王振 ，馮輝 ，于慶生 ，潘晉方 ，沈毅 ，彭輝

1 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院普外科，合肥 230031；2 安徽中醫(yī)藥科學(xué)院外科研究所

肝豆?fàn)詈俗冃裕℉LD）又稱(chēng)Wilson 病，其發(fā)病年齡在 5～35 歲，我國(guó)發(fā)病率約為 5.87/100 000［1-2］。HLD 是一種遺傳性銅代謝異常疾病，銅代謝缺陷導(dǎo)致游離銅在全身多個(gè)臟器積累，肝臟是銅代謝的主要器官，肝臟損害和纖維化通常是HLD 最早和最常見(jiàn)的表現(xiàn)，并最終致肝硬化、門(mén)靜脈高壓，隨后出現(xiàn)脾腫大、脾功能亢進(jìn)（簡(jiǎn)稱(chēng)脾亢），引起全血細(xì)胞減少［3］。HLD 患者需長(zhǎng)期驅(qū)銅治療，而臨床上驅(qū)銅一線(xiàn)藥物二巰基丁二酸鈉、青霉胺等均可引起骨髓抑制的不良反應(yīng)，而白細(xì)胞、血小板下降常導(dǎo)致免疫力低下，易引起感染和自發(fā)性出血的風(fēng)險(xiǎn)［4］。因此，當(dāng)HLD 病情發(fā)展到門(mén)靜脈高壓和脾亢階段，為確?；颊呃^續(xù)驅(qū)銅，行脾切除往往是必須的。我們的前期研究對(duì)HLD 脾切除的療效和并發(fā)癥進(jìn)行觀(guān)察，積累了初步經(jīng)驗(yàn)［5-6］，但尚缺乏規(guī)范的隨機(jī)對(duì)照研究。臨床上肝硬化、脾亢常見(jiàn)于乙性病毒性肝炎，故本研究將HLD 肝硬化合并脾亢與乙型病毒性肝炎（HBV）肝硬化合并脾亢行脾切除進(jìn)行對(duì)照研究，評(píng)價(jià)脾切除的效益和風(fēng)險(xiǎn)，為臨床上HLD 肝硬化合并脾亢行脾切除手術(shù)治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2012年1月—2019年12月安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院普外科收治的100 例肝硬化合并脾亢并行脾切除患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①HLD的診斷參照第8 屆國(guó)際會(huì)議發(fā)布的HLD 診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，乙型病毒性肝炎肝硬化的診斷參照乙肝肝硬化診療規(guī)范專(zhuān)家共識(shí) 2014［8］；②年齡＞18 周歲；③根據(jù)彩色超聲、血液學(xué)、骨髓細(xì)胞學(xué)檢查診斷為中重度脾 亢 ，WBC＜3.0×109/L，PLT＜70×109/L；④ Child-Pugh 分級(jí)A、B 級(jí)；⑤無(wú)消化道出血史；⑥患者同意接受手術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并急性消化道出血行急診手術(shù)；②合并血液系統(tǒng)疾??；③既往曾行門(mén)體分流術(shù)、斷流術(shù)者；④合并門(mén)靜脈血栓形成；⑤存在嚴(yán)重心腦、肺、肝腎功能障礙等手術(shù)禁忌證。共納入HLD 肝硬化合并脾亢患者50 例（HLD 組）、HBV 肝硬化合并脾亢患者 50 例（HBV）。HLD 組男 23 例、女 27 例，年齡 36～63（46.88 ± 5.51）歲，Child 分級(jí)A 級(jí) 22 例、B 級(jí) 28 例；脾亢程度中度 17 例、重度 33例；HBV 組男 32 例、女 18 例，年齡 30～69（49.94 ±10.01）歲，Child分級(jí)A級(jí)20例、B級(jí)30例，脾亢程度中度21 例、重度29 例。兩組性別、年齡、Child-Pugh分級(jí)、脾亢程度比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究通過(guò)安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)倫理審查，患者術(shù)前均充分溝通并簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

1.2.1 術(shù)前準(zhǔn)備 兩組術(shù)前均給予護(hù)肝、營(yíng)養(yǎng)支持、改善凝血功能治療，術(shù)前1 周肌內(nèi)注射維生素K1，酌情應(yīng)用血漿。對(duì)術(shù)前準(zhǔn)備后凝血功能仍未接近正常者，術(shù)前30 min 給予凝血酶原復(fù)合物300～500 U靜脈滴注。HLD 組術(shù)前行驅(qū)銅治療6個(gè)療程，6 d為一個(gè)療程。

