.9∶1，n(DMK)∶n(MF)為2∶1較適宜。

2.4 反應(yīng)溫度對(duì)MVK收率的影響

反應(yīng)溫度對(duì)MVK收率的影響見表3。

表3 反應(yīng)溫度對(duì)MVK收率的影響

表3可知，反應(yīng)溫度≤30 ℃，提高反應(yīng)溫度，產(chǎn)物收率增加；這主要是因?yàn)樯叻磻?yīng)溫度，反應(yīng)物分子與活化分子的平均能量上升，使活化分子比例增加，即加速了DMK和MF分子的運(yùn)動(dòng)，使其碰撞、反應(yīng)的概率增加，從而加快反應(yīng)速率并提高產(chǎn)物收率。然而，反應(yīng)溫度達(dá)30 ℃后，繼續(xù)提高反應(yīng)溫度，收率反而下降。這表明反應(yīng)溫度過高時(shí)有副反應(yīng)產(chǎn)生，產(chǎn)生雜質(zhì)，導(dǎo)致產(chǎn)物收率下降。因此，選擇反應(yīng)溫度30 ℃為宜。

2.5 反應(yīng)時(shí)間對(duì)MVK收率的影響

反應(yīng)時(shí)間對(duì)MVK收率的影響見表4。

表4 反應(yīng)時(shí)間對(duì)MVK收率的影響

由表4可知，反應(yīng)時(shí)間為10 h至14 h，隨著反應(yīng)時(shí)間的延長，收率稍有增加，但變化不大，可見此時(shí)基本達(dá)到化學(xué)平衡。但時(shí)間過長，影響效率，增加能耗。因此，反應(yīng)12 h為宜。

2.6 正交實(shí)驗(yàn)

為了進(jìn)一步確定反應(yīng)條件，對(duì)影響收率的4個(gè)主要因素：A[n(催化劑)∶n(MF)]、B[n(DMK)∶n(MF)]、C[反應(yīng)溫度/℃]、D[反應(yīng)時(shí)間/min]，進(jìn)行了4因素3水平的正交實(shí)驗(yàn)L934水平因素表見表5，正交數(shù)據(jù)及結(jié)果見表6。

表5 正交實(shí)驗(yàn)各因素水平

由表6可知，極差大小A>C>B>D，即上述4因素對(duì)MVK收率影響大小依次為n(催化劑)∶n(MF)>反應(yīng)溫度>n(DMK)∶n(MF)>反應(yīng)時(shí)間。最佳反應(yīng)條件為n(催化劑)∶n(MF)為0.9∶1，n(DMK)∶n(MF)=1.5∶1，30 ℃反應(yīng)12 h。

表6 正交數(shù)據(jù)及處理結(jié)果

2.7 放大穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)

在最佳反應(yīng)條件下放大20倍實(shí)驗(yàn)，600 g(10 mol)MF及對(duì)應(yīng)量的其他物質(zhì)，5次重復(fù)性實(shí)驗(yàn)收率分別為：86.9%、87.1%、86.5%、87.2%、86.8%，平均收率86.9%?？梢?，收率基本穩(wěn)定，由于放大效應(yīng)，收率稍有增加。

3 結(jié) 論

a.以DMK及MF為原料，經(jīng)縮合、脫水制得MVK，經(jīng)1H NMR及MS表征了結(jié)構(gòu)。

b.通過單因素及正交實(shí)驗(yàn)分析確定了最佳反應(yīng)條件為：甲醇鈉為催化劑、四氫呋喃為溶劑、n(催化劑)∶n(MF)=0.9∶1、n(DMK)∶n(MF)=1.5∶1、30 ℃反應(yīng)12 h。在此條件下放大20倍重復(fù)實(shí)驗(yàn)，平均收率達(dá)86.9%。

c.該法操作方便，質(zhì)量可控，滿足醫(yī)藥行業(yè)對(duì)產(chǎn)品純度的要求，安全易行，對(duì)環(huán)境友好，是一種高效合成4-甲氧基-3-丁烯-2-酮的新方法，適合規(guī)模生產(chǎn)。