1.2.2 手術(shù)步驟 兩組手術(shù)由同一組醫(yī)師完成，均采用氣管插管靜吸復(fù)合麻醉，行開(kāi)放性精準(zhǔn)脾切除術(shù)。左側(cè)經(jīng)腹直肌切口，分離胃結(jié)腸韌帶至胃脾韌帶，顯露、結(jié)扎脾動(dòng)脈，脾血自體回輸，脾臟拖出至切口外，必要時(shí)進(jìn)一步游離脾周相關(guān)韌帶。逐一結(jié)扎脾上下極2～3 級(jí)血管，分離保護(hù)胰腺尾部，切除脾臟。漿膜化縫合創(chuàng)面、止血。脾窩置引流管，逐層關(guān)腹。

1.2.3 術(shù)后處理 術(shù)后常規(guī)給予預(yù)防感染、護(hù)肝、營(yíng)養(yǎng)支持等治療。對(duì)發(fā)生腹腔出血者，密切監(jiān)測(cè)腹腔引流量、性質(zhì)和生命體征，當(dāng)引流血性液體＞50 mL/h、血紅蛋白＜70 g/L 伴休克，或內(nèi)科治療無(wú)效時(shí)行開(kāi)腹手術(shù)；對(duì)發(fā)生胰漏者，繼續(xù)留置引流管和監(jiān)測(cè)引流液淀粉酶，通常不作特殊處理，直至引流液淀粉酶正常并拔除引流管；對(duì)發(fā)生門(mén)靜脈系統(tǒng)血栓（PVST）者，當(dāng)有PVST 形成的高危因素時(shí)采用低分子肝素預(yù)防性抗凝，當(dāng)PVST 形成時(shí)采用低分子肝素聯(lián)合尿激酶溶栓治療。

1.3 療效與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1 生命體征 ①手術(shù)時(shí)間：從麻醉開(kāi)始至切口縫合完成時(shí)間。②術(shù)中出血量和術(shù)后引流量。③術(shù)中生命體征：手術(shù)開(kāi)始時(shí)（T1）、手術(shù)60 min 時(shí)（T2）、手術(shù)結(jié)束時(shí)（T3）的平均動(dòng)脈壓（MAP）、心率（HR）、血氧飽和度（SPO2）。

1.3.2 血常規(guī)指標(biāo) 分別于手術(shù)前1天及手術(shù)后第1、7、14 天采集患者空腹靜脈血4 mL，使用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀（日本Sysmex 公司）檢測(cè)白細(xì)胞（WBC）、紅細(xì)胞（RBC）、血小板（PLT）和血紅蛋白（Hb）。

1.3.3 血清肝功能指標(biāo) 分別于手術(shù)前1 天及手術(shù)后第1、7、14天采集患者空腹靜脈血4 mL，使用全自動(dòng)生化分析儀（日本日立公司）檢測(cè)血清天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）和白蛋白（ALB）。

1.3.4 術(shù)后并發(fā)癥和病死率 術(shù)后并發(fā)癥包括腹腔出血（術(shù)后血紅蛋白較術(shù)前下降20 g/L以上，結(jié)合引流管顏色和臨床表現(xiàn)，經(jīng)彩超和CT 證實(shí)）、胰漏（引流液淀粉酶測(cè)定高于血淀粉酶上限3 倍）、門(mén)靜脈系統(tǒng)血栓（于術(shù)前及術(shù)后第7、14、21 天采用數(shù)字彩色超聲波診斷儀監(jiān)測(cè)）、切口并發(fā)癥（包括切口感染、出血和裂開(kāi)）、肺部感染（體溫＞37.5 ℃，白細(xì)胞＞10×109/L，中性粒細(xì)胞＞90%，肺部影像學(xué)或CT 表現(xiàn)與感染相符）和泌尿系感染，按照Clavien-Dino 并發(fā)癥分級(jí)系統(tǒng)對(duì)并發(fā)癥進(jìn)行分級(jí)。病死率以手術(shù)至出院死亡的病例數(shù)除以總例數(shù)來(lái)計(jì)算。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)軟件。采用Kolmogorov-Smirnov 檢驗(yàn)法進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，兩組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，各組治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。若數(shù)據(jù)不滿(mǎn)足正態(tài)分布，采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)、表示，無(wú)序分類(lèi)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組術(shù)中生命體征比較 HLD 組手術(shù)時(shí)間為（108.48 ± 17.82）min，術(shù)中出血量為（156.00 ±135.01）mL，術(shù)后引流量為（97.94 ± 76.50）mL；HBV 組 分別 為（104.92 ± 15.33）min、（140.30 ±95.62）mL、（91.08 ± 46.12）mL。兩組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量和術(shù)后引流量比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。兩組術(shù)中不同時(shí)間點(diǎn)MAP、HR、SPO2比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組術(shù)中生命體征比較（）

表1 兩組術(shù)中生命體征比較（）

組別HLD組n MAP（mmHg）HR（次/分）SPO2（%）50 T1 T2 T3 87.98±12.01 87.90±10.59 84.94±9.84 83.02±7.48 81.56±9.14 83.80±7.43 98.52±0.99 98.40±0.90 98.38±0.83 HBV組50 T1 T2 T3 90.10±11.05 88.84±12.26 88.74±11.68 80.56±8.62 81.38±9.03 81.62±8.36 98.46±0.99 98.36±1.08 98.42±1.20

2.2 兩組手術(shù)前后血常規(guī)比較 兩組術(shù)后WBC 均較術(shù)前升高，術(shù)后第1天達(dá)到最高點(diǎn)，術(shù)后第7、14天逐漸下降至正常范圍（P均＜0.05）；兩組術(shù)后RBC、Hb、PLT均高于術(shù)前，且術(shù)后第7、14天高于術(shù)后第1天，術(shù)后第14天高于第7天（P均＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組手術(shù)前后血常規(guī)比較（）

表2 兩組手術(shù)前后血常規(guī)比較（）

注：與同組術(shù)前1天相比，*P＜0.05；與同組脾切除術(shù)后第1天相比，#P＜0.05；與同組脾切除術(shù)后第7天相比，△P＜0.05。

n WBC（×109/L）RBC（×1012/L）Hb（g/L）PLT（×109/L）組別HLD組術(shù)前1天術(shù)后第1天術(shù)后第7天術(shù)后第14天HBV組術(shù)前1天術(shù)后第1天術(shù)后第7天術(shù)后第14天50 2.29±0.85 17.39±6.09*9.68±2.94*#7.33±2.33*△3.36±0.58 3.83±0.75*4.14±0.69*#4.68±0.60*△107.72±18.07 113.60±20.19*119.84±17.41*#125.66±12.51*△38.28± 12.83 109.98± 46.20*296.74±149.54*#423.58±131.35*△50 2.50±0.84 15.96±4.39*8.45±3.84*#5.78±2.32*△3.34±0.35 3.79±0.60*4.05±0.76*#4.69±0.51*△109.86±16.32 118.48±17.45*123.52±14.62*#129.30±12.11*△43.08± 18.23 124.56± 85.30*325.70±165.98*#435.40±166.85*△

2.3 兩組手術(shù)前后血清肝功能指標(biāo)比較 兩組術(shù)后第 1 天血清 ALT、AST、TBIL 水平較術(shù)前升高，術(shù)后第7 天降至術(shù)前水平，第14 天繼續(xù)降低；術(shù)后第1 天血清ALB 水平較術(shù)前降低，術(shù)后第7 天升高至術(shù)前水平，術(shù)后第14 天繼續(xù)升高（P均＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組手術(shù)前后肝功能比較（）

表3 兩組手術(shù)前后肝功能比較（）

注：與同組術(shù)前1天相比，*P＜0.05；與同組脾切除術(shù)后第1天相比，#P＜0.05；與同組脾切除術(shù)后第7天相比，△P＜0.05。

組別HLD組術(shù)前1天術(shù)后第1天術(shù)后第7天術(shù)后第14天HBV組術(shù)前1天術(shù)后第1天術(shù)后第7天術(shù)后第14天n ALT（U/L）AST（U/L）TBIL（μmol/L）ALB（g/L）50 38.18±17.20 61.94±35.72*46.06±26.31#28.50±10.51*△40.90±16.68 64.20±31.36*44.90±16.39#32.76±12.89*△23.55±14.42 31.46±16.42*21.74±13.72#15.00±10.14*△37.15±3.94 30.29±6.98*36.81±3.98#39.78±4.69*△50 39.12±6.78 32.58±6.80*38.43±4.38#42.99±5.34*△38.52±14.93 70.02±48.71*45.48±31.08#27.36±12.70*△45.26±16.56 72.50±39.59*40.62±16.18#29.90 ± 9.66*△21.11±12.15 30.78±13.66*19.33± 9.38#14.05 ± 4.22*△

2.4 兩組手術(shù)并發(fā)癥和病死率比較 HBV 組出現(xiàn)并發(fā)癥6例，其中腹腔出血2例、切口出血1例、切口感染1例、泌尿系統(tǒng)感染1例、胰漏1例；HLD 組出現(xiàn)并發(fā)癥9例，其中腹腔出血3例、切口出血1例、切口感染2 例、肺部感染1 例、胰漏1 例、暴發(fā)性感染1例。兩組并發(fā)癥分級(jí)均為Ⅰ級(jí)，經(jīng)對(duì)癥處理后均治愈。兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組均無(wú)死亡病例。

3 討論

肝硬化患者繼發(fā)門(mén)靜脈高壓癥，隨疾病進(jìn)展出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張破裂、自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病等并發(fā)癥［9］，影響生活、嚴(yán)重者危及生命。此時(shí)，外科手術(shù)干預(yù)是公認(rèn)的主要治療原則［10］。HLD 肝硬化引起的脾亢與其他原因肝硬化所致脾亢相似，臨床表現(xiàn)均為脾腫大、血小板減少、白細(xì)胞減少和貧血，但HLD 患者需長(zhǎng)期、終身驅(qū)銅治療，其常用驅(qū)銅藥物，如青霉胺、二巰基丁二酸鈉和四硫鉬酸鹽，往往會(huì)引起骨髓抑制、貧血和白細(xì)胞減少，甚至?xí)又鼗颊叩纳窠?jīng)癥狀［11］。而嚴(yán)重的骨髓抑制導(dǎo)致藥物驅(qū)銅治療無(wú)法進(jìn)行，此時(shí)脾切除是必須的。切除脾臟能夠解決HLD 肝硬化合并脾亢患者長(zhǎng)期的脾亢狀態(tài)，使血中WBC、PLT 升高，得以繼續(xù)維持內(nèi)科驅(qū)銅治療，從而改善患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)其生存時(shí)間［12］。查閱國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，我們暫未發(fā)現(xiàn)對(duì)于HLD 和HBV 脾切除的術(shù)后療效的隨機(jī)對(duì)照研究。本研究將HLD 肝硬化合并脾亢與HBV 肝硬化合并脾亢患者行脾切除的效果和安全性進(jìn)行對(duì)照研究，評(píng)價(jià)其效益和風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示，兩組術(shù)后第1、7 天WBC 和 PLT 均明顯升高，術(shù)后第 14 天 WBC 明顯下降；肝功能指標(biāo)在術(shù)后第1天顯著上升，術(shù)后第7、14天開(kāi)始趨于恢復(fù)正常；兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這表明HLD 合并脾亢行脾切除不僅獲得了預(yù)期療效，且術(shù)后肝功能也意外地獲得了改善；與HBV 合并脾亢行脾切除患者比較，術(shù)后并發(fā)癥和病死率無(wú)明顯增加。因此認(rèn)為，HLD 合并脾亢行脾切除是完全可行的。

本研究結(jié)果顯示，脾切除術(shù)后第14 天患者肝功能指標(biāo)ALT、AST 顯著改善，但術(shù)后第1 天肝功能損害較術(shù)前反而進(jìn)一步加重，考慮其原因可能與手術(shù)創(chuàng)傷、應(yīng)激、麻醉有關(guān)，導(dǎo)致肝功能一過(guò)性損害加重。隨著機(jī)體功能的不斷恢復(fù)，在術(shù)后4～7 d 肝功能逐漸好轉(zhuǎn)，大多數(shù)患者在術(shù)后14～30 d 肝功能明顯好轉(zhuǎn)甚至正常。我們推測(cè)該現(xiàn)象可能與脾切除術(shù)后糾正了脾動(dòng)脈盜血綜合征的病理生理變化有關(guān)。脾動(dòng)脈盜血綜合征是指門(mén)靜脈高壓癥引起的脾腫大、脾亢，相繼出現(xiàn)脾動(dòng)脈增粗、血流加快等病理生理改變［13］。因脾動(dòng)脈、肝動(dòng)脈均為腹腔干分支，故脾動(dòng)脈增粗、血流量增加必將競(jìng)爭(zhēng)性爭(zhēng)奪肝動(dòng)脈血流量，引起肝動(dòng)脈變細(xì)、肝血流量減少、肝組織灌流不足，合并肝硬化者更加嚴(yán)重，導(dǎo)致肝功能損害。因此，當(dāng)脾切除后，脾動(dòng)脈盜血綜合征得到糾正，增加了肝動(dòng)脈血流量，肝功能逐漸改善或復(fù)常［14］。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，脾切除手術(shù)后病死率為1.1%～1.63%，并發(fā)癥發(fā)生率為12.9%。本研究HBV 組6例、HLD 組9 例出現(xiàn)并發(fā)癥，兩組均無(wú)死亡病例，證實(shí)HLD 肝硬化合并脾亢患者行脾切除是安全可行的，并未增加并發(fā)癥和病死率的風(fēng)險(xiǎn)。本研究中HLD 患者并發(fā)癥發(fā)生率高于文獻(xiàn)報(bào)道，可能與HLD患者較差的術(shù)前狀態(tài)有關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道脾切除切口感染的發(fā)生率為4.0%［15］，肺部感染發(fā)生率3.8%［16］，泌尿系感染的發(fā)生率1.6%［7］。本研究中HBV 組切口感染發(fā)生率為4%、肺部和泌尿系感染發(fā)生率為2%，HLD 組分別為6%和2%。這表明HLD 脾切除不會(huì)增加全身感染并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，其安全性較高。

對(duì)于HLD 脾切除術(shù)后并發(fā)癥的防治，我們主要采取以下措施：①防治出血并發(fā)癥：由于HLD 患者糟糕的術(shù)前狀態(tài)，對(duì)于腹腔出血的預(yù)防要從術(shù)前和術(shù)中進(jìn)行。術(shù)前積極給予護(hù)肝、凝血酶原復(fù)合物治療，改善患者的凝血功能及肝功能；術(shù)中進(jìn)行自體脾血回輸，使大量凝血因子同時(shí)進(jìn)入體內(nèi)；術(shù)中精準(zhǔn)脾切除，分束結(jié)扎脾臟2～3級(jí)分支，減少創(chuàng)面滲血；術(shù)后常規(guī)應(yīng)用護(hù)肝、凝血酶原復(fù)合物，加強(qiáng)自身凝血功能。本研究中雖然沒(méi)有再次開(kāi)腹止血的患者，但我們認(rèn)為術(shù)后仍應(yīng)密切監(jiān)測(cè)腹腔引流量和生命體征，對(duì)于引流血性液體超過(guò)50 mL/h、血紅蛋白低于70 g/L 伴休克，或經(jīng)內(nèi)科治療無(wú)效時(shí)需行開(kāi)腹手術(shù)。②防治胰漏：根據(jù)我們前期的經(jīng)驗(yàn)，當(dāng)發(fā)生生化胰漏和B級(jí)胰漏時(shí)，不需要使用抑制胰腺分泌藥物，重在保持引流通暢；當(dāng)并發(fā)C級(jí)胰漏且引流量較大者，酌情使用生長(zhǎng)抑素。③防治其他并發(fā)癥：為防止切口裂開(kāi)，我們的經(jīng)驗(yàn)是延長(zhǎng)切口拆線(xiàn)時(shí)間，術(shù)后第12～14 天拆線(xiàn)。預(yù)防肺部和泌尿系感染的關(guān)鍵是規(guī)范合理應(yīng)用抗生素，對(duì)抗生素的應(yīng)用要及時(shí)、準(zhǔn)確，如有必要可及早進(jìn)行內(nèi)科會(huì)診。

本文的局限性在于：首先本文是單中心和小樣本的回顧性研究，臨床需要更多大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照的試驗(yàn)，為HLD 脾切除的有效性和安全性提供高質(zhì)量的證據(jù)；其次，本文僅與乙肝肝硬化合并脾大脾亢患者進(jìn)行比較，未來(lái)將與其他類(lèi)型肝硬化合并脾大脾亢行脾切除的患者進(jìn)行比較，以進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)論的可靠性。